1. IntroductionRheumatoid arthritis

1. Introduction
Rheumatoid arthritis (RA) is a multifactorial polygenic disease that is both common (about 0.5% among adults) and severe. It is a systemic inflammatory and autoimmune disease where clinical manifestations predominate in the joints. Although the trigger is
unknown, the cascade of immunological and inflammatory responses has been documented in detail [1]. These responses lead to inflammatory synovitis with angiogenesis and infiltration by mononuclear and polynuclear cells within the joint. Synovial
inflammation also heralds irreversible bone and joint destruction. Studies highlighting the key role of proinflammatory cytokines in RA have allowed the development of treatment targeting those molecules [2]. IL-1b and TNF inhibitors are the first step toward
targeted therapies in RA. However, despite the high efficiency of these molecules, primary or acquired unresponsiveness are not uncommon, thus highlighting the necessity to elaborate alternate therapeutic means.
In polygenic diseases such as RA, gene therapy can be used, to transfer a DNA fragment that encodes an anti-inflammatory mediator.Advantages of this strategy over direct administration of the protein include the possibility to obtain long term protein expression in vivo [3,4] and to control the kinetics and spatial distribution of protein delivery. In this context, we previously established the
feasibility of electrotransfer (ET) of plasmids in collagen-induced arthritis (CIA), a model of RA, using IL-10 gene [5] or type I soluble receptor for TNF (sTNFRI) gene [6,7].Among anti-inflammatory candidates, IL-35 belongs to the IL-12 family of heterodimeric cytokines and is composed by two subunits, IL-12a and Epstein–Barr virus induced gene 3 (Ebi3). It was recently identified as an additional anti-inflammatory and immunosuppressive cytokine [8]. There is still relatively limited knowledge of this molecule which has been shown to induce the
differentiation of CD4+ effector T cells into regulatory T cells (Treg) that in turn express IL-35 but lack expression of Foxp3, TGF-b and IL-10 (iTreg35 cells) [9]. The iTreg35 cells generated in vitro can
prevent various mouse models of autoimmune diseases. These include the systemic autoimmunity of Foxp3_/_ mice [9], experimental autoimmune encephalitis [8] and inflammatory bowel disease (IBD) [9]. Moreover, ectopic expression of IL-35 in pancreatic beta cells prevents autoimmune diabetes [10], and recombinant IL-35 injections protects against IBD [11] and CIA
[12]. Interestingly, in this model, exogenous IL-35 treatments can suppressed Th1 and Th17 cells, but promote CD39 expression by CD4+ T cells [13].
The need to develop new therapeutic strategies in RA led us to apply a gene therapy system to transfer IL-35 gene in CIA. We thus aimed at evaluating the therapeutic potential of IL-35 encoding
plasmid electrotransfer in this model and at evaluating its cellular mode of action.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

1. บทนำยังคงอักเสบ (RA) เป็นโรค multifactorial polygenic ที่ทั้งสองร่วมกัน (ประมาณ 0.5% ในผู้ใหญ่) และรุนแรง ระบบอักเสบ และผิดปกติโรค predominate ที่ลักษณะทางคลินิกในข้อต่อได้ แม้ว่าจะทริกเกอร์ไม่ทราบ ทั้งหมดของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน และการอักเสบได้รับเอกสารรายละเอียด [1] ตอบสนองเหล่านี้นำไปสู่การอักเสบ synovitis angiogenesis และแทรกซึม โดย mononuclear และ polynuclear เซลล์ภายในของข้อต่อ เนื้ออักเสบ heralds กระดูกให้และร่วมทำลาย การศึกษาเน้นบทบาทสำคัญของ proinflammatory cytokines ใน RA ได้รับอนุญาตให้พัฒนารักษาเป้าหมายโมเลกุลเหล่านั้น [2] IL 1b และ TNF inhibitors เป็นขั้นตอนแรกรักษาเป้าหมายใน RA. อย่างไรก็ตาม แม้ มีประสิทธิภาพสูงของโมเลกุลเหล่านี้ unresponsiveness หลัก หรือได้รับไม่ใช่ จึง เน้นความจำเป็นเพื่ออธิบายวิธีการรักษาโรคอื่นในโรค polygenic เช่น RA ยีนบำบัดสามารถใช้ การโอนย้ายส่วนดีเอ็นเอที่จแมปผู้ไกล่เกลี่ยเป็นแก้อักเสบ ข้อดีของกลยุทธ์นี้ไปดูแลโดยตรงของโปรตีนได้แก่สามารถรับนิพจน์โปรตีนระยะยาวในสัตว์ทดลอง [3, 4] และควบคุมจลนพลศาสตร์และกระจายการจัดส่งโปรตีน ในบริบทนี้ เราก่อนหน้านี้ก่อตั้งขึ้นความเป็นไปได้ของ electrotransfer (ET) ของ plasmids ในคอลลาเจนทำให้เกิดโรคไขข้ออักเสบ (CIA), RA ใช้ IL-10 ยีน [5] รูปแบบ หรือชนิดละลายน้ำตัวรับสำหรับยีน TNF (sTNFRI) [6,7] ฉัน ระหว่างผู้สมัครแก้อักเสบ IL-35 เป็นสมาชิกครอบครัว IL-12 ของ heterodimeric cytokines และประกอบด้วย โดย 2 subunits, IL-12a สเตียน – บารร์ไวรัสที่เกิดจากยีน 3 (Ebi3) ล่าสุดมันก็ระบุไว้เป็นการเพิ่มเติมแก้อักเสบ และ immunosuppressive อย่างไร cytokine [8] มีความรู้ยังคงค่อนข้างจำกัดนี้โมเลกุลซึ่งจะก่อให้เกิดการดัน effector T เซลล์ CD4 + T กำกับดูแลเซลล์นิพจน์ (Treg) IL-35 นั้นด่วนในแต่ขาดของ Foxp3, TGF b และ IL-10 (iTreg35 เซลล์) [9] สามารถในการสร้างเซลล์ iTreg35ป้องกันไม่ให้เมาส์รุ่นต่าง ๆ ของโรคที่ผิดปกติ ได้แก่ autoimmunity ระบบ Foxp3_ / _หนู [9], สมองอักเสบผิดปกติทดลอง [8] และโรคลำไส้อักเสบ (IBD) [9] นอกจากนี้ นิพจน์ ectopic IL-35 ในเบต้าเซลล์ที่ตับอ่อนไม่ให้ผิดปกติโรคเบาหวาน [10], และ IL-35 recombinant ฉีดป้องกัน IBD [11] และ CIA[12] เป็นเรื่องน่าสนใจ ในการรักษานี้ IL-35 รุ่น บ่อยสามารถหยุด Th1 และ Th17 เซลล์ แต่ส่งเสริม CD39 นิพจน์ โดยเซลล์ CD4 + T [13]จำเป็นต้องพัฒนากลยุทธ์ใหม่รักษาที่ RA นำเราใช้ยีนบำบัดระบบการถ่ายโอนยีน IL-35 ใน CIA เราจึงมุ่งที่การประเมินศักยภาพของ IL-35 เข้ารักษาplasmid electrotransfer ในรุ่นนี้ และประเมินวิธีการดำเนินการของโทรศัพท์มือถือ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

1.
บทนำโรคไขข้ออักเสบ(RA) เป็นโรค multifactorial polygenic ที่มีทั้งที่พบบ่อย (ประมาณ 0.5% ในหมู่ผู้ใหญ่) และรุนแรง มันเป็นอักเสบและโรคแพ้ภูมิตัวเองที่อาการทางคลินิกครอบงำในข้อต่อ แม้ว่าจะเรียกเป็นที่รู้จักน้ำตกของการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและการอักเสบได้รับการบันทึกในรายละเอียด [1]
การตอบสนองเหล่านี้นำไปสู่การอักเสบ synovitis กับเจเนซิสและการแทรกซึมโดยโมโนนิวเคลียร์และเซลล์ polynuclear ภายในร่วมกัน ไขข้ออักเสบยัง heralds กระดูกกลับไม่ได้และการทำลายร่วมกัน
การศึกษาเน้นบทบาทสำคัญของ proinflammatory cytokines ที่ใน RA ได้รับอนุญาตให้การพัฒนาของการรักษากำหนดเป้าหมายโมเลกุลเหล่านั้น [2] IL-1b และสารยับยั้ง TNF
เป็นขั้นตอนแรกในการรักษาเป้าหมายRA อย่างไรก็ตามแม้จะมีประสิทธิภาพสูงของโมเลกุลเหล่านี้ไม่ตอบสนองหลักหรือได้มาไม่ได้ผิดปกติดังนั้นการเน้นความจำเป็นที่จะอธิบายรายละเอียดวิธีการรักษาอื่น.
ในโรค polygenic เช่น RA ยีนบำบัดสามารถนำมาใช้ในการถ่ายโอนชิ้นดีเอ็นเอที่ encodes ป้องกันต์ -inflammatory mediator.Advantages ของกลยุทธ์นี้ในช่วงการบริหารโดยตรงของโปรตีนรวมถึงความเป็นไปได้ที่จะได้รับการแสดงออกของโปรตีนในระยะยาวในร่างกาย [3,4] และควบคุมจลนพลศาสตร์และการกระจายเชิงพื้นที่ของการจัดส่งโปรตีน ในบริบทนี้เราสร้างก่อนหน้านี้เป็นไปได้ของ electrotransfer (ET) ของพลาสมิดโรคข้ออักเสบคอลลาเจนที่เกิดขึ้น (ซีไอเอ) รูปแบบของ RA โดยใช้ยีน IL-10 [5] หรือพิมพ์ฉันละลายรับสำหรับ TNF (sTNFRI) ยีน [ 6,7] .Among ผู้สมัครต้านการอักเสบ, IL-35 เป็นของครอบครัว IL-12 ของ cytokines heterodimeric และประกอบด้วยหน่วยย่อยสอง, IL-12a และ Epstein-Barr ไวรัสเหนี่ยวนำยีนที่ 3 (Ebi3)
มันถูกระบุว่าเมื่อเร็ว ๆ นี้ต้านการอักเสบเพิ่มเติมและไซโตไคน์ภูมิคุ้มกัน [8] ยังคงมีความรู้ค่อนข้าง จำกัด
ของโมเลกุลนี้ซึ่งได้รับการแสดงที่จะทำให้เกิดความแตกต่างของeffector CD4 + T เซลล์เข้าสู่เซลล์ T กฎระเบียบ (Treg) ที่ในการเปิดแสดงความ IL-35 แต่ขาดการแสดงออกของ Foxp3, TGF-B และ IL-10 ( iTreg35 เซลล์) [9] เซลล์ iTreg35
สร้างขึ้นในหลอดทดลองสามารถป้องกันไม่ให้รูปแบบเมาส์ต่างๆของโรคภูมิ เหล่านี้รวมถึงระบบของ autoimmunity Foxp3 _ / _ หนู [9], โรคไข้สมองอักเสบภูมิทดลอง [8] และโรคลำไส้อักเสบ (IBD) [9] นอกจากนี้การแสดงออกนอกมดลูกของ IL-35 ในเบต้าเซลล์ของตับอ่อนป้องกันไม่ให้โรคเบาหวานภูมิ [10] และ recombinant IL-35 ฉีดป้องกัน IBD [11] และซีไอเอ
[12] ที่น่าสนใจในรูปแบบนี้จากภายนอกการรักษา IL-35 สามารถระงับ Th1 และเซลล์ Th17 แต่ส่งเสริมการแสดงออก CD39 โดยเซลล์ CD4 + T [13].
จำเป็นที่จะต้องพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่ใน RA ทำให้เราจะใช้ระบบการรักษาด้วยยีนในการถ่ายโอนอิลลินอยส์ -35 ยีนในซีไอเอ เราจึงมุ่งเป้าไปที่การประเมินศักยภาพในการรักษาของ IL-35 การเข้ารหัส
electrotransfer พลาสมิดในรุ่นนี้และในการประเมินโหมดโทรศัพท์มือถือของการกระทำ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

1 . บทนำ
โรคไขข้ออักเสบ ( RA ) คือ โรค polygenic multifactorial ที่ทั่วไป ( ประมาณ 0.5 % ของผู้ใหญ่ ) และรุนแรง มันเป็นระบบอักเสบ และโรคแพ้ภูมิตัวเองที่เป็นอยู่บ้างเหนือกว่าในข้อต่อ แม้ว่าเกอร์
ไม่รู้จัก , Cascade และการตอบสนองการอักเสบได้รับการบันทึกไว้ในรายละเอียด [ 1 ]การตอบสนองเหล่านี้นำไปสู่ฮิสทีเรียอักเสบกับเจเนซิสและการซึม และความหลากหลาย โดยปกติเซลล์ภายในร่วมกัน น้ำ
การอักเสบยังป่าวประกาศกลับไม่ได้และทำลายกระดูกข้อต่อ การศึกษาเน้นบทบาทสำคัญของการศึกษาใน proinflammatory ราได้รับอนุญาตให้พัฒนาโมเลกุลรักษาเล็ง [ 2 ]il-1b และ TNF inhibitors เป็นขั้นตอนแรกในการรักษา
เป้าหมายในรา อย่างไรก็ตาม แม้ประสิทธิภาพสูงของโมเลกุลเหล่านี้ หลัก หรือ ได้รับ unresponsiveness ไม่ได้ผิดปกติ จึงเน้นความละเอียดหมายถึงผู้อื่น .
ในโรค polygenic เช่น รา , ยีนบำบัดสามารถใช้เพื่อถ่ายโอนดีเอ็นเอที่ encodes คนกลางที่ต้านการอักเสบข้อดีของกลยุทธ์นี้มากกว่าการบริหารโดยตรงของโปรตีนมีความเป็นไปได้ที่จะได้รับการแสดงออกของโปรตีนในระยะยาวในร่างกาย [ 4 ] และควบคุมจลนพลศาสตร์และการกระจายเชิงพื้นที่ของการจัดส่งของโปรตีน ในบริบทนี้เราได้เคยจัดตั้ง
ความเป็นไปได้ของ electrotransfer ( ET ) ของพลาสมิดในคอลลาเจนจากโรคไขข้ออักเสบ ( CIA ) , โมเดลราการใช้ยีนเตอร์ [ 5 ] หรือประเภทที่ตัวรับสำหรับ TNF ( stnfri ) ยีน [ 6 , 7 ] . ในหมู่ผู้สมัครแก้อักเสบ il-35 เป็นของครอบครัวของบี - เซลล์และสาร heterodimeric ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย il-12a Epstein - Barr ไวรัส , และกระตุ้นยีน 3 ( ebi3 ) มันเพิ่งถูกระบุเป็นต้านการอักเสบเพิ่มขึ้นและไซโตไคน์ทั้งหมด [ 8 ]ยังคงมีความรู้ค่อนข้างจำกัดของโมเลกุลซึ่งได้รับการแสดงที่จะทำให้เกิดความแตกต่างของ CD4 T
T cells ( เซลล์ในกฎระเบียบ ( treg ) ซึ่งในการเปิดบริการ il-35 แต่ขาดการแสดงออกของ foxp3 tgf-b เตอร์ , และ ( itreg35 เซลล์ ) [ 9 ] การ itreg35 เซลล์ในหลอดทดลอง สามารถสร้างรูปแบบต่างๆของเมาส์
ป้องกันโรค autoimmune .เหล่านี้รวมถึงระบบของการบัญชีการเงิน foxp3_ / _ หนู [ 9 ] , [ 8 ] ทดลอง autoimmune โรคไข้สมองอักเสบ และโรคลำไส้อักเสบ ( IBD ) [ 9 ] นอกจากนี้การแสดงออกของ il-35 ectopic ในตับอ่อนเบต้าเซลล์ภูมิต้านทาน ป้องกันเบาหวาน [ 10 ] และใช้ฉีดป้องกัน il-35 IBD [ 11 ] และซีไอเอ
[ 12 ] แต่ในรุ่นนี้การรักษา il-35 ภายนอกสามารถยับยั้งและ th1 th17 เซลล์ แต่ส่งเสริมการแสดงออก cd39 โดย CD4 เซลล์ T [ 13 ] .
ต้องพัฒนากลยุทธ์การรักษาใหม่ในรา ทำให้เราสามารถใช้ระบบบำบัดยีนที่จะถ่ายโอนยีน il-35 ในซีไอเอ เราจึง มีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินศักยภาพการ il-35 การเข้ารหัส
พลาส electrotransfer ในรูปแบบนี้และในการประเมินของโหมดมือถือของการกระทํา .