Mouse mutants with an impaired DNA

Mouse mutants with an impaired DNA damage response frequently exhibit a set of remarkably similar defects in the HSPC compartment that are of largely unknown molecular basis. Using Mixed-Lineage-Leukemia-5 (Mll5)-deficient mice as prototypical examples, we have identified a mechanistic pathway linking DNA damage and HSPC malfunction. We show that Mll5 deficiency results in accumulation of DNA damage and reactive oxygen species (ROS) in HSPCs. Reduction of ROS efficiently reverses hematopoietic defects, establishing ROS as a major cause of impaired HSPC function. The Ink4a/Arf locus also contributes to HSPC phenotypes, at least in part via promotion of ROS. Strikingly, toxic ROS levels in Mll5-/- mice are critically dependent on type 1 interferon (IFN-1) signaling, which triggers mitochondrial accumulation of full-length Bid. Genetic inactivation of Bid diminishes ROS levels and reverses HSPC defects in Mll5-/- mice. Overall, therefore, our findings highlight an unexpected IFN-1 > Bid > ROS pathway underlying DNA damage-associated HSPC malfunction.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

นอกจากนี้เมาส์สายพันธุ์ มีการตอบสนองความเสียหายของดีเอ็นเอบกพร่องบ่อยแสดงชุดของข้อบกพร่องเหมือนในช่อง HSPC ที่มีพื้นฐานระดับโมเลกุลส่วนใหญ่ไม่รู้จัก ใช้ผสม-ลินเนจ-มะเร็งเม็ดเลือดขาว-5 (Mll5) -เมาส์ขาดเป็นสาขาตัวอย่าง เราได้ระบุทางเดินกลไกเชื่อมโยงความเสียหายของดีเอ็นเอและ HSPC ทำงานผิดพลาด เราแสดงว่า Mll5 ขาดผลสะสมของความเสียหายของดีเอ็นเอและชนิดปฏิกิริยาออกซิเจน (ROS) ใน HSPCs. ลดของ ROS กลับบกพร่องเม็ดเลือด ได้อย่างมีประสิทธิภาพสร้างลอยเป็นสาเหตุของความบกพร่อง HSPC ฟังก์ชัน ที Ink4a/Arf ยังก่อให้เกิดการ HSPC ไทป์ น้อยในส่วนผ่านโปรโมชั่นของ ROS อันโดดเด่น เป็นพิษระดับ ROS Mll5/หนู จะวิกฤตขึ้นอยู่กับชนิด 1 สัญญาณ interferon (IFN-1) ซึ่งก่อให้เกิดการสะสมยลของประมูลแบบเต็มตัว ประมูลฤทธิ์ทางพันธุกรรมลดระดับ ROS และย้อนกลับข้อบกพร่อง HSPC ใน Mll5/หนู โดยรวม ดังนั้น ผลการวิจัยของเราเน้นไม่คาดคิด IFN-1 > ประมูล > ROS pathway ต้น HSPC DNA เกี่ยวข้องความเสียหายทำงานผิดพลาด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การกลายพันธุ์เมาส์ที่มีการตอบสนองต่อการเสียหายของดีเอ็นเอที่มีความบกพร่องที่พบบ่อยแสดงชุดของข้อบกพร่องที่คล้ายกันอย่างน่าทึ่งในช่อง HSPC ที่มีโมเลกุลพื้นฐานที่ไม่รู้จักส่วนใหญ่ ใช้ผสมเชื้อสายโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว-5 (Mll5) หนู -deficient เป็นตัวอย่างแม่บทเราได้ระบุทางเดินที่เชื่อมโยงกลไกการเสียหายของดีเอ็นเอและ HSPC ความผิดปกติ เราแสดงให้เห็นว่าผลการขาด Mll5 ในการสะสมของความเสียหายของ DNA และออกซิเจน (ROS) ใน HSPCs การลดลงของ ROS ได้อย่างมีประสิทธิภาพฝืนข้อบกพร่องเม็ดเลือดสร้าง ROS เป็นสาเหตุสำคัญของการด้อยค่าฟังก์ชั่น HSPC Ink4a / Arf สถานทียังก่อให้เกิด phenotypes HSPC อย่างน้อยในส่วนของโปรโมชั่นผ่านทาง ROS ยอดเยี่ยมระดับ ROS พิษใน Mll5 - / - หนูวิกฤตขึ้นอยู่กับประเภท 1 interferon (IFN-1) การส่งสัญญาณซึ่งก่อให้เกิดการสะสมยลยาวเต็มรูปแบบการเสนอราคา การใช้งานทางพันธุกรรมของการเสนอราคาลดระดับ ROS และฝืนข้อบกพร่อง HSPC ใน Mll5 - / - หนู โดยรวมจึงค้นพบของเราเน้น IFN-1 ที่ไม่คาดคิด> การเสนอราคา> ROS เดินดีเอ็นเอต้นแบบความเสียหายที่เกี่ยวข้องความผิดปกติ HSPC

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เมาส์สายพันธุ์ที่มีความบกพร่องความเสียหายของดีเอ็นเอการตอบสนองบ่อยจัดแสดงชุดข้อบกพร่องอย่างที่คล้ายกันใน hspc ช่องที่เป็นโมเลกุลพื้นฐานส่วนใหญ่ที่ไม่รู้จัก การใช้ mixed-lineage-leukemia-5 ( mll5 ) - หนูที่ขาดเป็นตัวอย่างแบบที่เราได้ระบุเส้นทางการเชื่อมโยงกลไกความเสียหาย DNA และความผิดปกติ hspc . เราแสดงให้เห็นว่า mll5 ขาดผลในการสะสมความเสียหาย DNA และปฏิกิริยาชนิดออกซิเจน ( ROS ) ใน hspcs . การลดลงของผลตอบแทนได้อย่างมีประสิทธิภาพ สร้างผลตอบแทนกลับสร้างเม็ดเลือดบกพร่อง เป็น สาเหตุหลักที่มีฟังก์ชั่น hspc . การ ink4a / ARF ความเชื่อที่มี hspc ฟีโนไทป์ , อย่างน้อยในส่วนหนึ่งผ่านทางโปรโมชั่นของรอส ข้อมูล เป็นพิษ ผลตอบแทนในระดับ mll5 - / - หนูมีความขึ้นอยู่กับประเภท 1 รอน ( ifn-1 ) การส่งสัญญาณ ซึ่งก่อให้เกิดการสะสมของเต็มราคา พันธุกรรมของการลดระดับและทำให้ผลตอบแทนกลับ hspc ข้อบกพร่องใน mll5 - / - หนู โดยรวม ดังนั้น การค้นพบของเราเน้นที่ไม่คาดคิด ifn-1 > การประมูล > รอสต้นแบบ DNA ความเสียหายที่เกี่ยวข้องความผิดปกติทาง hspc .