Cell Discov. 2016 Sep 27;2:16031. e

Cell Discov. 2016 Sep 27;2:16031. eCollection 2016.
Decreased glutathione biosynthesis contributes to EGFR T790M-driven erlotinib resistance in non-small cell lung cancer.
Li H1, Stokes W2, Chater E2, Roy R2, de Bruin E3, Hu Y4, Liu Z4, Smit EF5, Heynen GJ6, Downward J7, Seckl MJ2, Wang Y8, Tang H1, Pardo OE2.
Author information
Abstract
Epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors such as erlotinib are novel effective agents in the treatment of EGFR-driven lung cancer, but their clinical impact is often impaired by acquired drug resistance through the secondary T790M EGFR mutation. To overcome this problem, we analysed the metabonomic differences between two independent pairs of erlotinib-sensitive/resistant cells and discovered that glutathione (GSH) levels were significantly reduced in T790M EGFR cells. We also found that increasing GSH levels in erlotinib-resistant cells re-sensitised them, whereas reducing GSH levels in erlotinib-sensitive cells made them resistant. Decreased transcription of the GSH-synthesising enzymes (GCLC and GSS) due to the inhibition of NRF2 was responsible for low GSH levels in resistant cells that was directly linked to the T790M mutation. T790M EGFR clinical samples also showed decreased expression of these key enzymes; increasing intra-tumoural GSH levels with a small-molecule GST inhibitor re-sensitised resistant tumours to erlotinib in mice. Thus, we identified a new resistance pathway controlled by EGFR T790M and a therapeutic strategy to tackle this problem in the clinic.
KEYWORDS:
TKI; drug resistance; glutathione; lung cancer; metabolomics

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เซลล์แสวงหาควา กันยายน 2016 27; 2:16031 eCollection 2016การสังเคราะห์กลูตาไธโอนลดลงก่อให้เกิดการขับเคลื่อน EGFR T790M erlotinib ความต้านทานในมะเร็งปอดเซลล์ขนาดเล็กที่ไม่ใช่เดฟบราวน์ E2 ทริปส่วน Stokes W2, Roy R2, Li H1 E3, y 4 หู หลิว Z4, Smit EF5, Heynen GJ6, J7 ลง Seckl MJ2, Y8 วัง ถัง H1, OE2 พาร์โดผู้เขียนข้อมูลบทคัดย่อปัจจัยการเจริญเติบโตผิวหนังรับ (EGFR) inhibitors เช่น erlotinib มีนวนิยายตัวแทนที่มีประสิทธิภาพในการรักษาโรคมะเร็งปอดขับเคลื่อน EGFR แต่ผลกระทบทางคลินิกมักจะเป็นความบกพร่องจากความต้านทานยาเสพติดได้มากลายพันธุ์ T790M EGFR รอง Overcome ปัญหานี้ เราสองคู่อิสระ erlotinib ไว/ป้องกันเซลล์แตก metabonomic วิเคราะห์ และพบว่า กลูตาไธโอน (GSH) ระดับลดลงอย่างมากในเซลล์ T790M EGFR เรายังพบว่า การเพิ่มระดับ GSH ในเซลล์ erlotinib ทนอีก sensitised พวกเขา ในขณะที่ลดระดับ GSH ในเซลล์ erlotinib สำคัญที่ทำให้พวกเขาทน ลดลงถอดของ GSH synthesising เอนไซม์ (GCLC และ GSS) เนื่องจากการยับยั้งของ nrf2 ขั้นสูงรับผิดชอบสำหรับระดับ GSH ต่ำในเซลล์ทนที่ถูกเชื่อมโยงกับการกลายพันธุ์ T790M T790M EGFR ทางคลินิกอย่างยังแสดงให้เห็นการแสดงออกที่ลดลงของเอนไซม์สำคัญเหล่านี้ เพิ่มระดับ GSH intra tumoural มีโมเลกุลเล็ก GST ยับยั้งอีกบอบบางทนเนื้องอกไป erlotinib ในหนู ดังนั้น เราสามารถระบุทางเดินต้านใหม่ที่ควบคุม โดย EGFR T790M และรักษากลยุทธ์เพื่อรับมือกับปัญหานี้ในคลินิกคำสำคัญ:TKI ต่อต้านยาเสพติด กลูตาไธโอน มะเร็งปอด metabolomics

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มือถือ Discov 27 กันยายน 2016; 2: 16031 eCollection 2016
ลดลงกลูตาไธโอนสังเคราะห์ก่อให้เกิดการต้านทาน erlotinib EGFR T790M ขับเคลื่อนในเซลล์มะเร็งปอดขนาด.
หลี่ H1, สโต๊ค W2, Chater E2 รอย R2 เดหมี E3 อู่ Y4 หลิว Z4, Smit EF5, Heynen GJ6, J7 ลง Seckl MJ2 วัง Y8 รส H1, Pardo OE2.
ผู้เขียนข้อมูล
บทคัดย่อ
Epidermal ปัจจัยการเจริญเติบโตรับ (EGFR) ยับยั้งเช่น erlotinib เป็นตัวแทนที่มีประสิทธิภาพนวนิยายในการรักษา EGFR ที่ขับเคลื่อนด้วยโรคมะเร็งปอด แต่ผลกระทบทางคลินิกของพวกเขามักจะเป็นความบกพร่อง โดยต้านทานยาเสพติดที่ได้รับผ่านรอง T790M EGFR การกลายพันธุ์ ที่จะเอาชนะปัญหานี้เราวิเคราะห์ความแตกต่างระหว่างสอง metabonomic คู่อิสระของเซลล์ที่ไวต่อ erlotinib / ทนและค้นพบว่ากลูตาไธโอน (GSH) ระดับลดลงอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์ T790M EGFR นอกจากนี้เรายังพบว่าการเพิ่มระดับ GSH ในเซลล์ erlotinib ทนอีกครั้งแพ้พวกเขาในขณะที่การลดระดับ GSH ในเซลล์ erlotinib ไวต่อการทำให้พวกเขาทน ลดลงถอดความจากเอนไซม์ GSH-synthesising (GCLC และ GSS) เนื่องจากการยับยั้งการ NRF2 เป็นผู้รับผิดชอบในระดับต่ำ GSH ในเซลล์ทนที่ถูกเชื่อมโยงโดยตรงกับการกลายพันธุ์ T790M T790M EGFR ตัวอย่างทางคลินิกยังแสดงให้เห็นลดลงการแสดงออกของเอนไซม์ที่สำคัญเหล่านี้; เพิ่มระดับ GSH ภายใน tumoural ที่มีโมเลกุลขนาดเล็ก GST ยับยั้งเนื้องอกทนอีกไว erlotinib ในหนู ดังนั้นเราจึงระบุความต้านทานทางเดินใหม่ควบคุมโดย EGFR T790M และกลยุทธ์การรักษาที่จะจัดการปัญหานี้ในคลินิก.
คำสำคัญ:
TKI; ต้านทานยาเสพติด กลูตาไธโอน; โรคมะเร็งปอด; metabolomics