The differential effect of cyclopen

The differential effect of cyclopenta[b]benzofurans toward
cancer vs. normal cells has been reported by multiple groups.
The reasons behind this are not well understood, although
several possibilities have been presented. As previously
mentioned, tumor cells may be more reliant on the continued
production of certain proteins (e.g., Mcl-1, c-Myc) and more
sensitive to even temporary depletion of these. Thus, the
application of cyclopenta[b]benzofurans as translation
inhibitors in cancer is a compelling idea, regardless of whether
this activity is through eIF4A binding or dephosphorylation of
eIF4E via inhibition of the MEK/ERK pathway. Components of
the translational machinery are potentially powerful therapeutic
targets in cancer.90-92 Indeed, translation is an especially
well-established target in the context of inhibitors of the mTOR
pathway, which have clear efficacy in certain malignancies, and
the translation inhibitor omacetaxine mepesuccinate was
recently approved for kinase inhibitor-resistant chronic
myelogenous leukemia. Secondly, Neumann et al. showed a
differential activity of rocaglamide (1) in leukemic but not
normal T-cells that could potentially be due to an enhanced
DNA replication stress response in the leukemic cells.89 This
pathway is commonly activated in tumor cells, and could
represent a tumor liability.93 Furthermore, Santagata et al.
reported that rocaglamide-mediated inhibition of translation
led to specic changes in gene expression driven by inactivation
of the transcription factor HSF1.85 HSF1 is an important mediator
of the malignant state through its control of genes involved
in stress responses, and thus constitutes a potentially useful
therapeutic target in cancer.94 Downstream effects of rocaglamide-
mediated HSF1 inactivation included increased expression
of thioredoxin-interacting protein (TXNIP), with a
concomitant decrease in glucose uptake. This effect should
promote stronger anti-proliferative effects in tumor cells, which
exhibit (and rely on) increased glucose uptake and metabolism.
Obviously, multiple challenges remain before cyclopenta[b]
benzofurans could be clinically tested, including but not
limited to structural improvement toward more “drug-like”
properties, large-scale production (due to their complex structures
that complicate synthesis), determination of optimal dose
and schedule, and completion of detailed pharmacological and
toxicological investigations. Several groups are already taking
on some of these challenges, and have reported novel structures
with biological activity.54–57 Interestingly, at least in mice, silvestrol
(2) has been shown to exert single-agent activity without
substantial toxicity,62,72,79 even at the higher doses tested (1.5 mg
kg1 every 48 h).63 Assuming that cyclopenta[b]benzofuranbased
compounds could be validated to show efficacy at tolerable
levels in additional animal models of cancer, they would
represent an entirely new class of anti-cancer agents with a
unique mechanism. Such agents would be a truly valuable
addition to the cancer armamentarium, either alone or in
combination.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ผลแตกต่างของ benzofurans cyclopenta [b] ต่อมีการรายงานโรคมะเร็งกับเซลล์ปกติ โดยหลายกลุ่มเหตุผลอยู่เบื้องหลังนี้จะไม่ดีเข้าใจ แม้ว่ามีการแสดงหลาย ๆ ก่อนหน้านี้เป็นกล่าวถึง เซลล์เนื้องอกอาจมากพึ่งการอย่างต่อเนื่องผลิตโปรตีนบางอย่าง (เช่น Mcl-1, c-Myc) และอื่น ๆสำคัญกับการลดลงของแม้ชั่วคราวเหล่านี้ ดังนั้น การโปรแกรมประยุกต์ของ benzofurans cyclopenta [b] แปลinhibitors ในมะเร็งความคิดที่น่าสนใจ ไม่ว่ากิจกรรมนี้เป็นการรวม eIF4A หรือ dephosphorylation ของeIF4E ผ่านยับยั้งทางเดิน เม็ก/ERK ส่วนประกอบของเครื่องจักร translational มีอาจรักษาเป้าหมาย Indeed cancer.90-92 แปลไม่เป็นโดยเฉพาะอย่างยิ่งเป้าหมายในบริบทของ inhibitors mTOR จะดีขึ้นทางเดิน ที่มีประสิทธิภาพชัดเจนใน malignancies บาง และถูกแปลผล omacetaxine mepesuccinateล่าสุด อนุมัติสำหรับ kinase ผลทนโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว myelogenous ประการที่สอง Neumann et al. แสดงให้เห็นว่าการส่วนกิจกรรมของ rocaglamide (1) ใน leukemic แต่ไม่T-เซลล์ปกติซึ่งอาจจะเนื่องจากการเพิ่มขึ้นจำลองดีเอ็นเอความเครียดการตอบสนองใน leukemic cells.89 นี้ทางเดินทั่วไปใช้ในเซลล์เนื้องอก และสามารถแทนเนื้องอก liability.93 Furthermore, Santagata et alรายงานที่ rocaglamide mediated ยับยั้งการแปลนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในยีนที่ควบคุม โดยยกเลิกการเรียก specicในตัว HSF1.85 HSF1 เป็นผู้ไกล่เกลี่ยเป็นสำคัญรัฐร้ายผ่านการควบคุมของยีนที่เกี่ยวข้องในการตอบสนองความเครียด และดังนั้นจึง ถือเป็นประโยชน์อาจเป้าหมายการรักษาในลักษณะปลายน้ำ cancer.94 rocaglamide-ยกเลิกการเรียก HSF1 mediated รวมเพิ่มนิพจน์ติดต่อ thioredoxin โปรตีน (TXNIP), มีการลดลงมั่นใจในการดูดซับกลูโคส ลักษณะนี้ควรส่งเสริมผลแข็งแกร่งป้องกัน proliferative ต้นในเซลล์เนื้องอก ซึ่งแสดง (และพึ่ง) เพิ่มการดูดซับกลูโคสและการเผาผลาญอย่างชัดเจน ความท้าทายหลายอยู่ก่อน cyclopenta [b]benzofurans อาจจะทางคลินิกทดสอบ รวมทั้งแต่ไม่จำกัดปรับปรุงโครงสร้างต่อเพิ่มเติม "ยาใจ"คุณสมบัติ การผลิตขนาดใหญ่ (เนื่องจากโครงสร้างที่ซับซ้อนของพวกเขาที่ complicate สังเคราะห์), กำหนดปริมาณรังสีที่เหมาะสมและตารางเวลา และความสมบูรณ์ของรายละเอียด pharmacological และการตรวจสอบ toxicological แล้วจะมีหลายกลุ่มบางความท้าทายเหล่านี้ และมีรายงานโครงสร้างนวนิยายมี activity.54–57 ชีวภาพเป็นเรื่องน่าสนใจ ที่น้อยที่สุดในหนู silvestrol(2) มีการแสดงโหมกิจกรรมเดียวแทนโดยพบ toxicity, 62, 72, 79 ได้ในปริมาณสูงกว่าทดสอบ (1.5 มิลลิกรัมกก. 1 h ทุก 48) สมมติว่า benzofuranbased cyclopenta [b] .63สารที่สามารถตรวจแสดงประสิทธิภาพที่ tolerableระดับในแบบจำลองสัตว์เพิ่มเติมของมะเร็ง พวกเขาจะแสดงถึงคลาสที่มีใหม่ทั้งหมดของบริษัทตัวแทนการป้องกันมะเร็งด้วยการกลไกเฉพาะ ตัวแทนดังกล่าวจะมีคุณค่าอย่างแท้จริงนี้ armamentarium มะเร็ง อย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว หรือในรวมกัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ผลกระทบที่แตกต่างกันของ cyclopenta [b] benzofurans ไปสู่
​​โรคมะเร็งกับเซลล์ปกติได้รับรายงานจากหลายกลุ่ม.
เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังนี้ไม่เข้าใจดีถึงแม้จะ
เป็นไปได้หลายได้รับการนำเสนอ ขณะที่ก่อนหน้านี้
กล่าวถึงเซลล์มะเร็งอาจจะมากขึ้นพึ่งพาต่อ
การผลิตโปรตีนบางอย่าง (เช่น Mcl-1, C-Myc) และอื่น ๆ
ที่มีความสำคัญที่จะได้พร่องชั่วคราวของเหล่านี้ ดังนั้น
การประยุกต์ใช้ cyclopenta [b] benzofurans ขณะที่การแปลง
สารยับยั้งโรคมะเร็งเป็นความคิดที่น่าสนใจไม่ว่า
กิจกรรมนี้จะผ่าน eIF4A ผูกพันหรือ dephosphorylation ของ
eIF4E ผ่านการยับยั้งการ MEK / ทางเดิน ERK ส่วนประกอบของ
เครื่องจักรแปลเป็นรักษาที่มีประสิทธิภาพอาจ
เป้าหมายใน cancer.90-92 แท้จริงแปลเป็นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง
เป้าหมายที่ดีขึ้นในบริบทของการยับยั้งของ mTOR
ทางเดินที่มีประสิทธิภาพที่ชัดเจนในมะเร็งบางอย่างและ
ยับยั้งการแปล omacetaxine mepesuccinate ได้รับ
การอนุมัติเมื่อเร็ว ๆ นี้สำหรับไคเนสยับยั้งทนเรื้อรัง
myelogenous ลูคีเมีย ประการที่สองนอยมันน์และคณะ แสดงให้เห็นว่า
กิจกรรมที่แตกต่างกันของ rocaglamide (1) ในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว แต่ไม่
ปกติ T เซลล์ที่อาจจะเกิดจากการเพิ่มขึ้น
ตอบสนองต่อความเครียดจำลองดีเอ็นเอในโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว cells.89 นี้
ทางเดินจะมีการใช้กันอย่างแพร่หลายในเซลล์มะเร็งและสามารถ
เป็นตัวแทนของความรับผิดเนื้องอก 0.93 นอกจากนี้ Santagata et al.
รายงานว่าการยับยั้ง rocaglamide พึ่งของการแปล
ที่นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในspecicการแสดงออกของยีนการขับเคลื่อนด้วยพลัง
ของการถอดความปัจจัย HSF1.85 HSF1 เป็นสื่อกลางที่สำคัญ
ของรัฐมะเร็งผ่านการควบคุมของยีนที่เกี่ยวข้อง
ในการตอบสนองความเครียดและทำให้ถือว่าเป็นประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้น
เป้าหมายการรักษาใน cancer.94 ผลกระทบต่อเนื่องของ rocaglamide-
พึ่งพลัง HSF1 รวมที่เพิ่มขึ้นการแสดงออก
ของโปรตีน thioredoxin-ปฏิสัมพันธ์ (TXNIP) โดย
ลดลงไปด้วยกันในการดูดซึมกลูโคส ผลกระทบนี้ควร
ส่งเสริมความแข็งแกร่งผลป้องกันการเจริญในเซลล์มะเร็งซึ่ง
จัดแสดง (และพึ่งพา) การดูดซึมกลูโคสเพิ่มขึ้นและการเผาผลาญ.
เห็นได้ชัดว่ายังคงความท้าทายหลายก่อน cyclopenta [b]
benzofurans อาจจะมีการทดสอบทางการแพทย์รวมถึง แต่ไม่
จำกัด เฉพาะการปรับปรุงโครงสร้างที่มีต่อ มากกว่า "ยาเสพติดเช่น"
คุณสมบัติการผลิตขนาดใหญ่ (เนื่องจากโครงสร้างที่ซับซ้อนของพวกเขา
ที่มีความซับซ้อนสังเคราะห์), การกำหนดปริมาณที่เหมาะสม
และตารางเวลาและความสำเร็จของทางเภสัชวิทยาและรายละเอียด
การตรวจสอบทางพิษวิทยา หลายกลุ่มที่มีอยู่แล้วการ
ในบางส่วนของความท้าทายเหล่านี้และได้รายงานโครงสร้างนวนิยาย
กับทางชีวภาพ activity.54-57 ที่น่าสนใจอย่างน้อยในหนู silvestrol
(2) ได้รับการแสดงที่จะออกแรงกิจกรรมเดี่ยวตัวแทนโดยไม่
เป็นพิษมาก 62,72 79 แม้ในปริมาณที่สูงขึ้นทดสอบ (1.5 มิลลิกรัมต่อ
กิโลกรัม 1 ทุก 48 ชั่วโมง) 0.63 สมมติว่า cyclopenta [b] benzofuranbased
สารจะได้รับการตรวจสอบเพื่อแสดงประสิทธิภาพที่ทน
ระดับในรูปแบบสัตว์ที่เพิ่มขึ้นของโรคมะเร็งที่พวกเขาจะ
เป็นตัวแทนของใหม่ทั้งหมด ระดับของสารต้านมะเร็งที่มี
กลไกที่มีเอกลักษณ์ ตัวแทนดังกล่าวจะเป็นที่มีคุณค่าอย่างแท้จริง
นอกจาก Armamentarium มะเร็งเพียงอย่างเดียวหรือ
รวมกัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เปรียบเทียบผลของ cyclopenta [ b ] benzofurans ต่อ
มะเร็งกับเซลล์ปกติ มีรายงานจากกลุ่มหลาย เหตุผลที่อยู่เบื้องหลังนี้

ไม่เข้าใจ แม้ว่าหลายประการได้ถูกนำเสนอ โดย
กล่าวถึง เซลล์มะเร็งอาจจะมากขึ้นพึ่งพาอย่างต่อเนื่อง
การผลิตโปรตีนบางอย่าง ( เช่น mcl-1 ซี มิค
, ) และอื่น ๆความไวต่อชั่วคราว แม้การเหล่านี้ ดังนั้น การ cyclopenta
[ / b ] benzofurans การแปล
inhibitors ในมะเร็งเป็นไอเดียที่น่าสนใจ ไม่ว่า
กิจกรรมนี้ผ่าน eif4a ผูกพันหรือดีฟอ ฟริเลชันของ
eif4e ผ่านการยับยั้งของเม็กกา ��� / เส้นทาง ส่วนประกอบของเครื่องจักรที่มีประสิทธิภาพอาจแปล

เป้าหมายในการ cancer.90-92 แน่นอนแปลโดยเฉพาะอย่างยิ่ง
รู้จักเป้าหมายในบริบทของการของ mtor
ทางเดินซึ่งมีความชัดเจนในบางมะเร็ง และยับยั้ง omacetaxine
แปล mepesuccinate คือ
เพิ่งอนุมัติ kinase inhibitor ป้องกันโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรัง
. ประการที่สอง นอยมันน์ et al . พบว่า ค่ากิจกรรมของ rocaglamide
( 1 ) ในสังคม แต่ไม่ได้
ปกติเซลล์ที่อาจจะเกิดจากการปรับปรุง
หางกระเบนความเครียดการตอบสนองใน cells.89 ของทางเดินนี้
มักใช้งานในเซลล์มะเร็ง และเนื้องอก liability.93
แทน นอกจากนี้ santagata et al .
รายงานว่า rocaglamide โดยการยับยั้งแปล
นำไปสู่กา C การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนโดยการยับยั้ง
ขับเคลื่อน การถอดความปัจจัย hsf1 .85 hsf1 สำคัญคือคนกลาง
ของรัฐซึ่งผ่านการควบคุมของยีนที่เกี่ยวข้องกับ
ในการตอบสนองความเครียด จึงถือว่าเป็นประโยชน์
อาจรักษาเป้าหมายใน cancer.94 ท้ายน้ำ ผลกระทบของ rocaglamide -
( hsf1 เมื่อรวมการเพิ่มการแสดงออกของโปรตีน (
thioredoxin โต้ตอบ txnip ) กับ
ลดการเกิดในกลูโคส ผลนี้ควร
ส่งเสริมแข็งแกร่งต่อต้าน proliferative ผลในเซลล์เนื้องอก จัดแสดงซึ่ง
( พึ่ง ) กลูโคสเพิ่มขึ้นการดูดซึมและการเผาผลาญ .
แน่นอนความท้าทายหลายอยู่ก่อน cyclopenta [ b ]
benzofurans สามารถทดสอบทางคลินิกซึ่งรวมถึง แต่ไม่ จำกัด การปรับปรุงโครงสร้างต่ออีก

" ยา " คุณสมบัติ การผลิตขนาดใหญ่ ( เนื่องจากของพวกเขา ซับซ้อนโครงสร้าง
ที่สลับซับซ้อน การสังเคราะห์ การหาขนาดที่เหมาะสม
และตารางเวลาและความสมบูรณ์ของข้อมูลการตรวจสอบทางพิษวิทยาและเภสัชวิทยา
. หลายกลุ่มแล้วสละ
ในบางส่วนของความท้าทายเหล่านี้และมีรายงานนวนิยายโครงสร้างกับฤทธิ์ทางชีวภาพ
. 54 - 57 น่าสนใจ อย่างน้อยหนู silvestrol
( 2 ) ถูกแสดงโหมกิจกรรมตัวแทนเดียวโดยไม่
ความเป็นพิษที่สำคัญ 62,72,79 แม้แต่ที่สูงกว่าปริมาณการทดสอบ ( 1.5 มก.
กก  1 ทุกๆ 48 ชั่วโมง ) cyclopenta 63 สมมติว่า [ b ] benzofuranbased
สารประกอบสามารถตรวจสอบเพื่อแสดงประสิทธิภาพที่พอดูได้
ระดับเพิ่มเติมสัตว์รูปแบบของมะเร็งที่พวกเขาจะเป็นตัวแทนของชั้นเรียนใหม่ทั้งหมดของ

กับกลไกการต้านมะเร็ง ตัวแทน ที่ไม่ซ้ำกัน เช่น ตัวแทนจะเป็นคุณค่าอย่างแท้จริง
นอกจากมะเร็ง armamentarium ทั้งคนเดียวหรือ
การรวมกัน