The central nervous system (CNS) ha

The central nervous system (CNS) has long been known to be relatively resistant to regeneration. Recent studies have highlighted the enormous potential of cell transplantation therapy for various CNS disorders. The limitation for such strategy is that there is a limit source of neural cells for transplantation. A wide range of stem cells are currently under investigation as potential alternative cell sources. One of the attractive sources for cell transplantation in CNS disorders is mesenchymal stem cells. There have been a series of reports showed that msc can be induced to neuron-like cell expressing some neuron-specific markers in culture. In the seting of autologous transplantation, MSCs can provide a number of advantages over adult neural stem cells. Compared to brain surgery that is required for obtaining adult neural stem cell, mscs can be isolated easily from the patient’s own bone marrow. Moreover, mscs show much higher proliferation potential than adult neural stem cell allowing effective expansion in culture. However, almost a decade after neuronal transdifferentiation of mesenchymal stem cells was first reported, it is still controversy whether this phenomena is an artifact found in cell under long-term culture condition or a real transdifferentiation. While our results confirm what have been reported by several groups that MSCs can express subset of neuron- specific genes when exposed to growth factors (Jin et al., 2003; Kohyama et al., 2001; Reyes and Verfaillie, 2001; Sanchez-Ramos et al., 2000; Tropel et al., 2004; Tropel et al., 2006; Khoo et al., 2008), it is still unclear whether these neuron-like cells can truly function as normal neurons (Chen et al., 2006). Morphologically, these cells still look significantly different from real neurons. The patterns of expression of neuron-specific genes are aberrant and do not follow normal developmental stage. We observed strong expression of genes found in terminally differentiated neuron even when cells still showed stromal morphology. Moreover, neuron-like cell express many mesenchymal markers. Thus, we proposed that there is a dysregulation of neuronal genes in mesenchymal stem cells allow them to be easily induced with different cytokines. REST is proposed to be important for suppressing many neuronal genes in non-neuronal tissues. Tissue/cell type is important for determining the effect of REST on gene expression (Chen et al., 2005; Johnson et al., 2008). Morover, REST interaction with target genes is specific to each developmental stage (Sun et al.,2005). In neural progenitors, REST is required for active repression of neuronal genes expression by recruiting a corepressor complex to the RE1 site. Histone deacetylases remove acetyl groups from the core histones to neuronal genes, resulting in neuronal genes are embedded into more tightly packed chromatin that is inaccessible for transcriptional activators. The repressor complex helps maintain genes in a state that is permissive for subsequent induced levels of expression (Ballas et al., 2005; Borelli et al., 2008). In neurons, REST is expressed at extremely low concentrations. It has been shown that activation of REST target genes in neural progenitors is sufficient to cause neuronal differentiation (Su et al., 2005). In fibroblast, it was shown that the predominant epigenetic modifications of REST-targeted neuronal genes are DNA hypermetylation, thus, interfering with REST activity does not result in derepression of neuronal genes ( Hoel et al., 2005). In contrast, it has been shown recently that REST downregulation is sufficient to induce neuron-specific beta-III tubulin expression in msc (Yang et al., 2008). Since many neuronal gene found to be induced in msc are REST target, we investigated the status REST signaling components in msc when exposed to different cytokines and chemicals used during neural induction. Although we could not detect significant change in REST mRNA and protein we found that mouse and human msc expresses NRSE dsRNA which previously found only in neural tissue. Moreover, NRSE dsRNA in msc is up-regulated during retinoic acid treatment. In neural progenitor, NRSE dsRNAs are proposed to interact with the REST/NRSF complex and trigger a conformational change, prevent the binding corepressor proteins, such as HDACs and methyl- DNA binding proteins, and convert REST/NRSF from a repressor to an activator. In msc we observed a different effect than what observed in neural progenitors. While msc cell lines stably express NRSE dsRNA do not show marked increase in neuronal gene expression compared to control msc suggesting that NRSE dsRNA is insufficient to turn REST into activator. Upon retinoic acid treatment, REST-targeted neuronal genes, such as mash1, synaptophysin, and Na1.2, show much higher level of expression than that of control. Thus, the presence of NRSE dsRNA may contribute to epigenetic change sensitizing these genes for subsequent induction. When normal msc were treated with TSA, which inhibit HDAC activity, we observed a strong up-regulation of most of the genes we found to be sensitized by NRSE dsRNA. Similarly to what we observed, there was a report showed that epigenetic modifier can induce neuronal gene expression in msc (Alexanian etal., 2007,2008). Therefore, we propose that in msc basal level NRSE dsRNA may reduce the supression of REST-targeted neuronal genes by interfering with REST-HDAC complex. Retinoic acid probably both increase level of NRSE dsRNA and provide cofactor for neuronal gene activation. In conclusion, we show that in mesenchymal stem cells, neuronal genes targeted by REST are regulated in a manner similar to what found in neural progenitors. They are not permanently silenced, thus, these genes are easier to be induced by subsequent signals than in differentiated cell, such as fibroblasts. NRSE dsRNA presents in msc may plays a role in epigenetics regulation and molecular pathways leading neuronal genes activation in these cells. In our system the expressions of these neuronal-specific genes are not orchestrated in physiologic manner and neuron-like cells generated from our protocol still express many mesodermal markers It remains to be seen whether addition of master neural developmental genes or developmental signals can further drive these cell toward true functional neurons suitable for transplantation.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ได้รับการเรียกจะค่อนข้างทนทานต่อการฟื้นฟู การศึกษาล่าสุดได้เน้นศักยภาพมหาศาลของบำบัดการปลูกถ่ายเซลล์สำหรับความผิดปกติของ CNS ต่าง ๆ ข้อจำกัดของกลยุทธ์ดังกล่าวได้ว่า มีแหล่งที่จำกัดของการปลูกถ่ายเซลล์ประสาท เซลล์ต้นกำเนิดที่หลากหลายอยู่ภายใต้การตรวจสอบเป็นอาจทำให้เซลล์ทดแทน หนึ่งแหล่งน่าสนใจสำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ในความผิดปกติของ CNS mesenchymal สเต็มเซลล์ได้ มีชุดของรายงานที่แสดงให้เห็นว่า หลักที่สามารถทำให้เกิดการแสดงเครื่องหมายในวัฒนธรรมเฉพาะของเซลล์ประสาทบางเซลล์เช่นเซลล์ประสาท ใน seting ของการปลูกถ่ายแบบ autologous, MSCs สามารถใส่หมายเลขของข้อได้เปรียบกว่าเซลล์ต้นกำเนิดประสาทผู้ใหญ่ เมื่อเทียบกับการผ่าตัดสมองที่จำเป็นสำหรับการได้รับเซลล์ต้นกำเนิดประสาทผู้ใหญ่ mscs สามารถแยกได้จากไขกระดูกของผู้ป่วยเอง นอกจากนี้ mscs แสดงการงอกสูงมากมีศักยภาพมากกว่าผู้ใหญ่ประสาทเซลล์ต้นกำเนิดให้ขยายผลในวัฒนธรรม อย่างไรก็ตาม เกือบทศวรรษหลังจากแรกถูกรายงาน transdifferentiation neuronal mesenchymal สเต็มเซลล์ ก็ยังคงถกเถียงว่า ปรากฏการณ์นี้เป็นสิ่งประดิษฐ์ที่พบในเซลล์เงื่อนไขวัฒนธรรมระยะยาวหรือ transdifferentiation จริง ในขณะที่ผลลัพธ์ของเรายืนยันว่า มีการรายงาน โดยหลายกลุ่ม MSCs สามารถแสดงชุดย่อยของยีนเฉพาะเซลล์ประสาทเมื่อสัมผัสกับปัจจัยการเจริญเติบโต (จิ้นและ al., 2003 Kohyama และ al., 2001 Reyes และ Verfaillie, 2001 แซนเชซ Ramos และ al., 2000 Tropel et al., 2004 Tropel และ al., 2006 Khoo et al., 2008), ก็ยังไม่ชัดเจนว่าเซลล์เหมือนเซลล์ประสาทเหล่านี้สามารถได้ทำงานเป็นปกติ neurons (Chen et al., 2006) Morphologically เซลล์เหล่านี้ยังมีลักษณะแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญจาก neurons จริง รูปแบบของนิพจน์ของยีนเฉพาะเซลล์ประสาทมี aberrant และทำตามขั้นตอนการพัฒนาปกติ เราสังเกตค่าแรงของยีนที่พบในพฤติกรรมการณ์เซลล์ประสาทแม้ว่าเซลล์ยังคงแสดงสัณฐานวิทยา stromal นอกจากนี้ เช่นเซลล์ประสาทเซลล์แสดงเครื่องหมาย mesenchymal มาก ดังนั้น เรานำเสนอว่า มี dysregulation ของยีน neuronal mesenchymal สเต็มเซลล์ช่วยให้พวกเขาสามารถเกิดได้กับ cytokines ที่แตกต่างกัน ส่วนที่เหลือจะนำเสนอเป็นสำคัญเมื่อยีนหลาย neuronal ที่เนื้อเยื่อไม่ใช่ neuronal ชนิดของเนื้อเยื่อ/เซลล์มีความสำคัญในการกำหนดผลของเหลือยีน (Chen et al., 2005 Johnson et al., 2008) Morover เหลือติดต่อกับยีนเป้าหมายเป็นเฉพาะแต่ละขั้นตอนพัฒนา (Sun et al., 2005) ใน progenitors ประสาท เหลือจำเป็นสำหรับงานปราบปรามของยีน neuronal นิพจน์ โดยสรรหา corepressor ที่ซับซ้อนไปยังไซต์ RE1 ฮิสโตน deacetylases เอา acetyl กลุ่มจากหลัก histones เพื่อ neuronal ยีน ยีน neuronal เกิดฝังอยู่เป็นโครมาตินรวบรวมเพิ่มเติมแน่นที่ไม่สามารถเข้าถึงสำหรับคริปต์ transcriptional Repressor ซับซ้อนช่วยรักษายีนในสถานะที่ permissive สำหรับนิพจน์ (Ballas et al., 2005 ต่อมาเหนี่ยวนำให้ระดับ Borelli et al., 2008) Neurons แสดงเหลือที่ความเข้มข้นต่ำมาก มันได้ถูกแสดงว่าเปิดใช้งานของยีนเป้าหมายเหลือในประสาท progenitors เพียงพอที่จะทำให้เกิดการสร้างความแตกต่าง neuronal (Su et al., 2005) Fibroblast มันถูกแสดงว่า แก้ไข epigenetic กันของเป้าหมายเหลือยีน neuronal hypermetylation ดีเอ็นเอ ดังนั้น รบกวนกิจกรรมส่วนที่เหลือไม่ทำ derepression ของยีน neuronal (วแรม et al., 2005) ในทางตรงกันข้าม มันได้รับการแสดงเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่า downregulation ส่วนที่เหลือเพียงพอที่จะก่อให้เกิดเซลล์ประสาทเฉพาะเบต้า-III tubulin นิพจน์ในหลัก (Yang et al., 2008) เนื่องจากยีน neuronal มากที่พบจะเกิดในหลักจะเหลือเป้าหมาย เราตรวจสอบสถานะเหลือ signaling ส่วนประกอบในหลักเมื่อสัมผัสต่าง ๆ cytokines และสารเคมีที่ใช้ในระหว่างการเหนี่ยวนำประสาท ถึงแม้ว่าเราไม่สามารถตรวจพบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเหลือ mRNA และโปรตีน เราพบว่า เมาส์และหลักมนุษย์แสดง dsRNA NRSE ที่ก่อนหน้านี้ พบเฉพาะในเนื้อเยื่อประสาท นอกจากนี้ NRSE dsRNA ในหลักได้กำหนดขึ้นในระหว่างรักษากรด retinoic ในประสาท progenitor, NRSE dsRNAs มีการนำเสนอการโต้ตอบ เหลือ/NRSF ซับซ้อน และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง conformational ป้องกันการผูก corepressor โปรตีน HDACs และ methyl-ดีเอ็นเอโปรตีนรวม และแปลง เหลือ/NRSF จาก repressor เป็น activator เป็น ในหลัก ที่เราสังเกตลักษณะพิเศษแตกต่างกว่าที่พบใน progenitors ประสาท ขณะ stably แสดงบรรทัดหลักเซลล์ NRSE dsRNA แสดงเพิ่มเครื่องในยีนที่ neuronal ที่เปรียบเทียบการควบคุมหลักแนะนำว่า NRSE dsRNA พอเปลี่ยนเหลือเป็น activator ให้ไม่ เมื่อ retinoic รักษากรด เป้าหมายเหลือ neuronal ยีน mash1, synaptophysin และ Na1.2 แสดงมากระดับสูงของนิพจน์มากกว่าที่ควบคุม ดัง ของ NRSE dsRNA อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลง epigenetic กระตุ้นยีนเหล่านี้สำหรับเหนี่ยวนำต่อมา เมื่อหลักปกติได้รับการรักษากับ TSA ซึ่งยับยั้งกิจกรรม HDAC เราสังเกตที่แข็งแกร่งขึ้นระเบียบของยีนเราพบถูก sensitized โดย NRSE dsRNA ในทำนองเดียวกัน กับสิ่งที่เราสังเกต มีรายงานพบที่วิเศษณ์ epigenetic โปรด neuronal ยีนในหลัก (Alexanian etal., 2007,2008) ดังนั้น เราเสนอว่า ในหลัก dsRNA NRSE ระดับโรคอาจลด supression ของเป้าหมายเหลือยีน neuronal รบกวนซับซ้อนเหลือ HDAC กรด Retinoic อาจเพิ่มระดับของ NRSE dsRNA และให้ cofactor ยีน neuronal เปิดใช้งาน เบียดเบียน เราแสดงว่า mesenchymal สเต็มเซลล์ ยีน neuronal โดยส่วนที่เหลือถูกควบคุมในลักษณะคล้ายกับที่พบใน progenitors ประสาท พวกเขาจะไม่ถาวร silenced ดังนั้น ยีนเหล่านี้จะสามารถถูกเหนี่ยวนำ โดยต่อสัญญาณมากกว่าในเซลล์ต่าง ๆ เช่น fibroblasts แสดง dsRNA NRSE ในหลักอาจมีบทบาทในระเบียบ epigenetics และมนต์โมเลกุลนำเปิด neuronal ยีนในเซลล์เหล่านี้ ในระบบของนิพจน์ของ neuronal เฉพาะยีนเหล่านี้จะไม่กลั่นในลักษณะ physiologic และเซลล์ประสาทเช่นเซลล์สร้างจากโพรโทคอของเรายังคงแสดง หลาย mesodermal จะยังคงได้เห็นว่า นอกจากนี้ยีนพัฒนาประสาทหลักหรือสัญญาณที่พัฒนาสามารถเพิ่มเติมเครื่องหมายไดรฟ์เซลล์เหล่านี้ต่อ neurons จริงทำงานเหมาะสำหรับปลูก

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ได้รู้จักกันมานานจะค่อนข้างทนต่อการฟื้นฟู การศึกษาล่าสุดได้เน้นศักยภาพมหาศาลของการรักษาด้วยการปลูกถ่ายเซลล์สำหรับความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางต่างๆ ข้อ จำกัด สำหรับกลยุทธ์ดังกล่าวคือว่ามีแหล่งที่มาขีด จำกัด ของเซลล์ประสาทสำหรับการปลูก หลากหลายของเซลล์ต้นกำเนิดอยู่ในขณะนี้อยู่ระหว่างการสอบสวนที่มีศักยภาพเป็นแหล่งที่มาของเซลล์ทางเลือก หนึ่งในแหล่งที่น่าสนใจสำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ในระบบประสาทส่วนกลางเป็นเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal มีชุดของรายงานแสดงให้เห็นว่า MSC สามารถเหนี่ยวนำให้เซลล์ประสาทเหมือนการแสดงบางส่วนเครื่องหมายเฉพาะเซลล์ประสาทในวัฒนธรรม ใน Seting การปลูก autologous, MSCs สามารถให้จำนวนของข้อได้เปรียบกว่าเซลล์ต้นกำเนิดประสาทผู้ใหญ่ เมื่อเทียบกับการผ่าตัดสมองที่จำเป็นสำหรับการได้รับเซลล์ต้นกำเนิดประสาทผู้ใหญ่ MSCS สามารถแยกออกได้อย่างง่ายดายจากไขกระดูกของผู้ป่วยเอง นอกจากนี้ MSCS แสดงศักยภาพการงอกสูงกว่าเซลล์ต้นกำเนิดประสาทผู้ใหญ่ช่วยให้การขยายตัวที่มีประสิทธิภาพในการเพาะเลี้ยง อย่างไรก็ตามเกือบหนึ่งทศวรรษหลังจาก transdifferentiation เส้นประสาทของเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal มีรายงานครั้งแรกก็ยังคงเป็นความขัดแย้งไม่ว่าปรากฏการณ์นี้เป็นสิ่งประดิษฐ์ที่พบในเซลล์ภายใต้เงื่อนไขวัฒนธรรมในระยะยาวหรือ transdifferentiation จริง ในขณะที่ผลของเรายืนยันสิ่งที่ได้รับรายงานจากหลายกลุ่มที่ MSCs สามารถแสดงย่อยของยีนที่เฉพาะเจาะจง neuron- เมื่อสัมผัสกับปัจจัยการเจริญเติบโต (จินและคณะ. 2003; Kohyama et al, 2001;. เรเยสและ Verfaillie 2001; Sanchez-รามอส และคณะ, 2000;.. Tropel et al, 2004;. Tropel et al, 2006;.. Khoo et al, 2008) ก็ยังคงไม่มีความชัดเจนว่าเซลล์เหล่านี้เซลล์ประสาทเช่นสามารถทำงานได้อย่างแท้จริงเป็นเซลล์ปกติ (เฉินและคณะ, 2006) สัณฐานวิทยาเซลล์เหล่านี้ยังคงมีลักษณะแตกต่างจากเซลล์ประสาทจริง รูปแบบของการแสดงออกของยีนเซลล์ประสาทเฉพาะที่ผิดปกติและไม่ปฏิบัติตามขั้นตอนการพัฒนาตามปกติ เราสังเกตเห็นการแสดงออกที่แข็งแกร่งของยีนที่พบในเซลล์ประสาทแตกต่างจบแม้ในขณะที่เซลล์ยังคงแสดงให้เห็นลักษณะทางสัณฐานวิทยา stromal นอกจากนี้เซลล์ประสาทเหมือนแสดงเครื่องหมาย mesenchymal หลาย ดังนั้นเราจึงเสนอว่ามีความเป็นไป dysregulation ของยีนในเซลล์ประสาทเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ช่วยให้พวกเขาได้รับการเหนี่ยวนำได้อย่างง่ายดายด้วย cytokines ที่แตกต่างกัน ส่วนที่เหลือจะเสนอให้มีความสำคัญสำหรับการยับยั้งยีนเส้นประสาทจำนวนมากในเนื้อเยื่อที่ไม่ใช่เส้นประสาท เนื้อเยื่อ / เซลล์ชนิดที่มีความสำคัญในการพิจารณาผลกระทบของส่วนที่เหลือในการแสดงออกของยีน (Chen et al, 2005;. จอห์นสัน, et al, 2008.) อุดุมปฏิสัมพันธ์ REST กับยีนเป้าหมายที่เฉพาะเจาะจงในแต่ละขั้นตอนการพัฒนา (Sun et al., 2005) ในบรรพบุรุษของระบบประสาทส่วนที่เหลือเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการใช้งานการปราบปรามการแสดงออกของยีนที่เส้นประสาทโดยการสรรหาซับซ้อน corepressor ​​ไปยังเว็บไซต์ RE1 สโตน deacetylases ลบกลุ่ม acetyl จาก histones หลักในยีนของเซลล์ประสาทที่มีผลในยีนของเซลล์ประสาทจะถูกฝังลงในบรรจุแน่นโครมาติที่ไม่สามารถเข้าถึงได้สำหรับกระตุ้นการถอดรหัส ที่ซับซ้อนอดกลั้นช่วยรักษายีนในรัฐที่มีบุตรในระดับที่เหนี่ยวนำให้เกิดตามมาในการแสดงออก (Ballas et al, 2005;. เรลลิ et al, 2008.) ในเซลล์ประสาทส่วนที่เหลือจะแสดงที่ความเข้มข้นต่ำมาก มันแสดงให้เห็นการทำงานของ REST ยีนเป้าหมายว่าในบรรพบุรุษประสาทจะเพียงพอที่จะทำให้เกิดความแตกต่างของเซลล์ประสาท (ซู et al., 2005) ในลาสท์มันก็แสดงให้เห็นว่าการปรับเปลี่ยน epigenetic เด่นของ REST กำหนดเป้​​าหมายยีนประสาทมี hypermetylation ดีเอ็นเอจึงยุ่งกับกิจกรรมส่วนที่เหลือไม่ได้ผลใน derepression ของยีนของเซลล์ประสาท (Hoel et al., 2005) ในทางตรงกันข้ามจะได้รับการแสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าส่วนที่เหลือ downregulation จะเพียงพอที่จะทำให้เกิดเซลล์ประสาทเฉพาะเบต้า-III แสดงออก tubulin ใน MSC (Yang et al., 2008) ตั้งแต่ยีนเส้นประสาทจำนวนมากพบว่ามีการเหนี่ยวนำให้เกิดใน MSC มีเป้าหมาย REST เราตรวจสอบสถานะการส่งสัญญาณ REST องค์ประกอบใน MSC เมื่อสัมผัสกับ cytokines ที่แตกต่างกันและสารเคมีที่ใช้ในระหว่างการเหนี่ยวนำของระบบประสาท ถึงแม้ว่าเราจะไม่สามารถตรวจพบการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญในส่วนที่เหลือ mRNA และโปรตีนเราพบว่าเมาส์และมนุษย์ MSC แสดงออก NRSE dsRNA ซึ่งก่อนหน้านี้พบเฉพาะในเนื้อเยื่อของระบบประสาท นอกจากนี้ NRSE dsRNA ใน MSC ขึ้นในระหว่างการควบคุมการรักษากลุ่มกรดวิตามินเอ ในรากเหง้าประสาท dsRNAs NRSE มีการเสนอที่จะมีปฏิสัมพันธ์กับส่วนที่เหลือ / NRSF ที่ซับซ้อนและเรียกการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างป้องกันโปรตีน corepressor ​​เช่น HDACs และโปรตีนดีเอ็นเอเมธิลและแปลงส่วนที่เหลือ / NRSF จากอดกลั้นที่จะกระตุ้น ใน MSC เราสังเกตเห็นผลกระทบที่แตกต่างกันกว่าสิ่งที่สังเกตได้ในบรรพบุรุษประสาท ในขณะที่เซลล์ MSC เสถียรแสดง NRSE dsRNA ไม่แสดงชัดเจนมากขึ้นในการแสดงออกของยีนประสาทเมื่อเทียบกับการควบคุม MSC บอกว่า NRSE dsRNA ไม่เพียงพอที่จะเปิดเข้าไปในส่วนที่เหลือกระตุ้น เมื่อการรักษากลุ่มกรดวิตามินเอ, REST กำหนดเป้​​าหมายยีนประสาทเช่น mash1, synaptophysin และ Na1.2 แสดงระดับที่สูงมากในการแสดงออกที่แตกต่างจากการควบคุม ดังนั้นการปรากฏตัวของ NRSE dsRNA อาจนำไปสู่​​การเปลี่ยนแปลง epigenetic sensitizing ยีนเหล่านี้สำหรับการเหนี่ยวนำที่ตามมา เมื่อ MSC ปกติได้รับการรักษาด้วย TSA ซึ่งยับยั้งกิจกรรม HDAC เราสังเกตขึ้นระเบียบที่แข็งแกร่งที่สุดของยีนที่เราพบว่ามีไวแสงโดย NRSE dsRNA ในทำนองเดียวกันกับสิ่งที่เราสังเกตเห็นมีรายงานแสดงให้เห็นว่าการปรับปรุง epigenetic สามารถเหนี่ยวนำให้เกิดการแสดงออกของยีนในเซลล์ประสาท MSC (Alexanian etal., 2007,2008) ดังนั้นเราจึงเสนอว่าใน MSC ระดับพื้นฐาน NRSE dsRNA อาจลดปราบปรามของส่วนที่เหลือที่กำหนดเป้​​าหมายยีนเส้นประสาทโดยรบกวน REST-HDAC ซับซ้อน กรด Retinoic ระดับอาจทั้งการเพิ่มขึ้นของ NRSE dsRNA และให้ปัจจัยสำหรับการเปิดใช้ยีนเส้นประสาท โดยสรุปเราแสดงให้เห็นว่าในเซลล์ต้นกำเนิด mesenchymal ยีนเส้นประสาทที่กำหนดเป้​​าหมายโดยส่วนที่เหลือถูกควบคุมในลักษณะที่คล้ายกับสิ่งที่พบในบรรพบุรุษประสาท พวกเขาจะไม่เงียบอย่างถาวรจึงยีนเหล่านี้จะง่ายต่อการได้รับการกระตุ้นด้วยสัญญาณภายหลังกว่าในเซลล์ที่แตกต่างกันเช่นรบรา NRSE dsRNA นำเสนอใน MSC อาจมีบทบาทในการควบคุม Epigenetics และวิถีโมเลกุลยืนยันการใช้งานชั้นนำยีนของเซลล์ประสาทในเซลล์เหล่านี้ ในระบบของเราการแสดงออกของยีนเหล่านี้เส้นประสาทเฉพาะที่ไม่ได้เตรียมการในลักษณะทางสรีรวิทยาและเซลล์ประสาทเหมือนที่เกิดจากโปรโตคอลของเรายังคงแสดงเครื่องหมาย mesodermal หลายมันยังคงที่จะเห็นว่านอกจากนี้นายยีนพัฒนาการประสาทหรือสัญญาณการพัฒนาต่อไปสามารถขับรถเหล่านี้ เซลล์ที่มีต่อเซลล์ประสาททำงานจริงที่เหมาะสมสำหรับการปลูก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ระบบประสาทส่วนกลาง ( CNS ) ได้รับทราบเพื่อจะค่อนข้างทนต่อการงอกใหม่ การศึกษาได้เน้นถึงศักยภาพมหาศาลของการปลูกถ่ายเซลล์บำบัดความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง ต่าง ๆ ข้อจำกัดของกลยุทธ์ดังกล่าวคือ มีขีด จำกัด แหล่งที่มาของประสาทเซลล์สำหรับการย้ายปลูกช่วงกว้างของสเต็มเซลล์ ขณะนี้อยู่ระหว่างการสอบสวนเป็นทางเลือกที่มีศักยภาพเซลล์แหล่ง หนึ่งในแหล่งข้อมูลที่น่าสนใจสำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ในระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติ คือ มีเซนไคมอลสเต็มเซลล์ . มีชุดของรายงาน พบว่า สามารถกระตุ้นให้เซลล์ประสาท เช่นด้านการแสดงเครื่องหมายเซลล์บางเซลล์ในวัฒนธรรม ในช่วงของการผลิตของการปลูกถ่ายอวัยวะงานสามารถให้หมายเลขของข้อได้เปรียบกว่าผู้ใหญ่ประสาทสเต็มเซลล์ . เมื่อเทียบกับการผ่าตัดสมองที่ต้องใช้เพื่อขอรับงานประสาทเซลล์ต้นกำเนิดผู้ใหญ่ , สามารถแยกได้อย่างง่ายดายจากไขกระดูกของผู้ป่วยเอง นอกจากนี้ งานแสดงศักยภาพการขยายตัวที่สูงกว่าผู้ใหญ่เซลล์ต้นกำเนิดประสาทให้ขยายประสิทธิภาพในวัฒนธรรม อย่างไรก็ตามเกือบทศวรรษหลังจากมีเซนไคมอลสเต็มเซลล์ transdifferentiation ดแรก รายงานก็ยังแย้งว่า ปรากฏการณ์นี้เป็นสิ่งประดิษฐ์ที่พบในเซลล์ภายใต้เงื่อนไขวัฒนธรรมระยะยาวหรือ transdifferentiation จริงในขณะที่ผลลัพธ์ของเรายืนยันว่า ได้รับรายงานจากหลายกลุ่มที่สามารถบริการงานย่อยเซลล์ที่เฉพาะเจาะจง - ยีนเมื่อสัมผัสกับปัจจัยการเจริญเติบโต ( จิน et al . , 2003 ; kohyama et al . , 2001 ; เรเยส และ verfaillie , 2001 ; ซานเชสรามอส et al . , 2000 ; tropel et al . , 2004 ; tropel และ al . , 2006 ; คู et al . , 2008 )มันยังไม่ชัดเจนว่าเซลล์ประสาทเป็นเซลล์เหล่านี้อย่างแท้จริงสามารถทำงานเป็นเซลล์ปกติ ( Chen et al . , 2006 ) จาก เซลล์เหล่านี้ยังดูแตกต่างจากการทำงานจริง รูปแบบของการแสดงออกของยีนที่เฉพาะเจาะจง เซลล์ประสาทจะผิดปกติและไม่ปฏิบัติตามขั้นตอนการพัฒนาปกติเราพบการแสดงออกของยีนที่พบในระยะสุดท้าย แรงจากเซลล์ประสาทเซลล์ stromal แม้ว่ายังคงมีน้ำหนัก นอกจากนี้ เซลล์ เช่น เซลล์มีเซนไคมอลแสดงเครื่องหมายมากมาย ดังนั้นเราจึงเสนอว่า มี dysregulation ลักษณะของยีนมีเซนไคมอลสเต็มเซลล์ช่วยให้พวกเขาได้อย่างง่ายดาย ) กับชนิดที่แตกต่างกันที่เหลือจึงเป็นสิ่งสำคัญมากในการปราบปรามยีนไม่ระหว่างเนื้อเยื่อ เยื่อเซลล์ชนิดสำคัญเพื่อกำหนดผลของส่วนที่เหลือในการแสดงออกของยีน ( Chen et al . , 2005 ; จอห์นสัน et al . , 2008 ) ่างพักปฏิสัมพันธ์กับยีนเป้าหมายเฉพาะเจาะจงกับแต่ละระยะพัฒนาการ ( Sun et al . , 2005 ) ในการตั้งต้นประสาท ,ที่เหลือก็ต้องใช้ลักษณะของยีนที่แสดงออกโดยการสรรหา corepressor ที่ซับซ้อนเว็บไซต์ re1 . ช่วย deacetylases เอากลุ่มอะจากแกนฮิสโตนกับลักษณะยีน เป็นผลในการฝังอยู่ในยีนเพิ่มเติมแน่นโครมาตินที่ไม่สามารถลองกระตุ้น .ส่วนผู้ควบคุม คอมเพล็กซ์ ช่วยรักษายีน ในสถานะที่เป็นแบบสำหรับกระตุ้นระดับของการแสดงออกที่ตามมา ( บัลลาส et al . , 2005 ; โบเรลลิ et al . , 2008 ) ในเซลล์ประสาท ส่วนที่เหลือ จะแสดงในระดับความเข้มข้นต่ำมาก จะได้รับการแสดงให้เห็นว่าการกระตุ้นพักผ่อนเป้าหมายยีนในประสาทตั้งต้นจะเพียงพอที่จะทำให้เกิดความแตกต่างระหว่าง ( ซู et al . , 2005 ) ส่วนใน ,พบว่า การกำหนดเป้าหมายการพักโดด Epigenetic hypermetylation ยีน ดีเอ็นเอ จึงยุ่งกับกิจกรรมพักผ่อนไม่มีผลใน derepression ลักษณะของยีน ( hoel et al . , 2005 ) ในทางตรงกันข้ามมันได้แสดงเมื่อเร็ว ๆ นี้ ที่พัก downregulation เพียงพอที่จะกระตุ้นเบต้าเซลล์ 3 ทิวบูลินเฉพาะการแสดงออกใน MSC ( หยาง et al . , 2008 )เนื่องจากยีนของเซลล์ประสาทหลายพบจะนำ MSC เป็นเป้าหมายที่พัก เราได้ตรวจสอบสถานะการพักส่วนประกอบใน MSC เมื่อสัมผัสกับสารต่าง ๆ และสารเคมีที่ใช้ในการชักนำประสาท ถึงแม้ว่าเราไม่สามารถตรวจพบยีนเปลี่ยนแปลงในส่วนที่เหลือและโปรตีนที่เราพบว่าเมาส์และ MSc มนุษย์แสดง nrse dsRNA ซึ่งแต่เดิมพบเฉพาะในประสาทเนื้อเยื่อ นอกจากนี้nrse dsRNA ใน MSC เป็นสามารถระหว่างการรักษากรดเรทิโนอิก . ในครอบครัว nrse ประสาท , dsrnas เสนอเพื่อโต้ตอบกับส่วนที่เหลือ / เซลล์ที่ซับซ้อนและเรียกการเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง ป้องกันการผูก corepressor โปรตีน เช่น hdacs และเมทิล - ดีเอ็นเอมัดโปรตีน และแปลงส่วนที่เหลือ / เซลล์จากผู้ควบคุมการกิจกรรมใน MSC เราสังเกตผลที่แตกต่างกันกว่าที่พบในประสาทตั้งต้น . ในขณะที่ MSc เซลล์เสถียรแสดง nrse dsRNA ไม่แสดงเครื่องหมายในการเพิ่มการแสดงออกของยีนเมื่อเทียบกับการควบคุมด้านบอกว่า nrse dsRNA มีไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนไปเป็นกิจกรรม เมื่อการรักษากรด retinoic พักผ่อนและยีนเป้าหมาย เช่น mash1 ซินแนปโตไฟซิน na1.2 , และ ,แสดงสูงมากระดับของการแสดงออกมากกว่าการควบคุม ดังนั้นการปรากฏตัวของ nrse dsRNA อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงยีนเหล่านี้สำหรับการ sensitizing Epigenetic ตามมา เมื่อได้รับการรักษาด้วย MSC ปกติ TSA ซึ่งยับยั้งกิจกรรม hdac เราสังเกตแข็งแรงขึ้นการควบคุมส่วนใหญ่ของยีนที่เราพบเป็นชนิดโดย nrse dsRNA . เหมือนกับสิ่งที่เราสังเกตมีรายงานพบว่าสามารถชักนำให้เกิดการเปลี่ยนแปลง Epigenetic ยีน MSc ( alexanian คณะ . 20072008 ) ดังนั้นเราจึงเสนอว่าในด้านพื้นฐานระดับ nrse dsRNA จะลดเป้าหมายการปราบปรามที่พักของยีนโดยรบกวน rest-hdac ซับซ้อน retinoic acid จะเพิ่มระดับของ nrse dsRNA และให้โคแฟคเตอร์สำหรับการเปิดใช้งานยีน .สรุป เราพบว่ามีเซนไคมอลสเต็มเซลล์และยีนเป้าหมาย โดยส่วนที่เหลือ , จัดตั้งขึ้นในลักษณะที่คล้ายคลึงกับที่พบในประสาทตั้งต้น . พวกเขาจะไม่ถาวรเงียบ ดังนั้น ยีนเหล่านี้จะง่ายต่อการกระตุ้นโดยสัญญาณที่ตามมามากกว่าในเซลล์ไฟโบรบลาสต์ที่แตกต่าง เช่น .nrse dsRNA นำเสนอใน MSC อาจมีบทบาทในการควบคุมและโมเลกุลวิถีแห่งการกระตุ้นยีนชั้นนําในเซลล์เหล่านี้ในระบบของเรา การแสดงออกของยีนเหล่านี้จะไม่เฉพาะการประพันธ์ในลักษณะทางสรีรวิทยาและเซลล์ประสาทเป็นเซลล์ที่สร้างขึ้นจากขั้นตอนของเรายังคงมีเครื่องหมายแสดงจํานวนมากยังคงที่จะเห็นได้ว่านอกจากอาจารย์ประสาทพัฒนาการ ยีนหรือสัญญาณการพัฒนาสามารถเพิ่มเติมไดรฟ์เหล่านี้ต่อการทำงานของเซลล์ประสาทจริง เหมาะสำหรับการปลูก