The three approaches mentioned in t

The three approaches mentioned in the terms of references are commented below
1.1 The US-EPA in 1993 derived an oral slope factor of 2.8 per 1 mg NDELA/kg body
weight/day. This resulted in a VSD of 0.36 ng/kg bw/day. Some experts
considered this VSD for NDELA inappropriate since it is lower than the VSD
for NDMA which is known to be a stronger carcinogen. In addition, this kind
of calculation uses a linearised multistage model as an extrapolation method,
which was said to lead to very conservative estimates.
The calculation of US EPA (http://www.epa.gov/iris/) is based on the experiment of
Lijinsky and Kovatch (1985). NDELA was administered in drinking water to F344 rats of
both sexes at dose levels of 0, 28, and 64 mg/l for 100 weeks. The number of
animals/sex/treatment group varied from 20 to 39. EPA did use the joint incidence of
hepatocellular carcinomas and neoplastic nodule in females. US EPA calculated the
animal daily dose to 0.88 and 2.01 mg/kg bw/d. It was calculated that an additional
lifetime cancer risk of 10-6 for humans will represent a lifetime dose of 0.36 ng/kg bw/d
using body surface for converting animal dose to human dose.
The SCCS considers the above EPA calculations are not in agreement with the state of art
because the underlying study is not according to the present state of the art.
1.2 The VSD value for NDELA calculated with a Benchmark Dose Lower-confidence
Limit (BMDL) of 10 was 3.6 ng/kg bw/day based on a 100 week rat study of
Lijinski and Kovatch (1985). Some experts pointed out the drawbacks of this
study: Only two test concentrations were administered in the drinking-water
for the rats, and only a limited number of rats (20-39 per group) were used.
They considered the study as being of low quality and the VSD derived from
it as not reliable.
The SCCS notes that the above calculation was based on a linearised multistage model,
and represents a LCR of 10-5. The SCCS reiterates that the calculations are not in
agreement with the state of art because the underlying study is not according to the
present state of the art.
1.3 Some experts proposed to take the VSD for NDMA and multiply it with 33 in
order to extrapolate to the VSD of NDELA. The factor 33 is the factor
between the TD50s of NDMA and NDELA in the rats study of Peto et al. With
such extrapolation the VSD for NDELA was 13.2 ng/kg bw/day. The experts
considered the Peto et al. study of high quality due to its long duration and
use of as many as 16 test concentrations to determine the dose-response
relationship. Furthermore, the TD50s for NDMA and NDELA were in
themselves central tendency estimates of the carcinogenic potency and as
such would be much more reliable than the VSDs (VSDs are way outside the
visible range of tumour incidences). Thus the factor of 33 should be viewed
as a reliable potency estimate of NDMA versus NDELA.
The SCCS points out that the rat studies of Peto et al (1991) were on NDMA and NDEA
but not on NDELA.
The SCCS considers that with the number of studies available the risk assessment should
be based on good quality experimental data of NDELA. The TD50 values used represent
the mean of all rat studies on NDMA and NDELA considered in the Carcinogenic Potency
Data Base (CPDB, http://potency.berkeley.edu/ ). The factor of 33 simply represents the
ratio TD50 (NDELA) / TD50(NDMA (3.17 / 0.0959 = 33). The number 13.2 ng/kg bw/d
represents 33 x 0.4 (daily lifetime dose of 0.36 ng/kg bw/d, as calculated in 1.1). The

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

วิธีสามที่กล่าวถึงในแง่ของการอ้างอิงจะแสดงความคิดเห็นด้านล่าง1.1 สหรัฐฯ EPA ที่ในปี 1993 ได้รับปัจจัยการลาดปาก 2.8 ต่อ 1 มิลลิกรัมร่างกาย NDELA กิโลกรัมน้ำหนัก/วัน ทำให้ VSD 0.36 ng/kg bw/วัน ผู้เชี่ยวชาญบางพิจารณานี้ VSD สำหรับ NDELA ไม่เหมาะสมเนื่องจากเป็นที่ต่ำกว่า VSDสำหรับ NDMA ซึ่งเป็นที่รู้จักเป็น สารก่อมะเร็งที่แข็งแกร่ง นอกจากนี้ นี้การคำนวณใช้แบบ multistage linearised เป็นวิธี extrapolationซึ่งได้กล่าวนำไปประเมินหัวเก่ามากการคำนวณของเรา EPA (ส่วน http://www.epa.gov/iris/) ตามการทดลองของLijinsky และ Kovatch (1985) NDELA ถูกจัดการในน้ำดื่มให้หนู F344 ของทั้งสองเพศระดับยา 0, 28 และ 64 mg/l 100 สัปดาห์ จำนวนกลุ่มสัตว์/เพศ/รักษาแตกต่างกันจาก 20 ถึง 39 EPA ไม่ใช้เกิดร่วมมะเร็ง hepatocellular และอิทธิพล neoplastic ในหญิง สหรัฐอเมริกา EPA คำนวณการยาประจำวันสัตว์ถึง 0.88 และ 2.01 mg/kg bw/d มีคำนวณที่เพิ่มเติมอายุการใช้งานความเสี่ยงโรคมะเร็ง 10-6 สำหรับมนุษย์แสดงถึงปริมาณอายุการใช้งานของ 0.36 ng/kg bw/dใช้พื้นผิวของร่างกายสำหรับยาสัตว์แปลงกับปริมาณรังสีที่มนุษย์วทคพการพิจารณาคำนวณ EPA ข้างจะยังคงสถานะของศิลปะไม่เนื่องจากการศึกษาต้นแบบคือตามปัจจุบันทันสมัย1.2 VSD ค่าสำหรับ NDELA ที่คำนวณได้ต่ำกว่าเกณฑ์มาตรฐานยาเชื่อมั่น3.6 ng/kg bw/วัน จากการศึกษาหนู 100 สัปดาห์ของถูกจำกัด (BMDL) 10Lijinski และ Kovatch (1985) ผู้เชี่ยวชาญบางชี้ให้เห็นข้อเสียนี้ศึกษา: มีจัดการสองทดสอบความเข้มข้นในการดื่มน้ำหนู และเพียงจำนวนจำกัดของหนู (20-39 ต่อกลุ่ม) ได้ใช้พวกเขาถือว่าการศึกษาเป็นของคุณภาพต่ำ และ VSD สืบทอดมาจากมันเป็นที่เชื่อถือได้ไม่วทคพบันทึกว่า การคำนวณข้างต้นเป็นไปตามรูปแบบ multistage linearisedและแสดงแบบ LCR 10-5 วทคพ reiterates ที่ อยู่ในการคำนวณข้อตกลงกับรัฐของศิลปะเนื่องจากต้นแบบศึกษาเป็นไม่ไปตามปัจจุบันทันสมัย1.3 เสนอผู้เชี่ยวชาญบาง VSD สำหรับ NDMA และคูณ ด้วย 33 ในสั่งการ extrapolate ไป VSD NDELA สัดส่วน 33 เป็นตัวTD50s NDMA และ NDELA ในการศึกษาหนู Peto และ al. ด้วยเช่น extrapolation VSD สำหรับ NDELA 13.2 ng/kg bw/วัน ผู้เชี่ยวชาญพิจารณาศึกษา Peto et al. คุณภาพสูงเนื่องจากระยะเวลายาวนาน และใช้เพื่อดูการตอบสนองยาความเข้มข้นทดสอบจำนวน 16ความสัมพันธ์ นอกจากนี้ TD50s NDMA และ NDELA อยู่ในตัวเองแนวโน้มกลางประเมินศักยภาพ carcinogenic และเป็นดังกล่าวจะเชื่อถือได้มากขึ้นกว่า VSDs (VSDs มีลักษณะภายนอกเห็นช่วงของเนื้องอก incidences) ดังนั้น ควรดูปัจจัยของ 33เป็นการประเมินศักยภาพความน่าเชื่อถือของ NDMA กับ NDELAวทคพชี้ให้เห็นว่า ศึกษาราษฎร์ของ Peto et al (1991) ได้ NDMA และ NDEAแต่ ใน NDELA ไม่วทคพพิจารณาว่า มีการศึกษามี การประเมินความเสี่ยงควรจะยึดข้อมูลทดลองคุณภาพของ NDELA ค่า TD50 ที่ใช้แทนค่าเฉลี่ยของทั้งหมดหนูศึกษา NDMA และ NDELA พิจารณาในศักยภาพ Carcinogenicฐานข้อมูล (CPDB, http://potency.berkeley.edu/) เพียงแค่แสดงตัวคูณของ 33อัตราส่วน TD50 (NDELA) / TD50 (NDMA (3.17/0.0959 = 33) หมายเลข 13.2 ng/kg bw/dแสดง 33 x 0.4 (ยาชีวิตประจำวันของ 0.36 ng/kg bw/d เป็น 1.1 คำนวณ) ที่

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ทั้งสามวิธีที่กล่าวถึงในแง่ของการอ้างอิงความเห็นดังต่อไปนี้
1.1 US-EPA ในปี 1993 มาเป็นปัจจัยในช่องปากลาด 2.8 มิลลิกรัมต่อ 1 NDELA /
กกร่างกายน้ำหนัก/ วัน นี้ส่งผลให้ VSD 0.36 นาโนกรัม / กก / วัน ผู้เชี่ยวชาญบางคนถือว่า VSD นี้ NDELA ที่ไม่เหมาะสมเนื่องจากเป็นต่ำกว่า VSD สำหรับ NDMA ซึ่งเป็นที่รู้กันว่าเป็นสารก่อมะเร็งที่แข็งแกร่ง นอกจากนี้ประเภทนี้ของการคำนวณจะใช้รูปแบบหลายขั้นตอนเชิงเส้นเป็นวิธีการคาดการณ์การที่บอกว่าจะนำไปสู่การประมาณการแบบอนุรักษ์นิยมมาก. การคำนวณของ EPA สหรัฐอเมริกา (http://www.epa.gov/iris/) จะขึ้นอยู่กับ ทดลองLijinsky และ Kovatch (1985) NDELA เป็นยาในน้ำดื่มของหนู F344 ของทั้งสองเพศในระดับปริมาณของ0, 28, และ 64 mg / l 100 สัปดาห์ที่ผ่านมา จำนวนของสัตว์ / มีเพศสัมพันธ์ / กลุ่มการรักษาที่แตกต่างกันตั้งแต่ 20 ถึง 39 EPA ได้ใช้ร่วมกันของอัตราการเกิดมะเร็งตับและโหนกเนื้องอกในเพศหญิง สหรัฐอเมริกา EPA คำนวณปริมาณสัตว์ทุกวันเพื่อ0.88 และ 2.01 mg / kg bw / วัน มันได้รับการคำนวณว่าเพิ่มความเสี่ยงโรคมะเร็งชีวิตของ 10-6 สำหรับมนุษย์จะเป็นตัวแทนของยาอายุการใช้งานของ 0.36 นาโนกรัม / กิโลกรัม / วันโดยใช้พื้นผิวของร่างกายสำหรับการแปลงปริมาณยาสัตว์มนุษย์. SCCS พิจารณาข้างต้นคำนวณ EPA ไม่ได้อยู่ในข้อตกลง กับรัฐของศิลปะเพราะการศึกษาพื้นฐานที่ไม่ได้เป็นไปตามสถานะปัจจุบันของศิลปะ. 1.2 ค่า VSD สำหรับ NDELA คำนวณด้วยเกณฑ์มาตรฐานปริมาณที่ต่ำกว่าความมั่นใจจำกัด (BMDL) 10 เป็น 3.6 ng / กก / วันขึ้นอยู่กับการ 100 สัปดาห์การศึกษาของหนูLijinski และ Kovatch (1985) ผู้เชี่ยวชาญบางคนชี้ให้เห็นข้อบกพร่องของการศึกษา: เพียงสองความเข้มข้นของการทดสอบได้รับการบริหารจัดการในการดื่มน้ำ. สำหรับหนูและมีเพียงจำนวน จำกัด ของหนู (20-39 คนต่อกลุ่ม) ถูกนำมาใช้พวกเขาถือว่าการศึกษาเป็นของต่ำที่มีคุณภาพและ VSD ที่ได้มาจากว่ามันเป็นไม่น่าเชื่อถือ. SCCS ตั้งข้อสังเกตว่าการคำนวณดังกล่าวข้างต้นก็ขึ้นอยู่กับรูปแบบหลายขั้นตอนเชิงเส้น, และเป็นตัวแทนของ LCR 10-5 SCCS ย้ำว่าการคำนวณไม่ได้อยู่ในข้อตกลงกับรัฐของศิลปะเพราะการศึกษาพื้นฐานที่ไม่ได้เป็นไปตามสถานะปัจจุบันของศิลปะ. 1.3 ผู้เชี่ยวชาญบางคนเสนอให้ใช้ VSD สำหรับ NDMA และคูณด้วย 33 เพื่อที่จะคาดการณ์ไป VSD ของ NDELA ปัจจัยที่ 33 เป็นปัจจัยระหว่างTD50s ของ NDMA และ NDELA ในการศึกษาของหนู Peto et al, ด้วยการคาดการณ์ดังกล่าว VSD สำหรับ NDELA เป็น 13.2 ng / กก / วัน ผู้เชี่ยวชาญด้านการพิจารณา Peto et al, การศึกษาที่มีคุณภาพสูงเนื่องจากระยะเวลานานและใช้มากที่สุดเท่าที่ความเข้มข้น 16 ทดสอบเพื่อตรวจสอบปริมาณการตอบสนองความสัมพันธ์ นอกจากนี้ TD50s สำหรับ NDMA และ NDELA อยู่ในตัวเองประมาณการแนวโน้มกลางของความแรงของสารก่อมะเร็งและเป็นดังกล่าวจะเป็นความน่าเชื่อถือมากกว่าVSDs นี้ (VSDs เป็นวิธีนอกช่วงที่มองเห็นของอุบัติการณ์ของเนื้องอก) ดังนั้นปัจจัย 33 ควรจะดูเป็นประมาณการความแรงที่เชื่อถือได้ของNDMA เมื่อเทียบกับ NDELA. SCCS ชี้ให้เห็นว่าการศึกษาหนูของ Peto, et al (1991) อยู่บน NDMA และ NDEA แต่ไม่ได้อยู่ใน NDELA. SCCS เห็นว่ามีจำนวน จากการศึกษาการประเมินความเสี่ยงที่มีอยู่ควรจะขึ้นอยู่กับข้อมูลการทดลองคุณภาพที่ดีของNDELA ค่า TD50 ใช้เป็นตัวแทนของค่าเฉลี่ยของการศึกษาในหนูNDMA และ NDELA พิจารณาในสารก่อมะเร็งศักยภาพฐานข้อมูล(CPDB, http://potency.berkeley.edu/) ปัจจัยที่ 33 ก็แสดงให้เห็นถึงTD50 อัตราส่วน (NDELA) / TD50 (NDMA (3.17 / 0.0959 = 33). จำนวน 13.2 ng / กก / วันแสดงให้เห็นถึง33 x 0.4 (ยาอายุการใช้งานประจำวันของ 0.36 นาโนกรัม / กก / วัน ตามที่คำนวณในข้อ 1.1). โดย

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สามวิธีที่กล่าวถึงในแง่ของอ้างอิงความเห็นข้างล่าง
1.1 us-epa ในปี 1993 ซึ่งเป็นปัจจัยความลาดชันในช่องปากของ 2.8 ต่อ 1 มิลลิกรัม / กิโลกรัมน้ำหนักตัว ndela
/ วัน นี้ส่งผลใน VSD ของ 0.36 กรัม / น้ำหนักตัว 1 กิโลกรัม / วัน ผู้เชี่ยวชาญบางคน
ถือว่านี้ไม่เหมาะสมเนื่องจากเป็น VSD สำหรับ ndela ต่ำกว่า VSD
สำหรับ ndma ซึ่งเป็นที่รู้จักกันเป็นสารก่อมะเร็งมากขึ้น นอกจากชนิดนี้
,การคำนวณใช้ linearised แบบหลายขั้นตอนเป็นทำไมวิธีที่กล่าวา

ประมาณการอนุรักษ์นิยมมาก การคำนวณของ US EPA ( http://www.epa.gov/iris/ ) จะขึ้นอยู่กับการทดลอง
ลิจินสกี และ kovatch ( 1985 ) ndela ใช้ในการดื่มน้ำเพื่อ f344 หนู
ทั้งสองเพศในระดับที่ปริมาณ 0 , 28 , และ 64 มก. / ล. เป็นเวลา 100 สัปดาห์ จํานวน