High-throughput screening (HTS), dr

High-throughput screening (HTS), driven by the great progress in automation technology and combinatorial chemistry, has been widely implemented in drug discovery since the early 1990s and rapidly became one of the major sources of drug leads. Pharmaceutical companies, such as Pfizer and GlaxoSmithKline, were among the early leaders. In the past twenty years or so, many academic institutions joined the ‘screening mania’ and simultaneously, hundreds of screening centers appeared, as molecules available for screening continued to increase. However, in spite of constant increases in research and development (R&D) expenditures, the number of new chemical entities (NCEs) that reached to the market has actually decreased1 and 2. Analyses show that leads originating from HTS are responsible for over 60% of clinical trial failures3 and 4. Nonetheless, the data also indicate that among 58 drugs that were approved between 1991 and 2008, 19 were attributed to HTS5. Without question, HTS is still a feasible approach to drug innovation. The problem becomes one of how to improve the quality of leads arising from drug screening that may result in increased productivity of new molecular entity (NME) entering to the market place.
Since HTS has not substantially improved the drug discovery process and increased R&D spending has not led to a proportionate increase in new drug output, the pharmaceutical industry is looking back to the golden age of phenotype-oriented drug discovery6 and considering ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity) of leads at earlier stages in drug development. A potential way to do this is through the use of cell-based assays. Cell-based assays not only obtain potencies of compounds but also detect cytotoxicity, permeability and effects on growth at the same time, which can be viewed as predictors for late development. Cell-based assays accounted for 52.6% of all HTS efforts in 20067 and became more favorable in recent years. However, cell-based assays are generally more complicated than biochemical ones and their performance could be undesirable under certain circumstances. Thus, quality control is of paramount importance and will be discussed in detail below. Although several comprehensive reviews are accessible in the public domain, this article attempts to give key points relevant to carrying out high quality cell-based HTS in a systematic and practical manner with potential problems and solutions highlighted.
Basically, HTS program consists of five parts: target identification, reagent preparation, assay development, compound management and high-throughput screening8. Among them, target identification and reagent preparation are beyond the interest of this review, although both of them are vital for successful HTS. Instead, we will cover topics such as assay development and optimization, compound management and data analysis, as well as hit identification and lead validation. High content screening (HCS), as an important part of cell-based HTS, has attracted significant attention recently because of its multiplexing and functional cell based characteristics9. However, considering the complexity of its data analysis, HCS is not included in this discussion.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ตรวจอัตราความเร็วสูง (เมอร์), ขับเคลื่อน ด้วยการเจริญก้าวหน้าในเทคโนโลยีอัตโนมัติและเคมีปัญหา มีการแพร่หลายใช้ในการค้นพบยาเสพติดตั้งแต่ช่วงต้นทศวรรษ 1990 และอย่างรวดเร็วกลายเป็นหนึ่งในแหล่งสำคัญของลูกค้าเป้าหมายยาเสพติด บริษัทยา ไฟเซอร์และแกลกโซสมิ อยู่ในหมู่ผู้นำก่อน ในยี่สิบปีหรือมากกว่านั้น สถาบันการศึกษาจำนวนมากเข้าร่วม 'ตรวจบ้า' และพร้อม ของศูนย์คัดกรอง ปรากฏ เป็นโมเลกุลสำหรับตรวจอย่างต่อเนื่องเพื่อเพิ่ม อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะเพิ่มขึ้นคงที่ในการวิจัยและพัฒนา (R & D) ค่าใช้จ่าย จำนวนเคมีเอนทิตีใหม่ (NCEs) ที่เข้าถึงตลาดได้จริง decreased1 2 วิเคราะห์แสดงลูกค้าเป้าหมายต้นทางจากเมอร์ชอบกว่า 60% ของ failures3 การทดลองทางคลินิกและ 4 กระนั้น ข้อมูลยังบ่งชี้ว่า ระหว่างยา 58 ที่ได้รับการอนุมัติระหว่าง 1991 และ 2551, 19 มีบันทึก HTS5 โดยคำถาม เมอร์ยังคงเป็นวิธีการเป็นไปได้กับนวัตกรรมยา ปัญหากลายเป็นหนึ่งในวิธีการปรับปรุงคุณภาพของเป้าหมายที่เกิดจากการตรวจยาเสพติดที่อาจส่งผลให้ผลผลิตเพิ่มขึ้นของเอนทิตีโมเลกุลใหม่ (เอ็นเอ็มอี) ที่เข้าสู่ตลาดตั้งแต่เมอร์ไม่มากมีการค้นพบยาที่ดีขึ้น และเพิ่ม R & D ใช้ไม่นำการเพิ่มผลผลิตยาใหม่เป็นปฏิภาค อุตสาหกรรมเภสัชกรรมจะมองกลับสู่ยุคทองของแปลก phenotype ยา discovery6 และพิจารณา ADMET (ดูดซึม กระจาย เผาผลาญ การขับถ่าย และความเป็นพิษ) ของลูกค้าเป้าหมายในขั้นตอนก่อนหน้านี้ในการพัฒนายา วิธีนี้อาจจะผ่านการใช้ตามเซลล์ assays Assays ตามเซลล์ไม่รับ potencies สาร แต่ยัง ตรวจหา cytotoxicity, permeability และผลต่อการเจริญเติบโตพร้อมกัน ซึ่งสามารถใช้เป็น predictors พัฒนาล่าช้า ใช้เซลล์ assays คิดใน 20067 52.6% ของความพยายามทั้งหมดของเมอร์ และกลายเป็นดีในปีที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม ตามเซลล์ assays เป็นโดยทั่วไปมีความซับซ้อนกว่าคนชีวเคมี และประสิทธิภาพของพวกเขาอาจจะไม่พึงปรารถนาในบางสถานการณ์ ดังนั้น ควบคุมคุณภาพเป็นสิ่งสำคัญ และจะกล่าวถึงในรายละเอียดด้านล่าง แต่เห็นหลายอย่างสามารถเข้าถึงสมบัติสาธารณะ บทความนี้พยายามให้ประเด็นที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการคุณภาพเน้นเมอร์ตามเซลล์ในลักษณะที่เป็นระบบ และการปฏิบัติกับปัญหาและการแก้ไขปัญหาBasically, HTS program consists of five parts: target identification, reagent preparation, assay development, compound management and high-throughput screening8. Among them, target identification and reagent preparation are beyond the interest of this review, although both of them are vital for successful HTS. Instead, we will cover topics such as assay development and optimization, compound management and data analysis, as well as hit identification and lead validation. High content screening (HCS), as an important part of cell-based HTS, has attracted significant attention recently because of its multiplexing and functional cell based characteristics9. However, considering the complexity of its data analysis, HCS is not included in this discussion.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การตรวจคัดกรองสูงผ่าน (HTS) ได้แรงหนุนจากความก้าวหน้าอย่างมากในด้านเทคโนโลยีระบบอัตโนมัติและเคมี combinatorial ได้รับการดำเนินการกันอย่างแพร่หลายในการค้นพบยาเสพติดตั้งแต่ปี 1990 ในช่วงต้นอย่างรวดเร็วและกลายเป็นหนึ่งในแหล่งที่มาที่สำคัญของโอกาสในการขายยาเสพติด บริษัท ยาเช่นไฟเซอร์ GlaxoSmithKline และเป็นหนึ่งในผู้นำในช่วงต้น ในอดีตที่ผ่านมายี่สิบปีหรือเพื่อให้สถาบันการศึกษาเข้าร่วมจำนวนมาก 'บ้าคลั่งการตรวจคัดกรองและพร้อมกันหลายร้อยของศูนย์คัดกรองปรากฏตัวเป็นโมเลกุลที่มีอยู่สำหรับการคัดกรองยังคงเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามแม้การเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องในการวิจัยและพัฒนา (R & D) ค่าใช้จ่ายจำนวนของสารเคมีใหม่ (NCES) ที่ถึงตลาดได้ decreased1 จริงและ 2. การวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่าโอกาสในการขายที่มาจาก HTS มีความรับผิดชอบในกว่า 60% ของ failures3 การทดลองทางคลินิกและ 4 แต่ข้อมูลยังระบุว่าในหมู่ 58 ยาเสพติดที่ได้รับการอนุมัติระหว่างปี 1991 และ 2008, 19 ถูกนำมาประกอบกับ HTS5 ไม่มีคำถาม HTS ยังคงเป็นวิธีการที่เป็นไปได้ที่จะสร้างสรรค์นวัตกรรมยาเสพติด ปัญหาที่เกิดขึ้นกลายเป็นหนึ่งในวิธีการที่จะปรับปรุงคุณภาพของโอกาสในการขายที่เกิดขึ้นจากการตรวจคัดกรองยาเสพติดที่อาจเกิดขึ้นในการผลิตที่เพิ่มขึ้นของกิจการโมเลกุลใหม่ (อะรีนา) เข้าตลาด.
ตั้งแต่ HTS ไม่ได้ดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญกระบวนการการค้นพบยาเสพติดและเพิ่ม R & D การใช้จ่ายมี ไม่ได้นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของสัดส่วนในการส่งออกยาเสพติดใหม่อุตสาหกรรมยาจะมองกลับไปที่ยุคทองของยาฟีโนไทป์ที่มุ่งเน้น discovery6 และพิจารณา ADMET (การดูดซึมและการกระจายการเผาผลาญอาหารการขับถ่ายและความเป็นพิษ) ของผู้นำในแต่ละขั้นตอนก่อนหน้านี้ในการพัฒนายา วิธีที่มีศักยภาพในการทำเช่นนี้จะผ่านการใช้การตรวจเซลล์ที่ใช้ การตรวจเซลล์ที่ใช้ไม่เพียง แต่ได้รับ potencies ของสาร แต่ยังตรวจสอบความเป็นพิษการซึมผ่านและผลกระทบต่อการเจริญเติบโตในเวลาเดียวกันซึ่งสามารถถูกมองว่าเป็นตัวทำนายสำหรับการพัฒนาในช่วงปลาย การตรวจเซลล์ที่ใช้คิดเป็น 52.6% ของความพยายามทั้งหมดใน HTS 20067 และกลายเป็นที่นิยมมากในปีที่ผ่านมา อย่างไรก็ตามการตรวจเซลล์ที่ใช้โดยทั่วไปจะมีความซับซ้อนมากขึ้นกว่าคนทางชีวเคมีและประสิทธิภาพการทำงานของพวกเขาอาจจะเป็นที่ไม่พึงประสงค์ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง ดังนั้นการควบคุมคุณภาพที่มีความสำคัญยิ่งและจะมีการหารือในรายละเอียดด้านล่าง แม้ว่าความคิดเห็นที่ครอบคลุมหลายจะสามารถเข้าถึงได้ในโดเมนสาธารณะบทความนี้พยายามที่จะให้ประเด็นสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการดำเนินการ HTS มือถือตามที่มีคุณภาพสูงอย่างเป็นระบบและการปฏิบัติที่อาจมีปัญหาและการแก้ปัญหาเน้น.
โดยทั่วไปโปรแกรม HTS ประกอบด้วยห้าส่วน การระบุเป้าหมายการเตรียมสารการพัฒนาทดสอบการจัดการสารและสูง throughput screening8 ในหมู่พวกเขาระบุเป้าหมายและการเตรียมน้ำยาอยู่นอกเหนือความสนใจของรีวิวนี้แม้ว่าทั้งสองของพวกเขามีความสำคัญสำหรับ HTS ที่ประสบความสำเร็จ แต่เราจะครอบคลุมหัวข้อต่างๆเช่นการพัฒนาทดสอบและการเพิ่มประสิทธิภาพการบริหารจัดการสารและการวิเคราะห์ข้อมูลเช่นเดียวกับบัตรประจำตัวตีและนำไปสู่การตรวจสอบ การตรวจคัดกรองเนื้อหาสูง (HCS) ในฐานะเป็นส่วนสำคัญของเซลล์ HTS-based ได้รับความสนใจอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเร็ว ๆ นี้เพราะเซลล์และมัลติฟังก์ชั่นพื้นฐาน characteristics9 อย่างไรก็ตามการพิจารณาความซับซ้อนของการวิเคราะห์ข้อมูลของตน HCS ไม่รวมอยู่ในการสนทนานี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สูงผ่านการคัดกรอง ( HTS ) ขับเคลื่อนด้วยความคืบหน้าอย่างมากในเทคโนโลยีอัตโนมัติ และเคมี มีการใช้กันอย่างแพร่หลายในการค้นพบยา ตั้งแต่ช่วงต้นทศวรรษ 1990 และอย่างรวดเร็วกลายเป็นหนึ่งในแหล่งที่สำคัญของยานัก บริษัทยา เช่น ไฟเซอร์ และ GlaxoSmithKline , อยู่ในกลุ่มผู้นำก่อน ในช่วง 20 ปีหรือดังนั้นสถาบันการศึกษาหลายเข้าร่วมการคัดกรอง Mania ' และ ' พร้อมกันหลายร้อยศูนย์การคัดเลือกปรากฏเป็นโมเลกุลที่สามารถคัดกรองอย่างต่อเนื่องเพื่อเพิ่ม อย่างไรก็ตาม แม้ว่าคงเพิ่มขึ้นในการวิจัยและพัฒนา ( R & D ) ค่าใช้จ่าย จำนวนนิติบุคคลเคมีใหม่ ( nces ) ถึงตลาดได้จริง decreased1 และ 2การวิเคราะห์แสดงให้เห็นว่าผู้นำที่มาจาก HTS รับผิดชอบมากกว่า 60% ของ failures3 การทดลองทางคลินิกและ 4 อย่างไรก็ตาม ข้อมูลยังระบุว่า ระหว่างที่ได้รับยา 58 ระหว่างปี 1991 และปี 2551 ประกอบกับ hts5 19 มี . โดยไม่ถาม hts ยังวิธีที่เป็นไปได้เพื่อนวัตกรรมยาปัญหากลายเป็นหนึ่งในวิธีการปรับปรุงคุณภาพของข้อมูลที่เกิดจากการคัดกรองยาเสพติดที่อาจส่งผลในการเพิ่มผลผลิตของหน่วยงาน โมเลกุลใหม่ ( NME ) เข้าสู่ตลาด เนื่องจากมีการปรับปรุงอย่างมาก
hts ขั้นตอนการค้นพบยาเสพติดและเพิ่ม& D R ใช้ไม่ได้นำไปสู่การเพิ่มสัดส่วนในการส่งออกของยาใหม่อุตสาหกรรมเภสัชกรรมจะมองย้อนกลับไปยุคทองของการมุ่งเน้นการ discovery6 และพิจารณา admet ( การดูดซึม การกระจาย การเผาผลาญ การขับถ่าย และความเป็นพิษ ) ของข้อมูลในขั้นตอนก่อนหน้านี้ในการพัฒนายา วิธีที่มีศักยภาพที่จะทำนี้คือการใช้ปัจจุบัน ) . เซลล์ที่ใช้ทดสอบไม่เพียง แต่ได้รับ potencies สารประกอบแต่ตรวจสอบความเป็นพิษด้วยการซึมผ่าน และผลต่อการเจริญเติบโต ในเวลาเดียวกันซึ่งสามารถถูกมองว่าเป็นปัจจัยในการพัฒนาสาย เซลล์ที่ใช้วิธีคิดเป็นร้อยละ 52.6 ความพยายาม hts ทั้งหมดใน 20067 และเป็นมงคลยิ่ง ในช่วงปี อย่างไรก็ตาม ปัจจุบัน ) โดยทั่วไปจะซับซ้อนมากขึ้นกว่าคนที่ทางชีวเคมีและประสิทธิภาพของพวกเขาอาจจะไม่พึงประสงค์ภายใต้สถานการณ์บางอย่าง ดังนั้นการควบคุมคุณภาพมีความสำคัญยิ่ง และจะกล่าวถึงในรายละเอียดด้านล่าง ถึงความคิดเห็นที่ครอบคลุมหลายสามารถเข้าถึงได้ในโดเมนสาธารณะ บทความนี้พยายามที่จะให้จุดที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับการ ที่มีคุณภาพสูง ปัจจุบัน HTS ในระบบและลักษณะทางปฏิบัติกับปัญหาที่อาจเกิดขึ้นและโซลูชั่นไฮไลต์
โดยโปรแกรม hts ประกอบด้วยห้าส่วนเป้าหมายที่กำหนด , จัดทำ , สารเคมีที่พัฒนาโดยการจัดการสารและช่วย screening8 . ในหมู่พวกเขา การกำหนดเป้าหมายและการเตรียมสารเคมีที่อยู่นอกเหนือความสนใจของรีวิวนี้ ถึงแม้ว่าพวกเขาทั้งสองมีความสำคัญสำหรับ HTS ที่ประสบความสำเร็จ แทน , เราจะครอบคลุมหัวข้อต่างๆ เช่น การพัฒนา การทดสอบ และการเพิ่มประสิทธิภาพ การจัดการสารและการวิเคราะห์ข้อมูล