One of the most important factors b

One of the most important factors behind resistance evolution in malaria is the failure to deliver sufficiently high
amounts of drugs to early stages of Plasmodium-infected red blood cells (pRBCs). Despite having been considered
for decades as a promising approach, the delivery of antimalarials encapsulated in immunoliposomes targeted to
pRBCs has not progressed towards clinical applications, whereas in vitro assays rarely reach drug efficacy improvements
above 10-fold. Here we show that encapsulation efficiencies reaching N96% are achieved for the
weak basic drugs chloroquine (CQ) and primaquine using the pH gradient loading method in liposomes containing
neutral saturated phospholipids. Targeting antibodies are best conjugated through their primary amino
groups, adjusting chemical crosslinker concentration to retain significant antigen recognition. Antigens from
non-parasitized RBCs have also been considered as targets for the delivery to the cell of drugs not affecting the
erythrocytic metabolism. Using this strategy, we have achieved unprecedented complete nanocarrier targeting
to early intraerythrocytic stages of the malaria parasite for which there is a lack of specific extracellular molecular
tags. Immunoliposomes studded with monoclonal antibodies raised against the erythrocyte surface protein
glycophorin A were capable of targeting 100% RBCs and pRBCs at the low concentration of 0.5 μM total lipid in
the culture, with N95% of added liposomes retained on cell surfaces. When exposed for only 15 min to Plasmodium
falciparum in vitro cultures of early stages, free CQ had no significant effect on the viability of the parasite up to
200 nM, whereas immunoliposomal 50 nM CQ completely arrested its growth. In vivo assays in mice showed
that immunoliposomes cleared the pathogen below detectable levels at a CQ dose of 0.5 mg/kg, whereas free CQ administered
at 1.75 mg/kg was, at most, 40-fold less efficient. Our data suggest that this significant improvement is in
part due to a prophylactic effect of CQ found by the pathogen in its host cell right at the very moment of invasion.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปัจจัยสำคัญที่สุดอยู่เบื้องหลังวิวัฒนาการความต้านทานในโรคมาลาเรียคือความล้มเหลวในการส่งสูงพอจำนวนยาเสพติดไประยะแรก ๆ ของการติดเชื้อพลาสโมเดียมเซลล์เม็ดเลือดแดง (pRBCs) แม้จะมีการพิจารณาสำหรับทศวรรษที่ผ่านมาเป็นวิธีการสัญญา การส่งมอบ antimalarials นึ้ใน immunoliposomes เป้าหมายpRBCs มีความก้าวหน้าไม่ต่อโปรแกรมประยุกต์ทางคลินิก ขณะ assays เพาะเลี้ยงไม่ค่อยเข้าถึงปรับปรุงประสิทธิภาพของยาข้าง 10-fold ที่นี่เราแสดงว่า ประสิทธิภาพการ encapsulation ถึง N96% จะได้รับสำหรับการยาอาทิยาพื้นฐานอ่อนแอ (ซี) และไล่ระดับ pH ที่โหลดวิธี liposomes ประกอบด้วยใช้ primaquineกลางอิ่มตัว phospholipids แอนตี้ที่กำหนดเป้าหมายเป็นส่วนกลวงผ่านหลักของอะมิโนกลุ่ม ปรับความเข้มข้น crosslinker เคมีการรักษาการตรวจหาที่สำคัญ Antigens จากRBCs parasitized ไม่มียังถือเป็นเป้าหมายสำหรับการจัดส่งไปยังเซลล์ของยาไม่มีผลต่อการเมแทบอลิซึม erythrocytic ใช้กลยุทธ์นี้ เราได้บรรลุเป้าหมายสมบูรณ์ nanocarrier เป็นประวัติการณ์ไปช่วงระยะ intraerythrocytic ของมาลาเรียที่มีขาดเฉพาะ extracellular โมเลกุลแท็ก Immunoliposomes studded กับแอนตี้ monoclonal ที่ขึ้นกับโปรตีนผิวของเม็ดเลือดแดงglycophorin A มีความสามารถในการกำหนดเป้าหมาย 100% RBCs และ pRBCs ที่ความเข้มข้นต่ำของไขมันรวม μM 0.5 ในวัฒนธรรม N95% ของ liposomes เพิ่มสะสมบนพื้นผิวเซลล์ เมื่อถูกเพียง 15 นาทีไปยังพลาสโมเดียมfalciparum ในวัฒนธรรมหลอดของขั้นต้น ซีฟรีมีผลต่อชีวิตของปรสิตไม่สำคัญถึง200 nM ในขณะที่ immunoliposomal 50 nM ซีจับสมบูรณ์เจริญเติบโตของการ Assays ในสัตว์ทดลองในหนูพบว่าimmunoliposomes ที่เลือกศึกษาต่ำกว่าระดับที่สามารถตรวจสอบได้ที่ปริมาณซีของ 0.5 mg/kg ขณะบริหารซีฟรีที่ 1.75 มก./กก.ถูก ที่สุด มีประสิทธิภาพ 40-fold น้อย ข้อมูลแนะนำการปรับปรุงที่สำคัญนี้ว่าส่วนหนึ่งเนื่องจากผลทานของซีที่พบ โดยการศึกษาในเซลล์ของโฮสต์ที่บุกรุกเวลามาก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

หนึ่งในปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่อยู่เบื้องหลังวิวัฒนาการต้านทานมาลาเรียคือความล้มเหลวเพื่อให้ยอดสูง
เพียงพอยาให้ระยะแรกของการติดเชื้อเซลล์เม็ดเลือดแดง ( prbcs ) แม้จะมีการพิจารณาเป็นแนวทาง
สำหรับทศวรรษที่ผ่านมาแนวโน้มการส่งยารักษามาลาเรียห่อหุ้มใน immunoliposomes เป้าหมาย
prbcs ไม่ได้ก้าวหน้าไปสู่การใช้งานทางคลินิกส่วนการใช้ยาประสิทธิภาพการปรับปรุง
ข้างบนไม่ค่อยถึง 10 เท่า ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพในการเข้าถึงข้อมูลและความสําหรับ
อ่อนแอพื้นฐานยา chloroquine ( CQ ) และไพรมาควินใช้ pH ลาดโหลดวิธีประจุเป็นกลางประกอบด้วย
และ phospholipids แอนติบอดีเป็นเป้าหมายที่ดีที่สุดและผ่านกลุ่มหลักเป็นกรดอะมิโน
,ปรับรอบการรักษาความเข้มข้นสารเคมีที่สำคัญการรับรู้แอนติเจน . แอนติเจนจาก
ไม่ rbcs เป็นปรสิตก็ถือว่าเป็นเป้าหมายสำหรับการจัดส่งไปยังเซลล์ของยาไม่มีผลต่อการเผาผลาญ erythrocytic
. การใช้กลยุทธ์นี้ เราจะมีความสมบูรณ์ nanocarrier เป้าหมาย
อย่างที่ไม่เคยมีมาก่อนต้น intraerythrocytic ขั้นตอนของไข้มาลาเรียซึ่งมีขาดที่เฉพาะเจาะจงและโมเลกุล
Tags immunoliposomes studded กับโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดแดงเพิ่มพื้นผิวโปรตีน
glycophorin เป็นสามารถ เป้าหมาย rbcs 100% และ prbcs ที่ความเข้มข้นต่ำที่ 0.5 M
μไขมันรวมในวัฒนธรรมกับ N95 ( ตัวเพิ่มสะสมบนพื้นผิวเซลล์ เมื่อสัมผัส เพียง 15 นาทีถึง พลาสโมเดียม มาลาเรียในหลอดทดลอง
วัฒนธรรมช่วงแรก , CQ ฟรีไม่มีผลต่อชีวิตของพยาธิขึ้น

200 nm ส่วน immunoliposomal 50 nm CQ เลยจับการเจริญเติบโตของมัน โดยทดสอบในหนูพบ
ที่ immunoliposomes ล้างเชื้อโรคด้านล่างระดับได้ที่ CQ ขนาด 0.5 มก. / กก. ส่วน CQ ฟรีบริหาร
ที่ 1.75 มิลลิกรัม / กิโลกรัม เป็น 40 เท่า มากที่สุด มีประสิทธิภาพน้อยลง ข้อมูลแนะนำให้ปรับปรุงที่สำคัญนี้เป็นส่วนหนึ่งเนื่องจากการใช้
ผลของซีคิวพบเชื้อโรคในเซลล์โฮสต์อยู่ในช่วงเวลาของการรุกราน