Phosphatidylinositide-3-kinases (PI

Phosphatidylinositide-3-kinases (PI3K) PI3Ka, is a lipid kinase frequently mutated in several cancer types. Under normal physiological conditions it initiates a number of signaling pathways by recruiting other kinases, such as Akt, to the plasma membrane. The mutations observed in tumors increase PI3K kinase activity, leading to increased cell survival, cell motility, cell metabolism, and cell cycle progression. The structure of the complex between the catalytic subunit of PI3Ka, p110a, and a portion of its regulatory subunit, p85a reveals that many of the oncogenic mutations occur at the interfaces
between p110a domains and between p110a and p85a domains. At these positions, mutations may disrupt interactions that result in changes in the kinase domain that may increase enzymatic activity. Other mutations may dislodge the nSH2 domain from its inhibitory position in the complex. The structure also suggests that interaction with the membrane is mediated by a region of the heterodimer that includes one of the p85a domains (iSH2). The structure of the most common oncogenic mutation,H1047R, shows differences in p110a with the wild-type that indicates that this mutation may increase
its interaction with the cellular membrane resulting in activation by increasing accessibility to the substrate. These findings may provide novel structural loci for the design of new isoform-specific,mutant-specific anti-cancer drugs.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Phosphatidylinositide-3-ไคเนสส์ (PI3K) PI3Ka เป็นไคเนสไขมันกลายพันธุ์ที่พบบ่อยในโรคมะเร็งหลายชนิด ภายใต้เงื่อนไขที่ร่างกายปกติมันเริ่มต้นจำนวนของเส้นทางการส่งสัญญาณโดยการสรรหาไคเนสส์อื่น ๆ เช่นสิ้นคิดเพื่อพลาสมาเมมเบรน การกลายพันธุ์ที่สังเกตในเนื้องอกเพิ่มกิจกรรมไคเนส PI3K ที่นำไปสู่การอยู่รอดของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น, การเคลื่อนที่ของเซลล์เผาผลาญของเซลล์และความก้าวหน้าวงจรมือถือ โครงสร้างที่ซับซ้อนระหว่าง subunit เร่งปฏิกิริยาของ PI3Ka, p110a และส่วนของการกำกับดูแลของหน่วยย่อยที่ p85a
พบว่าหลายของการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดเกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่างโดเมนp110a และระหว่างโดเมน p110a และ p85a ในตำแหน่งเหล่านี้กลายพันธุ์ที่อาจส่งผลกระทบต่อการมีปฏิสัมพันธ์ที่มีผลในการเปลี่ยนแปลงในโดเมนไคเนสที่อาจเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ การกลายพันธุ์อื่น ๆ อาจทำให้หลุดจากโดเมน nSH2 จากตำแหน่งในการยับยั้งที่ซับซ้อน โครงสร้างยังแสดงให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนเป็นผู้ไกล่เกลี่ยตามภูมิภาคของ heterodimer ที่รวมถึงหนึ่งในโดเมน p85a (ที่ iSH2) โครงสร้างของการกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุด oncogenic, H1047R แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างใน p110a
กับป่าประเภทที่บ่งชี้ว่าการกลายพันธุ์นี้อาจเพิ่มปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนโทรศัพท์มือถือส่งผลในการกระตุ้นโดยการเพิ่มการเข้าถึงสารตั้งต้น การค้นพบนี้อาจให้ตำแหน่งโครงสร้างใหม่สำหรับการออกแบบของไอโซฟอร์มเฉพาะใหม่กลายพันธุ์เฉพาะยาต้านมะเร็ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

phosphatidylinositide-3-kinases ( pi3k ) pi3ka เป็น lipid kinase บ่อยกลายพันธุ์ในหลายประเภทมะเร็ง ภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาปกติมันเริ่มต้นจำนวนของสัญญาณเซลล์โดยการสรรหายาอื่น ๆเช่น akt , พลาสมาเมมเบรน การกลายพันธุ์ที่พบในเนื้องอกเพิ่มกิจกรรมไคเนส pi3k าเพื่อเพิ่มความอยู่รอดเซลล์เมแทบอลิซึมของเซลล์ การเคลื่อนที่วัฏจักรของเซลล์และความก้าวหน้า โครงสร้างที่ซับซ้อนระหว่างหน่วยของการ pi3ka p110a , และบางส่วนของกฎระเบียบที่ย่อย p85a พบว่าจำนวนมากของการกลายพันธุ์ oncogenic เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่าง p110a
และระหว่าง p110a p85a โดเมนและโดเมน ในตำแหน่งเหล่านี้การกลายพันธุ์อาจรบกวนปฏิกิริยาที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในไคเนสโดเมนที่อาจเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ . การกลายพันธุ์อาจปลดเมน nsh2 จากตําแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อน โครงสร้าง นอกจากนี้ยังชี้ให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนของคนกลาง โดยพื้นที่ของ heterodimer รวมถึงหนึ่งใน p85a โดเมน ( ish2 )โครงสร้างทั่วไปของ oncogenic การกลายพันธุ์ , h1047r แสดงความแตกต่างใน p110a กับของที่บ่งชี้ว่า การกลายพันธุ์นี้อาจเพิ่มการปฏิสัมพันธ์กับเซลล์เยื่อ
เป็นผลในการกระตุ้นโดยการเพิ่มไปยังพื้นผิว การค้นพบเหล่านี้อาจให้ตำแหน่งโครงสร้างใหม่สำหรับการออกแบบใหม่ของไอโซฟอร์มเฉพาะกลายพันธุ์เฉพาะยาต้านมะเร็ง .