Metformin decreases hyperglycemia p

Metformin decreases hyperglycemia primarily by suppressing glucose production by the liver (hepatic gluconeogenesis).[64] The "average" person with type 2 diabetes has three times the normal rate of gluconeogenesis; metformin treatment reduces this by over one third.[83] The molecular mechanism of metformin is incompletely understood: inhibition of the mitochondrial respiratory chain (complex I), activation of AMP-activated protein kinase (AMPK), inhibition of glucagon-induced elevation of cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and consequent activation of protein kinase A (PKA), and an effect on gut microbiota have been proposed as potential mechanisms.[84][85] A study in 2001 suggested that activation of AMPK, an enzyme that plays an important role in insulin signaling, whole body energy balance, and the metabolism of glucose and fats,[86] was required for metformin's inhibitory effect on the production of glucose by liver cells.[87] Research published in 2008 further showed that activation of AMPK was required for an increase in the expression of SHP, which in turn inhibited the expression of the hepatic gluconeogenic genes PEPCK and Glc-6-Pase.[88] Metformin is frequently used in research along with AICAR as an AMPK agonist. More recent studies using mouse models in which the genes for AMPKα1 and α2 catalytic subunits (Prkaa1/2) or LKB1, an upstream kinase of AMPK, had been knocked out in hepatocytes have raised doubts over the obligatory role of AMPK, since the effect of metformin was not abolished by loss of AMPK function.[84] The mechanism by which biguanides increase the activity of AMPK remains uncertain; however, research suggests that metformin increases the concentration of cytosolic AMP (as opposed to a change in total AMP or total AMP/ATP).[89] Increased cellular AMP has also been proposed to explain the inhibition of glucagon-induced increase in cAMP and activation of PKA.[84] Metformin and other biguanides may antagonize the action of glucagon, thus reducing fasting glucose levels.[90] Metformin also induces a profound shift in the faecal microbial community profile in diabetic mice and it has also been proposed that this may contribute to its mode of action possibly through an effect on Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secretion.[85]
In addition to suppressing hepatic glucose production, metformin increases insulin sensitivity, enhances peripheral glucose uptake (by inducing the phosphorylation of GLUT4 enhancer factor), decreases insulin-induced suppression of fatty acid oxidation,[91] and decreases absorption of glucose from the gastrointestinal tract. Increased peripheral utilization of glucose may be due to improved insulin binding to insulin receptors.[92] The increase in insulin binding after metformin treatment has also been demonstrated in patients with NIDDM [93]. AMPK probably also plays a role, as metformin administration increases AMPK activity in skeletal muscle.[94] AMPK is known to cause GLUT4 deployment to the plasma membrane, resulting in insulin-independent glucose uptake. Some metabolic actions of metformin do appear to occur by AMPK-independent mechanisms; a 2008 study found "the metabolic actions of metformin in the heart muscle can occur independent of changes in AMPK activity and may be mediated by p38 MAPK- and PKC-dependent mechanisms."[95]

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

metformin ลดน้ำตาลในเลือดสูงเป็นหลักโดยการยับยั้งการผลิตกลูโคสโดยตับ (gluconeogenesis ตับ) [64] บุคคล "เฉลี่ย" กับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 มีสามครั้งอัตราปกติของ gluconeogenesis.. การรักษายา metformin ลดนี้กว่าหนึ่งในสาม [83] กลไกระดับโมเลกุลของยา metformin เป็นที่เข้าใจไม่สมบูรณ์ยับยั้งของห่วงโซ่การหายใจยล (i ซับซ้อน)กระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนสแอมป์เปิดใช้งาน (AMPK) การยับยั้งการยกระดับ glucagon เกิดของวงจรโมโน adenosine (ค่าย) และการใช้งานที่เกิดขึ้นของโปรตีนไคเนส (pka) และผลกระทบต่อ microbiota ลำไส้ได้รับการเสนอให้เป็นกลไกที่มีศักยภาพ. [84 ] [85] การศึกษาในปี 2001 ชี้ให้เห็นว่าการทำงานของ AMPK, เอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณอินซูลินสมดุลพลังงานร่างกายและการเผาผลาญของกลูโคสและไขมัน [86] จำเป็นสำหรับผลยับยั้ง metformin ในการผลิตกลูโคสจากเซลล์ตับ. [87] วิจัยที่ตีพิมพ์ในปี 2008 ต่อไปแสดงให้เห็นว่าการทำงานของ AMPK จำเป็นสำหรับการเพิ่มขึ้นของ การแสดงออกของบราซึ่งจะยับยั้งการแสดงออกของยีน gluconeogenic ตับ pepck และ GLC-6-วอ[88] metformin มักจะถูกใช้ในการวิจัยพร้อมกับ aicar เป็นตัวเอก AMPK การศึกษาที่ผ่านมาเพิ่มขึ้นโดยใช้รูปแบบเมาส์ที่ยีนสำหรับampkα1และหน่วยย่อยปัจจัยα2 (prkaa1 / 2) หรือ lkb1, ไคเนสต้นน้ำของ AMPK ได้รับการเคาะออกมาในเซลล์ตับได้ยกข้อสงสัยกว่าบทบาทหน้าที่ของ AMPK เนื่องจากผลกระทบของ metformin ไม่ได้รับการยกเลิกโดยการสูญเสียการทำงานของ AMPK[84] กลไกที่ biguanides เพิ่มกิจกรรมของ AMPK ยังคงมีความไม่แน่นอน แต่การวิจัยแสดงให้เห็นว่ายา metformin เพิ่มความเข้มข้นของแอมป์ cytosolic (เมื่อเทียบกับการเปลี่ยนแปลงในแอมป์หรือทั้งหมดรวมแอมป์ / เอทีพี) [89] ที่เพิ่มขึ้นแอมป์โทรศัพท์มือถือ. นอกจากนี้ยังได้รับการเสนอที่จะอธิบายถึงการยับยั้งการเพิ่มขึ้นของ glucagon เกิดในค่ายและกระตุ้นการทำงานของ pka[84] และยา metformin biguanides อื่น ๆ อาจกลายเป็นกระทำของ glucagon ซึ่งช่วยลดระดับน้ำตาลในการถือศีลอด. [90] metformin ยังก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงที่ลึกซึ้งในรายละเอียดของชุมชนจุลินทรีย์อุจจาระในหนูเบาหวานและยังได้รับการเสนอว่าเรื่องนี้อาจนำไปสู่​​การ โหมดของการดำเนินการอาจจะผ่านผลกระทบต่อการ glucagon เหมือนเปปไทด์-1 (GLP-1) การหลั่ง. [85]
นอกเหนือจากการระงับการผลิตน้ำตาลในตับ metformin เพิ่มความไวของอินซูลินช่วยการดูดซึมกลูโคสต่อพ่วง (โดยกระตุ้น phosphorylation ของปัจจัยที่เพิ่ม glut4) ลดลงการปราบปรามอินซูลินเกิดออกซิเดชันของไขมันกรด [91] และลดการดูดซึมของน้ำตาลกลูโคสจากทางเดินอาหาร .การใช้อุปกรณ์ต่อพ่วงที่เพิ่มขึ้นของน้ำตาลอาจจะเป็นเพราะอินซูลินที่เพิ่มขึ้นมีผลผูกพันกับตัวรับอินซูลิน. [92] การเพิ่มขึ้นของอินซูลินผูกพันหลังการรักษายา metformin ยังได้รับการแสดงให้เห็นในผู้ป่วยที่มีเบาหวาน [93] AMPK อาจจะยังมีบทบาทในการบริหารยา metformin เพิ่มกิจกรรม AMPK ในกล้ามเนื้อโครงร่าง. [94] AMPK เป็นที่รู้จักกันที่จะทำให้เกิดการใช้งานที่จะ glut4 เยื่อหุ้มพลาสม่าส่งผลให้อินซูลินอิสระดูดซึมกลูโคส การกระทำบางอย่างของการเผาผลาญยา metformin ไม่ปรากฏที่จะเกิดขึ้นโดยกลไก AMPK อิสระการศึกษา 2008 พบว่า "การกระทำการเผาผลาญของยา metformin ในกล้ามเนื้อหัวใจสามารถเกิดขึ้นได้เป็นอิสระจากการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม AMPK และอาจจะไกล่เกลี่ยโดยกลไก p38 mapk และ PKC ขึ้นอยู่กับ . "[95]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เมตฟอร์มินลด hyperglycemia เป็นหลัก โดยเมื่อผลิตน้ำตาลกลูโคสจากตับ (ตับการสร้างกลูโคส)[64] "เฉลี่ย" บุคคลที่ มีโรคเบาหวานประเภท 2 ได้สามครั้งปกติอัตราการสร้างกลูโคส เมตฟอร์มินรักษาลดนี้ ด้วยกว่าหนึ่งในสาม[83] เป็นที่เข้าใจกลไกระดับโมเลกุลของเมตฟอร์มินสมบูรณ์: ยับยั้งสายหายใจ mitochondrial (ซับซ้อนผม), เรียกใช้การเรียกใช้ AMP โปรตีน kinase (AMPK), ได้รับการเสนอยับยั้งเกิดกลูคากอนยก monophosphate อะดีทุกรอบ (ค่าย) และเรียกใช้ผลลัพธ์ของโปรตีน kinase A (PKA), และผลกระทบ microbiota ไส้เป็นกลไกที่เป็นไปได้[84][85] การศึกษาในปีค.ศ. 2001 แนะนำให้เปิดใช้งาน AMPK เอนไซม์ที่มีบทบาทสำคัญในอินซูลินตามปกติ ทั้งร่างกายที่สมดุลพลังงาน เผาผลาญน้ำตาลกลูโคสและไขมัน, [86] ไม่จำเป็นสำหรับเมตฟอร์มินของลิปกลอสไขผลการผลิตของน้ำตาลกลูโคสโดยเซลล์ตับ[87] งานวิจัยเผยแพร่ในปี 2551 เพิ่มเติม พบว่า เปิดใช้งานของ AMPK ที่ถูกต้องในการเพิ่มค่าของ SHP ซึ่งห้ามใช้ในนิพจน์ของยีน gluconeogenic ตับ PEPCK และ Glc-6 Pase[88] มักได้ใช้ในการวิจัยกับ AICAR เมตฟอร์มินเป็นกล้ามเนื้อทำการ AMPK ศึกษาล่าสุดที่ใช้รูปแบบเมาส์ที่ยีน AMPKα1 และ α2 ตัวเร่งปฏิกิริยา subunits (Prkaa1 2) หรือ LKB1, kinase เป็นขั้นต้นน้ำของ AMPK ได้รับโบว์ลิ่งออกใน hepatocytes ได้ยกข้อสงสัยผ่านบทบาทบังคับของ AMPK เนื่องจากผลของเมตฟอร์มินไม่ถูกยุติ โดยสูญเสียฟังก์ชัน AMPK[84] กลไกซึ่ง biguanides เพิ่มกิจกรรมของ AMPK ยังคงไม่แน่นอน อย่างไรก็ตาม งานวิจัยแนะนำเมตฟอร์มินที่ช่วยเพิ่มความเข้มข้นของ cytosolic AMP (ตรงข้ามกับการเปลี่ยนแปลงในรวม AMP หรือ AMP ATP รวม)[89] AMP เพิ่มโทรศัพท์มือถือยังได้ถูกเสนอเพื่อยับยั้งเกิดกลูคากอนขึ้นในค่ายและเปิดใช้งานของ PKA[84] เมตฟอร์มินและ biguanides อื่น ๆ อาจ antagonize ของกลูคากอน ลดระดับน้ำตาลถือศีลอด[90] เมตฟอร์มินยังก่อให้เกิดกะลึกซึ้งในประวัติชุมชน faecal จุลินทรีย์ในหนูเบาหวาน และมันได้ถูกเสนอให้ นี้อาจนำไปสู่โหมดของการดำเนินการอาจผ่านผลการหลั่งกลูคากอนเช่นเพปไทด์-1 (GLP-1)[85]
นอกจากเมื่อน้ำตาลในตับผลิต เมตฟอร์มินเพิ่มความไวของอินซูลิน ช่วยดูดซับน้ำตาลในอุปกรณ์ต่อพ่วง (โดย inducing phosphorylation ของตัวคูณเพิ่ม GLUT4), ลดอินซูลินเกิดปราบปรามออกซิเดชันกรดไขมัน, [91] และลดการดูดซึมของกลูโคสจากทางเดินระบบ อาจใช้อุปกรณ์ต่อพ่วงเพิ่มขึ้นของกลูโคสเนื่องจากอินซูลินดีขึ้นผูกกับ receptors อินซูลิน[92] เพิ่มในอินซูลินผูกหลังยังได้สาธิตการรักษาเมตฟอร์มินในผู้ป่วย NIDDM [93] AMPK คงยังเล่นเป็นบทบาท เป็นเมตฟอร์มินจัดกิจกรรมเพิ่ม AMPK ในกล้ามเนื้ออีกด้วย[94] AMPK เป็นที่รู้จักกันทำให้ใช้งาน GLUT4 ไปเยื่อพลาสมา เกิดขึ้นในการดูดซับกลูโคสอินซูลินอิสระ บางการเผาผลาญของเมตฟอร์มินจะ เกิดขึ้นจากกลไกอิสระ AMPK การศึกษา 2008 พบ "การเผาผลาญของเมตฟอร์มินในกล้ามเนื้อหัวใจสามารถเกิดขึ้นได้ขึ้นอยู่กับการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม AMPK และอาจ mediated โดยกลไกขึ้นอยู่ MAPK และ PKC-กับ p38"[95]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

metformin hyperglycemia ลดลงเป็นหลักโดยการปิดบังอำพรางของน้ำตาลกลูโคสในการผลิตโดยที่ตับ(เส้นเลือดแดง gluconeogenesis ).[ 64 ]"โดยเฉลี่ย"บุคคลที่มีเบาหวาน ประเภท ที่ 2 มีสามครั้งที่อัตราปกติของ gluconeogenesis ; metformin การบำบัดลดนี้ได้มากกว่าหนึ่งในสาม.[ 83 ]ที่ระดับโมเลกุลกลไกของ metformin เป็นอย่างไม่สมบูรณ์หรือไม่?เข้าใจ:ข้อห้ามของ mitochondrial ระบบทางเดินหายใจห่วงโซ่(คอมเพล็กซ์ i ),การเปิดใช้งานและการเปิดใช้งานโปรตีน kinase ( ampk ),ข้อห้ามของ glucagon - ทำให้เกิดการยกระดับวน adenosine monophosphate (ค่าย)และประกอบกับการเปิดใช้งานของโปรตีน kinase ( pka ),และให้มีผลในลำไส้ microbiota ได้รับการเสนอเป็นกลไก.[ 84 ][ 85 ]การศึกษาในปี 2001 ว่าการเปิดใช้งานของ ampk ,ที่เอนไซม์ที่เล่นได้ที่สำคัญในอาณัติสัญญาณอินซูลิน,ความสมดุลของพลังร่างกายทั้งหมดและเจริญเติบโตของไขมันและน้ำตาลกลูโคสใน[ 86 ]ที่จำเป็นสำหรับผล inhibitory ของ metformin ในการผลิตของกลูโคสของเซลล์ตับ.[ 87 ]การวิจัยเผยแพร่ในปี 2008 ต่อไปแสดงให้เห็นว่าการเปิดใช้งานของ ampk จึงมีความจำเป็นสำหรับการเพิ่มขึ้นในการแสดงออกของ shp ซึ่งในการระงับการแสดงออกของยีน gluconeogenic เส้นเลือดแดงที่ pepck และ GLC , - 6 - pase[ 88 ] metformin ถูกใช้ในการวิจัยตามด้วย aicar เป็น agonist ampk ที่คำถามที่ จากผลการศึกษาเมื่อไม่นานมานี้มากขึ้นโดยใช้เมาส์ในรุ่นที่ยีนที่สำหรับ ampkα 1 และ subunits มีเครื่องฟอกไอเสียจากโซ 2 ( 1/2 prkaa )หรือ lkb 1 kinase ต้นน้ำของ ampk ล้มออกมาใน hepatocytes มีข้อข้องใจขึ้นเหนือมีบทบาททางกฎหมายของ ampk นับตั้งแต่มีผลของ metformin ไม่ยกเลิกตามการใช้งานการสูญเสียของ ampk .[ 84 ]กลไกที่ biguanides เพิ่มกิจกรรมของ ampk ยังคงเป็นความไม่แน่นอนแต่การวิจัยชี้ให้เห็นว่า metformin เพิ่มความเข้มข้นของ cytosolic และ(ตรงข้ามกับที่เปลี่ยนเป็นจำนวนมากและรวมทั้งสิ้น& amp / ATP ),.[ 89 ]เพิ่มขึ้นเซลลูลาร์และยังมีการเสนอให้อธิบายให้ยับยั้งของ glucagon - ทำให้เพิ่มขึ้นในค่ายและการเปิดใช้งานของ pka .[ 84 ] metformin และอื่นๆ biguanides อาจความเป็นศัตรูกันซึ่งการดำเนินการของ glucagon ,จึงช่วยลดการอดอาหารของน้ำตาลกลูโคสในระดับ.[ 90 ] metformin นอกจากนั้นยังนำการเปลี่ยนแปลงในที่นี้อย่างลึกซึ้งที่ faecal จุลินทรีย์ชุมชนโปรไฟล์ในด้วยโรคเบาหวานเมาส์และนอกจากนั้นยังมีการเสนอว่าการดำเนินการนี้อาจทำให้เป็นของการดำเนินการอาจจะผ่านทางให้มีผลใน glucagon - เหมือน peptide 1 ( glp - 1 )น้ำที่ไหลออกมาจากอวัยวะ.[ 85 ]
ในการเพิ่มการผลิตน้ำตาลกลูโคสในเส้นเลือดแดงผิวน้ำ metformin เพิ่มความไวแสงอินซูลินน้ำตาลกลูโคสช่วยเพิ่มความเข้าใจต่อพ่วงอุปกรณ์ต่อพ่วง(ด้วยการชักนำ phosphorylation ของ 4 ปัจจัย contrast enhancer ตะกละ)จะลดลงการปราบปรามอินซูลิน - ก่อขึ้นของกรดไขมันออกซิไดส์การดูดกลืนพลังงานจำเพาะ[ 91 ]จะลดลงและของน้ำตาลกลูโคสในระบบทางเดินอาหารจากที่การใช้กำลังการผลิตของน้ำตาลกลูโคสในอุปกรณ์ต่อพ่วงเพิ่มขึ้นอาจเกิดจากอินซูลินได้ดียิ่งขึ้นมีผลผูกพันกับอินซูลินกระตุ้นเส้นประสาทรับความรู้สึกปวด.[ 92 ]เพิ่มขึ้นในอินซูลินมีผลผูกพันหลังจากการบำบัด metformin ได้รับการแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยที่มี niddm [ 93 ]ยัง ampk อาจจะยังมีบทบาทเป็นผู้ดูแล metformin เพิ่มกิจกรรม ampk ใน skeletal กล้ามเนื้อ.[ 94 ] ampk เป็นที่รู้จักกันดีทำให้เกิดการปรับใช้ตะกละ 4 เพื่อเยื่อจอพลาสม่าที่ส่งผลให้มีความเข้าใจในอินซูลินแบบแยกเป็นอิสระของน้ำตาลกลูโคสใน ข้อใดข้อหนึ่งอาการโรคทางเมตาบอลิซึมของ metformin จะไม่เกิดขึ้นตามกลไก ampk - อิสระ 2008 การศึกษาที่พบว่าการดำเนินการอาการโรคทางเมตาบอลิซึมของ metformin ในใจกลางกล้ามเนื้อสามารถเกิดขึ้นเป็นอิสระจากการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม ampk และอาจเป็นพื้นที่ตามกลไก P 38 mapk - และ pkc - ขึ้นอยู่กับ"[ 95 ]