Field of the การประดิษฐ์The การประด

Field of the การประดิษฐ์
The การประดิษฐ์นี้ is directed to โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, particularly antibodies that 5 bind Lymphocyte Activation Gene (LAG-3) and cause depletion of activated T cells expressing LAG-3,
polynucleotides encoding such โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, pharmaceutical compositions containing
said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, and to the use of said โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน in the treatment
and/or prevention of diseases associated with the involvement of pathogenic T cells.


10 Background to the การประดิษฐ์
Lymphocyte Activation Gene-3 (LAG-3) is a negative co-stimulatory receptor that modulates T cell homeostasis, proliferation and activation (Sierro S et al; Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15: 91-101). An immunoglobulin superfamily member, LAG-3 is a CD4-like protein which, like CD4,
binds to MHC class II molecules, but with two-fold higher affinity and at a distinct site from CD4 15 (Huard B et al., (1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 57449). In addition to exerting very distinct
functions (CD4 is a positive co-stimulatory molecule) the two receptors are also differentially
regulated. CD4 is constitutively expressed on the surface of all mature CD4+ T cells, with only a
small fraction residing intracellularly, whereas a large proportion of LAG-3 molecules are retained in
the cell close to the microtubule-organizing centre, and only induced following antigen specific T cell 20 activation (Woo SR et al., (2010) Eur 3 Immunol 40: 1768-77). The role of LAG-3 as a negative
regulator of T cell responses is based on studies with LAG-3 knockout mice and use of blocking anti-
LAG-3 antibodies in model in vitro and in vivo systems (Sierro S et al., Expert Opin. Ther. Targets
(2010) 15: 91-101; Hannier S et al (1998), J Immunol 161: 4058-65; Macon-Lemaitre L et al (2005),
Immunology 115: 170-8; Workman 0 et al (2003), Eur J Immunol 33:970-9).
25 At the cell surface, LAG-3 is expressed as a dimer, which is required for formation of stable
MHC class II binding sites (Huard B et al. (1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 5744-9). LAG-3, in soluble form, also occurs in serum of healthy donors and patients with tuberculosis and cancer (Lienhardt C et al. (2002), Eur J Immunol 32: 1605-13; Triebel F et at (2006). Cancer Lett 235:
147-53), and this form may correlate with the number of LAG-3+ T cells (Siawaya 3 et al. (2008). J 30 of Infection 56: 340-7).The key attribute of LAG-3 as a target antigen for an enhanced lymphocyte
depletion agent is its relatively selective expression profile when compared with other agents
currently in the clinic, i.e. CampathTh (T/B cells), Amevive (most CD45R0+ T-cells) or Rituxan (B-
cells). Few molecules have been identified as sustained markers of in vivo T cell activation in
humans. These รวมถึง LAG-3, 0X40, MHC class II, CD69, CD38, ICOS and CD4OL. However, apart 35 from LAG-3 and OX40 the majority of these molecules are also constitutively expressed on human
natural T regs or on other cell types. LAG-3 is expressed on a small proportion of T-cells in healthy
humans (ca. 1-4%), and in a similar proportion of NK cells (Baixeras E et al. (1992), 3 Exp Med 176:

1





327-37; Huard B et at (1994), Immunogenetics 39: 213-7). Upon activation with anti-CD3 ca. 30-
80% of both CD4+ and CD8+ T cells express LAG-3 within 24 to 48 h; this percentage is increased in presence of IL2, IL7 and IL12 (Sierro S et al, Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15: 91-101; Bruniquel D et al (1998), Immunogenetics 48: 116-24). Following antigen-specific stimulation with
5 recall antigen (i.e. CMV or Tetanus toxoid) the majority of activated T cells are LAG-3+. In addition,
in humans, LAG-3 is expressed on a sub-population (1-10%) of CD4+ CD25+ FoxP3+ T regs in
healthy human blood. This population appears to be functionally suppressive in vitro by cell contact
and IL10 dependent mechanisms and therefore may represent a population of recently activated
natural or induced T regs [Camisaschi C, Casati C, Rini F et al. (2010). LAG-3 expression defines a
10 subset of CD4+CD25highFox3P + regulatory T cells that are expanded at tumour sites. J. Immunol
184: 6545-51). LAG-3 has been detected on other cell types of hematopoietic lineage, such as plasmacytoid dendritic cells, B-cells, and NKT-cells, but only in the mouse, and mostly following activation (Sierro S, Romero P & Speiser D; Expert Opin. Ther. Targets (2010) 15: 91-101).
Depletion of LAG-3+ T cells may be used to treat or prevent T cell driven immuno-
15 inflammatory disorders. In auto-immune diseases where the majority of auto-reactive cells are
chronically activated by self antigens at the disease site and/or re-circulate in the periphery, a short
course of a depleting โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน may selectively deplete this auto-immune T cell
repertoire providing long term remission. The precedence for this approach has been demonstrated
with the pan-lymphocyte depleting antibody CampathTM, in which a single 12mg injection reduced 20 the rate of relapse by 74% compared to standard treatment in a มัลติเพิลสเคลอโรซิส trial (The
CAMMS223 Trial Investigators (2008), N Engl J Med. 359:1786-801). Due to the more selective
expression of LAG-3 compared with CD52, the target for CampathTM, the impact on the naïve and
resting memory T cell and natural T regs repertoire should be reduced. This is expected to lead to
an improved therapeutic index, maintaining efficacy, but with reduced risk of infection and 25 malignancy as well as onset of auto-immunity associated with CampathTM. Additionally, in a baboon
tuberculin skin challenge model, the LAG-3 targeting chimeric antibody IMP731 mediated depletion
of LAG-3+ T-cells, both in the periphery and at the skin challenge site, resulting in a reduction in the
tuberculin skin challenge response (Poirier N et al. (2011), Clin Exp Immunol 164: 265-74). In a
further study, a LAG-3 polyclonal antibody depleted LAG-3+ infiltrating T-cells from a rat cardiac
30 allograft and prolonged the survival of these grafts (Haudebourg T et al. (2007), Transplantation
84: 1500-1506).
There exists a need in the art for antigen binding proteins, particularly humanised
antibodies, that bind LAG-3 and cause deletion of LAG-3+ activated T cells, and which may have use
in the treatment of auto-immune diseases, such as psoriasis, โรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, 35 primary biliary cirrhosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome, มัลติเพิลสเคลอโรซิส,
ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง and autoimmune hepatitis; infectious diseases, allergic diseases and cancer.



2





Summary of the การประดิษฐ์
The การประดิษฐ์นี้ is broadly directed to โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน, such as humanised
antibodies, which bind Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) and which may be able to cause
depletion of LAG-3+ activated T cells. More particularly, โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the present 5 การประดิษฐ์ may ประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 and CDRL3 of SEQ ID No. 5.
โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน described herein may have use in the treatment or prevention of diseases associated with the involvement of pathogenic T cells, for example auto-immune diseases, such as psoriasis, โรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, primary biliary cirrhosis, systemic lupus
erythematosus (SLE), SjOgren's syndrome, มัลติเพิลสเคลอโรซิส, ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง and autoimmune 10 hepatitis; infectious diseases, allergic diseases and cancer. Accordingly, the การประดิษฐ์ is further
directed to pharmaceutical compositions ซึ่ง ประกอบรวมด้วย an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน according to the การประดิษฐ์ and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ฟิลด์การประดิษฐ์โดยตรงการประดิษฐ์นี้ไปโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนตี้ที่ 5 ผูก Lymphocyte เปิดยีน (ความล่าช้า-3) และทำให้เกิดการลดลงของ T เปิดเซลล์ความล่าช้าที่แสดง-3 polynucleotides เข้าองค์เภสัชกรรมประกอบด้วยแอนติเจนดังกล่าวโปรตีนยึดเกาะ ว่า โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน และใช้แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนดังกล่าวในการรักษา หรือป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ pathogenic T เซลล์หน้าจอ 10 การประดิษฐ์Lymphocyte เปิดยีน-3 (ความล่าช้า-3) เป็นตัวรับ co-stimulatory ลบที่ modulates ภาวะธำรงดุล T เซลล์ การแพร่หลาย และเปิดใช้งาน (Sierro S et al ผู้เชี่ยวชาญ Opin เธอ เป้าหมาย (2010) 15:91-101) การ immunoglobulin superfamily สมาชิก ความล่าช้า 3 เป็นโปรตีน CD4 เช่น CD4 ที่ เช่นbinds ไปเอ็มเอชซีคลาส II โมเลกุล แต่ มีความสัมพันธ์สูงสองพับ และที่แตกต่างจาก CD4 15 (Huard B et al. กระบวนการ (1997) สหรัฐอเมริกาวิทยาศาสตร์วิศวกรรม Acad Natl 94:57449) นอกจากพยายามความแตกต่างกันมาก ฟังก์ชัน (CD4 เป็นโมเลกุล co-stimulatory เป็นบวก) receptors สองก็ differentially ควบคุม CD4 constitutively แสดงบนพื้นผิวของเซลล์ทั้งหมดผู้ใหญ่ CD4 + T มีเพียงการ แห่ง intracellularly ในขณะที่มีรักษาสัดส่วนใหญ่ของความล่าช้า 3 โมเลกุลในส่วนเล็ก ๆ เซลล์ศูนย์ไมโครทิวบูลที่จัดระเบียบ และเฉพาะอาจต่อไปนี้ตรวจหาเฉพาะ T เซลล์ 20 เปิด (วู al. et SR, Immunol ยูโร 3 (2010) 40:1768-77) บทบาทของความล่าช้า-3 เป็นการลบ ควบคุมเซลล์ไม่ตอบสนองตามการศึกษากับหนูน่าพิศวง 3 ความล่าช้าและใช้การบล็อกป้องกัน แอนตี้ความล่าช้า 3 ในแบบจำลองในเครื่องและในสัตว์ทดลองระบบ (Sierro S et al., Opin ผู้เชี่ยวชาญ เธอ เป้าหมาย (2010) 15:91-101 Hannier S et al (1998) J Immunol 161:4058-65 มาคอน Lemaitre L et al (2005), ภูมิคุ้มกันวิทยา 115:170-8 รำ 0 et al (2003) Eur J Immunol 33:970-9)25 ที่ผิวเซลล์ ความล่าช้า 3 แสดงเป็นผลิตของ dimer ซึ่งจำเป็นสำหรับการก่อตัวของคอกเอ็มเอชซีคลาส II รวมไซต์ (Huard B และ al. (1997) กระบวนการ Natl Acad วิทยาศาสตร์วิศวกรรม USA 94:5744-9) ยังเกิดความล่าช้า-3 ในแบบฟอร์มการละลาย ในซีรั่มของผู้บริจาคเพื่อสุขภาพและผู้ป่วยวัณโรคและมะเร็ง (Lienhardt C et al. (2002) Eur J Immunol 32:1605-13 Triebel F et ที่ (2006) มะเร็ง Lett 235:147-53), และแบบฟอร์มนี้อาจเชื่อมโยงกับหมายเลขของความล่าช้า-3 + T เซลล์ (Siawaya 3 et al. (2008) เจ 30 ติดเชื้อ 56:340-7) คุณลักษณะสำคัญของความล่าช้า-3 เป็นการตรวจหาเป้าหมายสำหรับการ lymphocyte เพิ่มขึ้น ตัวแทนจนหมดเป็นโพรไฟล์ของค่อนข้างเลือกนิพจน์เมื่อเปรียบเทียบกับตัวแทนอื่น ๆ ในปัจจุบันคลินิก เช่น CampathTh (T/B เซลล์), Amevive (ส่วนใหญ่ CD45R0 + T-เซลล์) หรือ Rituxan (B- เซลล์) ได้ระบุบางโมเลกุลเครื่องหมาย sustained ของเซลล์ T ในสัตว์ทดลองเปิดใช้งานใน มนุษย์ เอ็มเอชซี 3 ความล่าช้า 0X40 เหล่านี้รวมถึงคลาส II, CD69, CD38, ICOS และ CD4OL อย่างไรก็ตาม 35 แยกจากความล่าช้า 3 และ OX40 ส่วนใหญ่ของโมเลกุลเหล่านี้ยังมี constitutively แสดงในมนุษย์ ธรรมชาติ T regs หรือเซลล์ชนิดอื่น แสดงความล่าช้า 3 ในสัดส่วนเล็ก ๆ ของทีเซลล์ในสุขภาพ มนุษย์ (ca. 1-4%), และ ในสัดส่วนที่คล้ายกันของเซลล์ NK (Baixeras E et al. (1992), 3 Exp Med 176:1 327-37 Huard B et ที่ (1994), Immunogenetics 39:213-7) เมื่อเปิดใช้งานกับต้าน CD3 ca. 30-80% ของเซลล์ CD4 + และ CD8 + T express 3 ความล่าช้าภายใน 24 ถึง 48 h เปอร์เซ็นต์นี้จะเพิ่มขึ้นในสถานะ IL2, IL7 และ IL12 (Sierro S et al, Opin ผู้เชี่ยวชาญ เธอ เป้าหมาย (2010) 15:91-101 Bruniquel D et al (1998) Immunogenetics 48:116-24) ต่อไปนี้ตรวจหาเฉพาะกระตุ้นด้วย5 เรียกคืนตรวจหา (เช่น CMV หรือบาดทะยัก toxoid) ส่วนใหญ่เปิด T เซลล์มีความล่าช้า-3 + นอกจากนี้มนุษย์ ความล่าช้า 3 แสดงประชากรย่อย (1-10%) ของ CD4 + CD25 + FoxP3 + T regs ในเลือดมนุษย์มีสุขภาพดี ประชากรนี้ดูเหมือนจะ เป็นฟังก์ชัน suppressive ในหลอดโดยติดต่อเซลล์และกลไกอิสระ IL10 และดังนั้น อาจเป็นตัวแทนประชากรเพิ่ง เปิดใช้งานธรรมชาติ หรือเหนี่ยวนำให้ T regs [Camisaschi C, C เพสท์โปรด Rini F et al. (2010) กำหนดช่วงห่าง 3 นิพจน์เป็นชุดย่อยที่ 10 ของ CD4 + CD25highFox3P + เซลล์ T กำกับดูแลที่จะขยายที่ไซต์เนื้องอก เจ Immunol184:6545-51) ตรวจพบความล่าช้า 3 ชนิดเซลล์อื่น ๆ ของลินเนจกำเนิดของเม็ดเลือด เช่น plasmacytoid dendritic เซลล์ บีเซลล์ และเซลล์ NKT แต่เฉพาะ ในเมาส์ และเปิดใช้งานต่อไปนี้ส่วนใหญ่ (Sierro S, Romero P และ Speiser D ผู้เชี่ยวชาญ Opin เธอ เป้าหมาย (2010) 15:91-101)การลดลงของความล่าช้า-3 + T เซลล์อาจถูกใช้เพื่อรักษา หรือป้องกันไม่ให้เซลล์ T ขับ immuno -โรคอักเสบ 15 ในส่วนใหญ่ของเซลล์ปฏิกิริยาอัตโนมัติที่เป็นโรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ สิ่งแปลกปลอมที่เข้าสู่การเรียกใช้งาน โดยตัวเองไซต์ antigens ที่โรค หรือการไหลเวียนในยสปริง ระยะสั้น หลักสูตรของการพึ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนอาจเลือกทำเซลล์ทีนี้ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ ละครให้ปลดระยะยาว มีความสำคัญสำหรับวิธีการนี้ได้แสดงให้เห็นว่า มี lymphocyte แพน depleting แอนติบอดี CampathTM ฉีด mg เดียว 12 ลดลง 20 อัตราการกลับไปเสพ โดย 74% เมื่อเทียบกับการรักษามาตรฐานในการมัลติเพิลสเคลอโรซิสทดลอง( CAMMS223 ทดลองสืบสวน (2008), เงื่อนไข N J ประ 359:1786-801) เนื่องจากงานมากขึ้น ของ 3 ความล่าช้าเมื่อเทียบกับ CD52 เป้าหมายสำหรับ CampathTM ผลกระทบขำน่า และ เหลือหน่วยความจำควรจะลดลง T เซลล์และธรรมชาติ T regs ละคร นี้คาดว่าจะนำไปสู่ ดัชนีบำบัดดีขึ้น ประสิทธิภาพ รักษา แต่กับลดความเสี่ยงของการติดเชื้อ และ 25 malignancy และเริ่มมีอาการของรถยนต์ภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ CampathTM นอกจากนี้ ในลิงบาบูน tuberculin ผิวความท้าทายรูปแบบ ความล่าช้า-3 การกำหนดเป้าหมาย chimeric แอนติบอดี IMP731 mediated ราคาจนหมด ของความล่าช้า-3 + T-เซลล์ ในยสปริง และ ไซต์ท้าทายผิว ผลในการลดการตอบสนองความท้าทายผิว tuberculin (Clin Exp Immunol 164, Poirier N et al. (2011): 265-74) ในการเพิ่มเติม ศึกษา แอนติบอดีแบบ polyclonal 3 ความล่าช้าพร่องความล่าช้า-3 + ลซึ่ง T เซลล์จากหัวใจหนู30 allograft และขยายความอยู่รอดของ grafts เหล่านี้ (Haudebourg T et al. (2007) ปลูก84:1500-ปี 1506)มีต้องในการตรวจหาโปรตีนรวม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง humanised แอนตี้ ที่ผูก 3 ความล่าช้า และทำให้เกิดความล่าช้าการลบ -3 + เรียกเซลล์ T และซึ่งอาจใช้ ในการรักษาโรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ เช่นโรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ตับแข็ง biliary หลัก 35, systemic ไต erythematosus (SLE), กลุ่มอาการของ Sjogren มัลติเพิลสเคลอโรซิส ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังและโรคผิดปกติ โรคติดเชื้อ โรคภูมิแพ้ และโรคมะเร็ง2 สรุปการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้การทั่วไปโดยตรงไปโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน เช่น humanised แอนตี้ ซึ่งผูก Lymphocyte เปิดยีน 3 (ความล่าช้า-3) และที่อาจทำให้เกิด การลดลงของความล่าช้า-3 + T เซลล์เรียกใช้ มากขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีนแอนติเจนยึดเกาะของการประดิษฐ์ 5 ปัจจุบันอาจประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 ของลำดับรหัสหมายเลข 5 ได้โปรตีนแอนติเจนยึดเกาะที่กล่าวถึงนี้อาจใช้ในการรักษาหรือป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ pathogenic T เซลล์ ตัวอย่างอัตโนมัติภูมิคุ้มกันโรค โรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ตับแข็ง biliary หลัก ไตระบบerythematosus (SLE), กลุ่มอาการของ SjOgren มัลติเพิลสเคลอโรซิส ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง และ โรค 10 ผิดปกติ โรคติดเชื้อ โรคภูมิแพ้ และโรคมะเร็ง ตาม การประดิษฐ์จะโดยตรงจนยาประกอบรวมด้วยซึ่งเป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนตามการประดิษฐ์ และอีกหนึ่ง หรือมากกว่า excipients pharmaceutically ยอมรับ และ/หรือสายการบิน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สนามของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนติบอดีที่ 5 ผูกเม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน (LAG-3) และการสูญเสียสาเหตุของการเปิดใช้งานเซลล์ทีแสดง LAG-3, polynucleotides เข้ารหัสเช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจน, องค์ประกอบของยาที่มีกล่าวว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและเพื่อการใช้งานดังกล่าวโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในการรักษาและ/ หรือการป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของทีเซลล์ที่ทำให้เกิดโรค. 10 พื้นหลังให้กับการประดิษฐ์เม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน3 (LAG -3) เป็นตัวรับร่วมกระตุ้นเชิงลบที่ modulates สมดุลทีเซลล์งอกและยืนยันการใช้งาน (Sierro S et al,; ผู้เชี่ยวชาญ Opin Ther เป้าหมาย (2010..) 15: 91-101) สมาชิก superfamily อิมมูโน, LAG-3 เป็นโปรตีนที่ CD4 เหมือนที่เช่น CD4, ผูกกับ MHC ชั้นสองโมเลกุล แต่มีสองเท่าความสัมพันธ์ที่สูงขึ้นและที่เว็บไซต์แตกต่างไปจากการตรวจ CD4 15 (Huard B et al. (1997 ) พร Natl Acad วิทย์สหรัฐอเมริกา 94: 57,449) นอกจากนี้ในการพยายามที่แตกต่างกันมากฟังก์ชั่น (CD4 เป็นโมเลกุลร่วมกระตุ้นบวก) ทั้งสองรับแตกต่างกันนอกจากนี้ยังมีการควบคุม CD4 จะแสดง constitutively บนพื้นผิวของทุกคนเป็นผู้ใหญ่ CD4 + T เซลล์ที่มีเพียงส่วนเล็ก ๆ ที่อาศัยอยู่ภายในเซลล์ในขณะที่ส่วนใหญ่ของ LAG 3 โมเลกุลจะถูกเก็บไว้ในมือถือใกล้กับศูนย์microtubule จัดระเบียบและชักนำเพียงต่อไปนี้แอนติเจนที่เฉพาะเจาะจง T เซลล์ 20 ยืนยันการใช้งาน (วู SR, et al (2010) Eur 3 Immunol 40:. 1768-1777) บทบาทของ LAG-3 เป็นเชิงลบควบคุมการตอบสนองของเซลล์T จะขึ้นอยู่กับการศึกษากับหนู LAG-3 ที่น่าพิศวงและการใช้การปิดกั้นป้องกันแอนติบอดีLAG-3 รุ่นในหลอดทดลองและในระบบร่างกาย (Sierro S et al., ผู้เชี่ยวชาญ . Opin Ther เป้าหมาย. (2010) 15: 91-101; Hannier S et al, (1998), J Immunol 161: 4058-65; Macon Lemaitre-L, et al (2005), ภูมิคุ้มกัน 115: 170-8; et งาน 0 อัล (2003), Eur J Immunol 33:. 970-9) 25 ที่เซลล์ผิว, LAG-3 จะแสดงเป็น dimer ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสร้างเสถียรภาพระดับMHC II เว็บไซต์ผูกพัน (Huard B, et al (1997. ) พร Natl Acad วิทย์สหรัฐอเมริกา 94: 5744-9) LAG-3 ในรูปแบบที่ละลายน้ำได้ยังเกิดขึ้นในซีรั่มของผู้บริจาคที่มีสุขภาพดีและผู้ป่วยวัณโรคและโรคมะเร็ง (Lienhardt C, et al (2002), Eur J Immunol 32:.. 1605-13; Triebel F และที่ (2006) มะเร็งเลทท์ 235: 147-53) และแบบฟอร์มนี้อาจจะมีความสัมพันธ์กับจำนวน LAG-3 + T เซลล์ (Siawaya 3, et al (2008). เจ 30 ของการติดเชื้อ 56:. 340-7) ได้โดยเริ่มต้นที่สำคัญของแอตทริบิวต์ LAG-3 เป็นแอนติเจนเป้าหมายสำหรับเม็ดเลือดขาวเพิ่มตัวแทนการสูญเสียเป็นรายละเอียดการแสดงออกค่อนข้างเลือกเมื่อเทียบกับสารอื่นๆในขณะนี้ในคลินิกคือ CampathTh (T / เซลล์ B), ยา AMEVIVE (ส่วนใหญ่ CD45R0 + T เซลล์) หรือ Rituxan (B- เซลล์) . โมเลกุลไม่กี่ได้รับการระบุว่าเป็นเครื่องหมายอย่างยั่งยืนของ T ในร่างกายกระตุ้นเซลล์ในมนุษย์ LAG-3 เหล่านี้รวมถึง, 0x40 ชั้น MHC ครั้งที่สอง CD69, CD38, ICOS และ CD4OL แต่นอกเหนือจาก 35 LAG 3 และ OX40 ส่วนใหญ่ของโมเลกุลเหล่านี้จะยังได้แสดงความ constitutively ในมนุษย์Regs T ธรรมชาติหรือในเซลล์ชนิดอื่น ๆ LAG-3 จะแสดงในส่วนเล็ก ๆ ของ T-เซลล์ในที่ดีต่อสุขภาพมนุษย์(แคลิฟอร์เนียได้ 1-4%) และในสัดส่วนที่ใกล้เคียงกันของเซลล์ NK (Baixeras E, et al (1992), 3 Exp Med 176:. 1 327 -37; Huard บีเอที่ (1994), ภูมิคุ้มกัน 39: 213-7) ที่เปิดใช้บริการกับแคลิฟอร์เนียต่อต้าน CD3 30- 80% ของทั้ง CD4 + และเซลล์ CD8 + T ด่วน LAG-3 ภายใน 24 ถึง 48 ชั่วโมง; ร้อยละนี้จะเพิ่มขึ้นในการปรากฏตัวของ IL2, IL7 และ IL12 (Sierro S et al, ผู้เชี่ยวชาญ Opin Ther เป้าหมาย (2010) 15:.. 91-101; Bruniquel D et al, (1998), ภูมิคุ้มกัน 48: 116-24) ต่อไปนี้การกระตุ้นแอนติเจนที่เฉพาะเจาะจงกับ5 แอนติเจนเรียกคืน (เช่น CMV หรือ toxoid บาดทะยัก) ส่วนใหญ่ของทีเซลล์มีการเปิดใช้งาน LAG-3 + นอกจากนี้ในมนุษย์ LAG-3 จะแสดงบนย่อยประชากร (1-10%) ของ CD4 + CD25 + FoxP3 + T Regs ในเลือดของมนุษย์ที่มีสุขภาพดี ประชากรนี้ดูเหมือนจะเป็นหน้าที่ปราบปรามในหลอดทดลองจากการสัมผัสมือถือและ IL10 ขึ้นอยู่กับกลไกและดังนั้นจึงอาจเป็นตัวแทนของประชากรเปิดใช้งานเมื่อเร็ว ๆ นี้ธรรมชาติหรือเหนี่ยวนำให้เกิดRegs T [Camisaschi ซี Casati C, F Rini et al, (2010) การแสดงออก LAG-3 กำหนด10 ย่อยของ CD4 + CD25highFox3P + T เซลล์กฎระเบียบที่มีการขยายตัวในเว็บไซต์ของเนื้องอก เจ Immunol 184: 6545-51) LAG-3 ได้รับการตรวจพบในเซลล์ชนิดอื่น ๆ ของเชื้อสายเม็ดเลือดเช่น dendritic เซลล์ plasmacytoid, B-เซลล์และเคทีเซลล์ แต่เฉพาะในเมาส์และส่วนใหญ่ยืนยันการใช้งานดังต่อไปนี้ (Sierro S, โรเมโร P & Speiser D; ผู้เชี่ยวชาญ . Opin Ther เป้าหมาย (2010) 15:.. 91-101) พร่องของ LAG-3 + T เซลล์อาจจะใช้ในการรักษาหรือป้องกันเซลล์ T ขับเคลื่อน immuno- 15 ความผิดปกติของการอักเสบ ในโรคอัตโนมัติภูมิคุ้มกันที่ส่วนใหญ่ของเซลล์อัตโนมัติปฏิกิริยาที่มีการเปิดใช้งานเรื้อรังโดยแอนติเจนที่เว็บไซต์ของโรคและ / หรือ re-หมุนเวียนในรอบสั้นหลักสูตรของพึ่งพาโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนคัดเลือกอาจทำให้หมดสิ้นลงนี้อัตโนมัติภูมิคุ้มกันทีเซลล์ละครให้ให้อภัยระยะยาว มีความสำคัญสำหรับวิธีการนี้ได้รับการแสดงให้เห็นถึงกับแพนเม็ดเลือดขาวทำลาย CampathTM แอนติบอดีซึ่งในการฉีด 12mg เดียวลดลง 20 อัตราการกำเริบของโรคโดย 74% เมื่อเทียบกับการรักษามาตรฐานในมัลติเพิลสเคลอโรซิสทดลองใช้ (ใน CAMMS223 นักวิจัยทดลอง (2008), N Engl J Med 359:. 1786-801) เนื่องจากการเลือกมากขึ้นการแสดงออกของ LAG-3 เมื่อเทียบกับ CD52 เป้าหมายสำหรับ CampathTM ผลกระทบที่ไร้เดียงสาและพักผ่อนทีเซลล์หน่วยความจำและT Regs ธรรมชาติละครควรจะลดลง นี้คาดว่าจะนำไปสู่ดัชนีการรักษาที่ดีขึ้น, การบำรุงรักษาประสิทธิภาพ แต่มีการลดความเสี่ยงของการติดเชื้อและโรคมะเร็งที่ 25 เช่นเดียวกับการโจมตีของภูมิคุ้มกันอัตโนมัติที่เกี่ยวข้องกับ CampathTM นอกจากนี้ในลิงบาบูนผิว tuberculin รูปแบบความท้าทายที่ LAG-3 กำหนดเป้าหมาย IMP731 แอนติบอดีลูกผสมพร่องไกล่เกลี่ยกับLAG-3 + T เซลล์ทั้งในปริมณฑลและที่เว็บไซต์ท้าทายผิวที่มีผลในการลดลงของการตอบสนองผิวtuberculin ท้าทาย (ยังไม่มี Poirier, et al (2011), Clin Exp Immunol 164:. 265-74) ในการศึกษาต่อเป็น LAG-3 แอนติบอดีโพลีหมด LAG-3 + T แทรกซึมเข้าไปในเซลล์จากหนูเต้นของหัวใจ 30 allograft และเป็นเวลานานอยู่รอดของเทียมเหล่านี้ (Haudebourg T, et al (2007), การปลูก. 84: 1500-1506) . มีอยู่ความต้องการในงานศิลปะแอนติเจนโปรตีนผูกพัน humanised โดยเฉพาะอย่างยิ่งแอนติบอดี้ที่ผูกLAG-3 และก่อให้เกิดการลบ LAG-3 + เปิดใช้งาน T เซลล์และที่อาจจะมีการใช้ในการรักษาโรคอัตโนมัติภูมิคุ้มกันเช่นโรคสะเก็ดเงินโรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, 35 ตับแข็งน้ำดีหลัก lupus erythematosus ระบบ (SLE), โรค Sjogren ของ, มัลติเพิลสเคลอโรซิส, ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังและไวรัสตับอักเสบภูมิ; โรคติดเชื้อโรคภูมิแพ้และโรคมะเร็ง. 2 สรุปการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กำกับในวงกว้างเพื่อโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเช่น humanised แอนติบอดีซึ่งผูกเม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน 3 (LAG-3) และที่อาจจะไม่สามารถที่จะทำให้เกิดพร่องของ LAG-3 + T เซลล์เปิดใช้งาน อื่น ๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่งโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในปัจจุบัน 5 การประดิษฐ์อาจประกอบรวมด้วย CDRL1, CDRL2 และ CDRL3 ของ SEQ ID ลำดับที่ 5. โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อธิบายไว้ในเอกสารฉบับนี้อาจมีการใช้งานในการรักษาหรือการป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ เซลล์ที่ทำให้เกิดโรค T เช่นโรคอัตโนมัติภูมิคุ้มกันเช่นโรคสะเก็ดเงินโรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์โรคตับแข็งน้ำดีหลักลูปัสโรค(SLE) โรคโจเกรน, มัลติเพิลสเคลอโร ซิส, ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังและโรคตับอักเสบภูมิ 10; โรคติดเชื้อโรคภูมิแพ้และโรคมะเร็ง ดังนั้นการประดิษฐ์เป็นต่อโดยตรงไปยังองค์ประกอบยาซึ่งประกอบรวมด้วยโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการประดิษฐ์และเลือกหนึ่งหรือมากกว่าสารเพิ่มปริมาณที่ยอมรับ pharmaceutically และ / หรือผู้ให้บริการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สนามของการประดิษฐ์
การประดิษฐ์นี้เป็นผู้กํากับโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนโดยแอนติบอดีที่ 5 มัดโดยกระตุ้นยีน ( lag-3 ) และก่อให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ T
lag-3 การแสดง , polynucleotides เช่นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนเข้ารหัส , ส่วนประกอบยาที่มี
กล่าวว่าโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนและเพื่อใช้ในการรักษายึดเกาะกล่าวโปรตีนแอนติเจน
และ / หรือป้องกันโรคต่าง ๆที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของ เชื้อโรค เซลล์ T .



การประดิษฐ์ 10 หลังเพื่อกระตุ้นเม็ดเลือดขาว gene-3 ( lag-3 ) เป็นลบ modulates homeostasis เซลล์กระตุ้นตัวรับที่ บริษัททีและการกระตุ้น ( sierro s et al ; ผู้เชี่ยวชาญระดม . ther เป้าหมาย ( 2010 ) 15 : 91-101 ) เป็นอิมมูโนโกลบูลินซูเปอร์แฟมิลี สมาชิก lag-3 เป็นซีดีเหมือนกับโปรตีนซึ่งเช่น CD4 ,
ผูกกับ MHC Class II โมเลกุล แต่ด้วยการแข่งขันที่สูงขึ้น และจากที่เว็บไซต์ที่แตกต่างกันจาก 15 CD4 ( ฮวาร์ด B et al . ( 1997 ) proc NATL ACAD sci USA 94 : 57449 ) นอกจากการพยายามที่แตกต่างกันมาก
ฟังก์ชัน ( ค่าเป็นบวก Co กระตุ้นโมเลกุล ) สองตัวรับยังแตกต่างกัน
ควบคุม CD4 constitutively แสดงบนพื้นผิวของเซลล์ CD4 T เป็นผู้ใหญ่มีเพียงเศษเล็ก ๆ intracellularly
อาศัยอยู่ ในขณะที่สัดส่วนขนาดใหญ่ของโมเลกุลจะถูกเก็บไว้ใน lag-3
เซลล์ใกล้เคียงกับไมโครทิวบูลจัดศูนย์และมีเพียงการต่อไปนี้การกระตุ้นเซลล์ T 20 เฉพาะแอนติเจน ( วู SR et al . , ( 2010 ) EUR 3 immunol 40 : 1768-77 ) บทบาทของ lag-3 เป็นลบ
Regulator ของทีเซลล์ตอบสนองจะขึ้นอยู่กับการศึกษากับ lag-3 น็อกหนูและใช้บล็อกต่อต้าน -
lag-3 ภูมิคุ้มกันในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง ในรูปแบบระบบ ( sierro s et al . , ผู้เชี่ยวชาญการระดม . ther เป้าหมาย
( 2010 ) 15 : 91-101 ; hannier s et al ( 1998 )เจ immunol 161 : 4058-65 ; มากงเลอแมตร์ l et al ( 2005 ) ,
วิทยาภูมิคุ้มกัน 115 : 170-8 ; คนงาน 0 et al ( 2003 ) , Eur J immunol 33:970-9 ) .
25 ที่ผิวเซลล์ lag-3 จะแสดงเป็นเมอร์ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการก่อตัวของ MHC ชั้นที่สองผูกที่มั่นคง
เว็บไซต์ ( ฮวาร์ด B et al . ( 1997 ) proc NATL ACAD sci USA 94 : 5744-9 ) lag-3 ในรูปแบบ soluble ,ยังเกิดขึ้นในเลือดของผู้บริจาคเพื่อสุขภาพและผู้ป่วยวัณโรคและมะเร็ง ( lienhardt C et al . ( 2002 ) , EUR J immunol 32 : 1605-13 ; triebel F และที่ ( 2006 ) มะเร็งหนังสือ 235 :
147-53 ) และรูปแบบนี้อาจสัมพันธ์กับจำนวน lag-3 เซลล์ T ( siawaya 3 et al . ( 2008 ) เค 30 ของการติดเชื้อ 56 : 340-7 ) คุณลักษณะที่สำคัญของ lag-3 เป็นเป้าหมายสูงสุดเพื่อเพิ่มเม็ดเลือดขาว
ตัวแทนของการเป็นค่อนข้างเลือกการแสดงออกโปรไฟล์เมื่อเทียบกับตัวแทนอื่น ๆ
อยู่ในคลินิก ได้แก่ campathth ( T / B เซลล์ ) amevive ( cd45r0 ที่สุดเซลล์ ) หรือริทูกซาน ( B -
เซลล์ ) โมเลกุลน้อยได้รับการระบุเป็นเครื่องหมายของทีเซลล์ในร่างกายได้รับการกระตุ้นใน
มนุษย์ เหล่านี้รวมถึง lag-3 0x40 Class II MHC , , มี cd38 , , , และ icos cd4ol . อย่างไรก็ตามห่างจาก lag-3 ox40 35 และส่วนใหญ่ของโมเลกุลเหล่านี้ยัง constitutively แสดงบนมนุษย์
t regs ธรรมชาติหรือชนิดเซลล์อื่น ๆ lag-3 แสดงในสัดส่วนขนาดเล็กของทีเซลล์ในมนุษย์มีสุขภาพดี
( ประมาณ 1-4 ล้านบาท และในสัดส่วนที่คล้ายกันของ ? NK cells ( baixeras e et al . ( 1992 ) , 3 Exp Med 176 :

1





327-37 ; ฮวาร์ด B et ( 1994 ) , immunogenetics 39 : 213-7 )เมื่อเปิดใช้งานกับ anti-cd3 ประมาณ 30 - 80 %
ทั้ง CD4 CD8 T เซลล์และ lag-3 ด่วนภายใน 24 ถึง 48 ชั่วโมง เปอร์เซ็นต์นี้จะเพิ่มขึ้นในการแสดงตนของ il2 il7 il12 , และ ( sierro s et al , ผู้เชี่ยวชาญการระดม . ther เป้าหมาย ( 2010 ) 15 : 91-101 ; bruniquel D et al ( 1998 ) , immunogenetics 48 : 116-24 ) ต่อไปนี้ antigen-specific กระตุ้นด้วยแอนติเจน (
5 จำเช่นซีเ มวี หรือบาดทะยักสูง ) ส่วนกระตุ้นเซลล์ T เป็น lag-3 . นอกจากนี้
ในมนุษย์ lag-3 แสดงในประชากรย่อย ( 1-10 ) % CD4 T
cd25 foxp3 regs ในเลือดมนุษย์สุขภาพ ประชากรนี้จะปรากฏขึ้นที่จะปราบปรามตามหน้าที่ในหลอดทดลองโดย
ติดต่อเซลล์และกลไกตาม il10 และดังนั้นจึงอาจเป็นตัวแทนของประชากรใช้
เมื่อเร็วๆ นี้ธรรมชาติหรือเกิด T regs [ camisaschi C ขาดสติ C Rini F et al . ( 2010 ) lag-3 การแสดงออกที่กำหนด
10 ย่อยของ CD4 cd25highfox3p กฎระเบียบ T เซลล์ที่ขยายพื้นที่การบวม เจ immunol
184 : 6545-51 ) lag-3 ได้รับการตรวจพบในชนิดอื่น ๆ เซลล์เม็ดโลหิตสายเลือด เช่น plasmacytoid เดนไดรติกเซลล์ บี เซลล์ และเซลล์ขายแต่เฉพาะในเมาส์และส่วนใหญ่ตามด้วย ( sierro S , โรเมโร่ p &สไปเซอร์ D ; ผู้เชี่ยวชาญระดม . ther เป้าหมาย ( 2010 ) 15 : 91-101 ) .
t การ lag-3 เซลล์อาจจะใช้ในการรักษาหรือป้องกัน T เซลล์ขับมมูโน -
15 ความผิดปกติของการอักเสบ . ในโรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติที่ส่วนใหญ่ของปฏิกิริยาอัตโนมัติเซลล์แอนติเจนที่กระตุ้นด้วยตนเอง
เรื้อรังโรคเว็บไซต์และ / หรือจะไหลเวียนในชายหลักสูตรระยะสั้น
ของโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนอาจเลือกใช้สารนี้ทีเซลล์ภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ
ละครให้บรรเทาในระยะยาว ความสําคัญสําหรับวิธีการนี้ได้แสดง
กับแพน lymphocyte depleting campathtm แอนติบอดี ,ที่ฉีด 12mg เดียวลด 20 อัตราการกำเริบของโรค โดย 74% เมื่อเทียบกับการรักษามาตรฐานในมัลติเพิลสเคลอโรซิสทดลอง (
camms223 ทดลองสืบสวน ( 2008 ) , N Engl J Med . 359:1786-801 ) เนื่องจากการเลือก
มากกว่าการแสดงออกของ lag-3 เมื่อเทียบกับ cd52 เป้าหมายเพื่อ campathtm ผลกระทบต่อไตได้และ
naพักทีเซลล์หน่วยความจำและ regs ธรรมชาติละครน่าจะลดลง นี้คาดว่าจะนำไปสู่การรักษา
การปรับปรุงดัชนีประสิทธิภาพ แต่ด้วยการลดความเสี่ยงของการติดเชื้อและ 25 เนื้อร้าย ตลอดจนการอัตโนมัติภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับ campathtm . นอกจากนี้ ในเชื้อวัณโรคผิวหนังบาบูน
ท้าทายรูปแบบ , lag-3 เป้าหมายที่ผ่านการ imp731
แอนติบอดีของ lag-3 เซลล์ทั้งในเขตปริมณฑลและในเว็บไซต์ท้าทายผิวเป็นผลในการลดเชื้อวัณโรคผิวหนังท้าทายในการตอบสนอง ( poirier
n et al . ( 2011 ) , บ EXP immunol 164 : 265-74 ) ใน
ศึกษาเพิ่มเติม lag-3 ใช้แอนติบอดีบกพร่อง lag-3 แทรกซึมผิวหนังจากหนูหัวใจ
30 กรัม และต่อการอยู่รอดของ Grafts เหล่านี้ ( haudebourg t et al . ( 2007 )84 : :

1500-1506 ) มีอยู่ในศิลปะสำหรับโปรตีนที่จับกับแอนติเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง humanised
แอนติบอดีที่ผูก lag-3 และสาเหตุการลบ lag-3 กระตุ้นเซลล์ T , ซึ่งอาจจะใช้
ในการรักษาโรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ เช่น โรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์นข้ออักเสบรูมาตอยด์ฉาบ , 35 ,Systemic lupus erythematosus ( SLE ) , โรค Sjogren ของมัลติเพิลสเคลอโรซิส
, , ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังและไวรัสตับอักเสบ autoimmune โรคติดเชื้อ โรคภูมิแพ้และมะเร็ง .



2






สรุปของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เป็นวงกว้าง ที่โปรตีนแอนติเจนยึดเกาะ ,เช่น humanised
แอนติบอดีที่ผูกโดยกระตุ้นยีน 3 ( lag-3 ) ซึ่งอาจจะทำให้เกิดการกระตุ้นเซลล์ T
lag-3 . เพิ่มเติม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของปัจจุบัน 5 การประดิษฐ์อาจประกอบรวมด้วย cdrl1 cdrl2 cdrl3 ของ , และหมายเลข seq
5 .โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนอธิบายในที่นี้อาจจะใช้ในการรักษาหรือป้องกันโรค ที่เกี่ยวข้องกับการก่อโรคระบบภูมิคุ้มกัน เช่น โรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ เช่น โรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์นข้ออักเสบรูมาตอยด์ฉาบ , , ,
Systemic lupus erythematosus ( SLE ) , โรค Sjogren ของ ,มัลติเพิลสเคลอโรซิสลำไส้ใหญ่อักเสบ , และ 10 ชนิดแผลเรื้อรัง autoimmune ไวรัสตับอักเสบ โรคติดเชื้อ โรคภูมิแพ้และมะเร็ง ดังนั้น ต่อไป
การประดิษฐ์กับองค์ประกอบทางซึ่งประกอบรวมด้วยเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการการประดิษฐ์และเลือกหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งอย่างเภสัชกรรมและ / หรือช่วยได้

)