It was a significant challenge to k

It was a significant challenge to keep these conjugated molecules
approaching the Ro5, and in all cases lipophilicity increased
compared to astemizole. Clearly this would need to be addressed
in further design cycles, due to the potential for high lipophilicity
to increase both off-target pharmacology and the potential for adverse
toxicological outcomes.14 However, it was felt the designed
set of compounds 5–8 would allow for proof-of-principle of this
hybrid approach to be established, which could then trigger further
work to improve drug-like properties.


The synthetic route employed to access the target compounds
5–8 is outlined in Scheme 1. Alkylation of 2-chlorobenzimidazole
9 was effected with 4-fluorobenzyl bromide 10

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเพื่อให้โมเลกุลเหล่านี้กลวงใกล้ Ro5 และ lipophilicity กรณีทั้งหมดที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับแอสเทมมีโซล อย่างนี้จะต้องได้รับการในเพิ่มเติมออกแบบวงจร เนื่องจากเป็น lipophilicity สูงเพิ่มเภสัชวิทยาออกจากเป้าหมายและศักยภาพสำหรับร้ายtoxicological outcomes.14 อย่างไรก็ตาม มันเป็นความรู้สึกการออกแบบตั้งสาร 5 – 8 จะให้หลักฐานของหลักการนี้วิธีแบบผสมผสานเพื่อสร้าง ซึ่งอาจทริกเกอร์แล้วเพิ่มเติมทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยากระบวนการสังเคราะห์เพื่อการเข้าถึงสารเป้าหมาย5 – 8 มีรายละเอียดในแผน 1 Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole9 มีผลกับโบรไมด์ 4-fluorobenzyl 10

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญที่จะทำให้โมเลกุลเหล่านี้ผันใกล้ RO5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับแอสเทมมีโซล เห็นได้ชัดว่าเรื่องนี้จะต้องได้รับการแก้ไขในวงจรการออกแบบต่อเนื่องมาจากการที่มีศักยภาพสำหรับ lipophilicity สูงที่จะเพิ่มขึ้นทั้งเภสัชวิทยาปิดเป้าหมายและศักยภาพในการที่ไม่พึงประสงค์outcomes.14 ทางพิษวิทยาอย่างไรก็ตามมันเป็นความรู้สึกที่ได้รับการออกแบบชุดของสารประกอบที่5-8 จะช่วยให้ สำหรับหลักฐานของหลักการนี้วิธีไฮบริดที่จะจัดตั้งขึ้นซึ่งอาจทำให้ต่อการทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยาเสพติดเช่น. เส้นทางที่ใช้ในการสังเคราะห์สารเข้าถึงเป้าหมายที่ 5-8 มีการระบุไว้ในโครงการ 1. Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole 9 ได้รับผลกระทบกับโบรไมด์ 4 fluorobenzyl 10

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเหล่านี้ไว้และโมเลกุล
ใกล้ ro5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้น
เมื่อเทียบกับเจฟฟ์ บริดเจส . ชัดเจนนี้จะต้อง addressed
วงจรการออกแบบเพิ่มเติม เนื่องจากศักยภาพ
lipophilicity สูงเพิ่มจากเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับผลข้างเคียงเภสัชวิทยาและพิษวิทยา outcomes.14
แต่มันรู้สึก
ออกแบบชุดของสารประกอบ 5 – 8 จะช่วยพิสูจน์หลักการของวิธีการนี้ไฮบริด
เพื่อสร้างที่อาจจะเรียกงาน
ปรับปรุงยาเหมือนสมบัติ


ใช้สารสังเคราะห์เส้นทางเข้าถึงเป้าหมาย
5 – 8 ที่ระบุไว้ในโครงการ 1 ของแอลคีน 2-chlorobenzimidazole
9 ก็มีผลต่อ 4-fluorobenzyl โบรไมด์ 10