DISCUSSIONThe present results uniqu

DISCUSSION
The present results uniquely extend recent observations in
rodents that stress-induced interactions between AEA and
CRH signaling modulate amygdala function associated with
anxiety and fear extinction (9). In rodents, stress-induced CRH
signaling via CRHR1 in the basolateral amygdala results in
increased activity of FAAH. The increased activity of this
catabolic enzyme subsequently results in decreased AEA
and a loss of inhibitory tone necessary for reducing anxiety
and maintaining fear extinction. Here, we demonstrate parallel
effects in humans using two functional genetic polymorphisms
to model variability in AEA inhibitory tone and CRH signaling.
Specifically, we found the least temporal habituation of the
basolateral amygdala, a neuroimaging correlate of fear extinc-
tion, in individuals who have relatively high AEA inhibitory tone
(i.e., FAAH 385A allele carriers) and relatively high CRH
signaling (i.e., CRHR1 A allele homozygotes). Moreover, theblunted habituation of the left amygdala in these individuals
mediated a significantly increased risk for anxiety disorders.
Although speculative, the laterality of this mediated risk may
reflect the preferential contributions of the left amygdala to
sustained evaluation of threat (42), which is a distinguishing
feature of anxiety disorders (43).
Our study is not without limitations. Modeling variability in
signaling pathways using functional genetic polymorphisms
does not provide direct evidence for these interactions in
humans; establishing functional correlates of our target poly-
morphisms through assays of circulating cortisol or AEA
concentrations would underscore the accuracy of our model
(44). The amygdala habituation phenotype we examined may
be associated with fear extinction; for instance, during early
extinction trials the amygdala is activated by stimuli previously
conditioned to aversive outcomes, while in late extinction trials
it is not (20,21). However, our task did not condition individuals
to specific stimuli. Instead, it relied upon stimuli that have
presumably been conditioned in everyday experience (e.g.facial expressions of fear). As such, amygdala habituation as
presently measured is not a direct analog of traditional fear
extinction (e.g., to a stimulus previously conditioned within the
laboratory) [e.g., (25)]. Further, we did not collect behavioral
measures of fear extinction (e.g., skin conductance response)
(1,13), which may, speculatively mediate associations between
amygdala habituation and anxiety disorder risk. The concur-
rent examination of neural and behavioral phenotypes in the
context of imaging genetics research may provide clues to
these relationships in future research.
The cross-sectional nature of our study is a further limi-
tation regarding the contribution of the observed pathways to
risk for anxiety disorders. Our moderated mediational model
makes specific directional predictions regarding the link
between amygdala habituation and psychopathology. While
there is a robust but primarily nonhuman animal literature that
is consistent with these directional assumptions, it is possible
that alterations in habituation follow rather than precede the
development of an anxiety disorder. Notably, however, bluntedamygdala habituation has been observed in at-risk children
before the development of an anxiety disorder (24). Lastly,
while the FAAH polymorphism investigated has been well
characterized with regard to FAAH expression (10,11), the
functional characterization of the CRHR1 polymorphism is
based upon previously reported associations with cortisol, a
downstream consequence of CRHR1 activation (18), of which
null reports exist (19) and which evidence suggests that
childhood adversity may moderate (14).
Despite these limitations, our findings suggest conserved
effects of interactions between AEA and CRH on amygdala
function in rodents and humans and highlight the value of
imaging genetics for translating preclinical findings to clinical
phenotypes. These data are further useful for understanding
how pharmacologic manipulation of the endocannabinoid
system may be harnessed to treat anxiety and serve as a
cautionary note on the potential importance of individual
differences (45,46). Our data suggest that relatively increased
AEA inhibitory tone moderates the anxiogenic effects of
increased CRH signaling through attenuated amygdala habit-
uation. As such, targeted facilitation of AEA inhibitory tone
(through FAAH inhibition) may decrease anxiety and promote
fear extinction in the absence of high CRH signaling but may
have paradoxical effects in the presence of increased CRH
signaling by pharmacologically increasing the dependence of
amygdala regulation on AEA-mediated inhibitory tone. Alter-
natively, however, it is possible that enhanced anxiogenic
effects of CRH in the context of high AEA may not simply be
explained by overall levels but by the increased ability of CRH

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สนทนาผลลัพธ์ปัจจุบันโดยเฉพาะขยายล่าสังเกตในหนูที่เหนี่ยวนำให้เกิดความเครียดปฏิสัมพันธ์ระหว่าง AEA และส่งสัญญาณปรับฟังก์ชันอะมิกดะลาที่เกี่ยวข้องกับ CRHความวิตกกังวลและความกลัวการสูญเสีย (9) หนู ความเครียดเกิด CRHส่งสัญญาณผ่าน CRHR1 ในผลลัพธ์กดะ basolateral ในกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ FAAH กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นนี้เอนไซม์ catabolic ต่อผลลดลง AEAและการสูญเสียของ inhibitory เสียงที่จำเป็นสำหรับการลดความวิตกกังวลและสูญเสียความกลัวการรักษา ที่นี่ เราแสดงการขนานผลในมนุษย์ใช้ polymorphisms พันธุกรรมทำงานสองการแปรผันแบบใน AEA inhibitory เสียงและสัญญาณ CRHSpecifically เราพบสร้างชั่วคราวอย่างน้อยของอะมิกดะลา basolateral การเชื่อมโยง neuroimaging กลัว extinc-ทางการค้า ในคนที่มีโทนสี inhibitory AEA ค่อนข้างสูง(เช่น FAAH 385A อัลลีลบิน) และค่อนข้างสูง CRHสัญญาณ (เช่น CRHR1 A อัลลี homozygotes) นอกจากนี้ theblunted สร้างของอะมิกดะลาซ้ายในบุคคลเหล่านี้มีความเสี่ยง significantly ที่เพิ่มขึ้นสำหรับโรควิตกกังวลแม้ว่าที่เก็งกำไร laterality ความเสี่ยง mediated นี้อาจยิ่งขึ้นผลงานสิทธิพิเศษของอะมิกดะลาซ้ายไปยั่งยืนการประเมินภัยคุกคาม (42), ซึ่งเป็นการแยกแยะลักษณะของโรควิตกกังวล (43)ศึกษาของเราไม่ได้อยู่ โดยไม่มีข้อจำกัด ความแปรปรวนในการสร้างโมเดลเส้นทางที่ใช้ polymorphisms พันธุกรรมทำงานตามปกติไม่มีหลักฐานโดยตรงสำหรับการโต้ตอบเหล่านี้ในมนุษย์ สร้างการทำงานสัมพันธ์ของเราเป้าหมายโพลี-morphisms ผ่าน assays ของคอร์ติซอหรือ AEAความเข้มข้นจะเน้นความถูกต้องของรูปแบบของเรา(44) . กนินสร้างอะมิกดะลาที่เราตรวจสอบพฤษภาคมจะเกี่ยวข้องกับการสูญเสียความกลัว เช่น ระหว่างต้นอะมิกดะลาถูกใช้ โดยสิ่งเร้าก่อนหน้านี้การทดลองการสูญเสียปรับต่อ aversive ในขณะที่มีการทดลองการสูญเสียที่ปลายไม่ (20,21) อย่างไรก็ตาม งานของเราได้เงื่อนไขบุคคลเมื่อต้องการสิ่งเร้า specific แทน มันพึ่งสิ่งเร้าที่มีน่าจะถูกปรับในประสบการณ์ในชีวิตประจำวัน (e.g.facial นิพจน์ความกลัว) เป็นสร้างอะมิกดะลาดังกล่าว เป็นปัจจุบันวัดไม่ได้แบบแอนะล็อกโดยตรงกลัวแบบดั้งเดิมการสูญเสีย (เช่น การกระตุ้นปรับก่อนหน้านี้ ในการห้องปฏิบัติการ) [เช่น, (25)] ต่อไป เราไม่ได้เก็บพฤติกรรมมาตรการของการสูญเสียความกลัว (เช่น ตอบสนองการนำพาผิว)(1,13), ซึ่งอาจ speculatively เป็นสื่อกลางความสัมพันธ์ระหว่างอะมิกดะลาทำให้เคยชินและความเสี่ยงของโรควิตกกังวล Concur-เช่าการตรวจระบบประสาท และพฤติกรรมฟีในการบริบทของการวิจัยพันธุศาสตร์เกี่ยวกับภาพอาจมีปมที่จะวิจัยความสัมพันธ์เหล่านี้ในอนาคตลักษณะภาคตัดขวางการศึกษาของเราเป็นการลิมิtation เกี่ยวกับสัดส่วนของทางเดินสังเกตการความเสี่ยงสำหรับโรควิตกกังวล รุ่น mediational ของเรามีการควบคุมทำให้คาดคะเนทิศทางเกี่ยวกับการเชื่อมโยง specificระหว่างสร้างอะมิกดะลาและ psychopathology ในขณะที่มีประสิทธิภาพแต่หลัก nonhuman สัตว์วรรณกรรมที่มีความสอดคล้องกับสมมติฐานเหล่านี้ทิศทาง มันเป็นไปได้ที่เปลี่ยนแปลงทำให้เคยชินตาม มากกว่าก่อนการการพัฒนาเป็นโรควิตกกังวล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง อย่างไรก็ตาม bluntedamygdala สร้างตรวจสอบเด็กที่มีความเสี่ยงก่อนการพัฒนาเป็นโรควิตกกังวล (24) สุดท้ายในขณะที่โพลิมอร์ฟิซึม FAAH ที่ตรวจสอบได้ดีลักษณะเกี่ยวกับนิพจน์ FAAH (10,11), การเป็นคุณลักษณะที่ทำงานของโพลิมอร์ฟิซึม CRHR1ตามรายงานก่อนหน้านี้สมาคมมีคอร์ติซอ การผลปลายเปิดใช้ CRHR1 (18), ซึ่งรายงานว่างอยู่ (19) และหลักฐานที่แสดงให้เห็นที่ความทุกข์ยากของเด็กอาจปานกลาง (14)แม้ มีข้อจำกัดเหล่านี้ ของเรา findings แนะนำในการอนุรักษ์ผลของปฏิสัมพันธ์ระหว่าง AEA CRH ในอะมิกดะลาทำในสัตว์และมนุษย์ และเน้นค่าภาพพันธุศาสตร์สำหรับการแปลแผ่นพับ findings การทางคลินิกฟี ข้อมูลเหล่านี้จะเป็นประโยชน์สำหรับการทำความเข้าใจเพิ่มเติมการ endocannabinoid pharmacologic วิธีจัดการอาจจะควบคุมระบบในการรักษาความวิตกกังวล และเป็นการระวังสำคัญศักยภาพของแต่ละบุคคลความแตกต่าง (45,46) แนะนำข้อมูลที่ค่อนข้างเพิ่มขึ้นAEA inhibitory โทน moderates ผล anxiogenic ของส่งสัญญาณถึงนิสัยอะมิกดะลา attenuated CRH เพิ่มขึ้นuation เป้าหมาย facilitation ของ AEA inhibitory เสียงดัง(ผ่าน FAAH ยับยั้ง) อาจลดความวิตกกังวล และส่งเสริมความกลัวการสูญเสียของสัญญาณ CRH สูงแต่อาจมีผลว่าใน CRH เพิ่มขึ้นส่งสัญญาณ โดยการ pharmacologically เพิ่มการพึ่งพาของอะมิกดะลามี AEA inhibitory โทนที่ว่าด้วย เปลี่ยน-วิธี อย่างไรก็ตาม เป็นไปได้ที่เพิ่ม anxiogenicผลกระทบของ CRH ในบริบทของ AEA สูงก็อาจอธิบาย โดยระดับโดยรวม แต่ความสามารถที่เพิ่มขึ้นของ CRH

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การอภิปราย
ผลในปัจจุบันที่ไม่ซ้ำกันขยายการสังเกตล่าสุดใน
หนูที่มีปฏิสัมพันธ์เกิดความเครียดระหว่าง AEA และ
CRH ส่งสัญญาณปรับเปลี่ยนฟังก์ชั่นต่อมทอนซิลที่เกี่ยวข้องกับ
ความวิตกกังวลและความกลัวการสูญเสีย (9) ในหนูเกิดความเครียด CRH
การส่งสัญญาณผ่าน CRHR1 ในผลต่อมทอนซิล basolateral ใน
กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ FAAH กิจกรรมที่เพิ่มขึ้นนี้
เอนไซม์ catabolic ต่อมาส่งผลในการลดลง AEA
และการสูญเสียเสียงยับยั้งที่จำเป็นสำหรับการลดความวิตกกังวล
และการบำรุงรักษาการสูญเสียความกลัว ที่นี่เราแสดงให้เห็นถึงขนาน
ผลกระทบในมนุษย์โดยใช้สองความหลากหลายทางพันธุกรรมการทำงาน
ในการจำลองความแปรปรวนใน AEA โทนยับยั้งและ CRH สัญญาณ.
ถอนรากถอนโคนระบุไว้เราพบว่าทำให้เกิดความเคยชินอย่างน้อยชั่วคราวของ
ต่อมทอนซิล basolateral เป็นความสัมพันธ์ neuroimaging ของความกลัว extinc-
การในบุคคลที่มี ค่อนข้างสูง AEA โทนยับยั้ง
(เช่น FAAH 385A สายการบินอัลลีล) และ CRH ค่อนข้างสูง
การส่งสัญญาณ (เช่น CRHR1 อัลลีล homozygotes) นอกจากนี้ยังทำให้เกิดความเคยชิน theblunted ของต่อมทอนซิลซ้ายในบุคคลเหล่านี้
พึ่ง Fi อย่างมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นมีนัยสำคัญสำหรับความผิดปกติของความวิตกกังวล.
แม้ว่าเก็งกำไร laterality ของความเสี่ยงพึ่งนี้อาจ
สะท้อนผลงานพิเศษของต่อมทอนซิลซ้ายเพื่อ
ประเมินผลอย่างต่อเนื่องของการคุกคาม (42) ซึ่งเป็น เด่น
คุณลักษณะของความผิดปกติของความวิตกกังวล (43).
การศึกษาของเราไม่ได้โดยไม่มีข้อ จำกัด การสร้างแบบจำลองความแปรปรวนใน
การส่งสัญญาณทางเดินโดยใช้ความหลากหลายทางพันธุกรรมการทำงาน
ไม่ได้ให้หลักฐานโดยตรงสำหรับการโต้ตอบเหล่านี้ใน
มนุษย์ การสร้างความสัมพันธ์การทำงานของเป้าหมายของเราโพลี
morphisms ผ่านการตรวจของการไหลเวียนของคอร์ติซอหรือ AEA
ความเข้มข้นจะเน้นย้ำถึงความถูกต้องของรูปแบบของเรา
(44) ฟีโนไทป์ต่อมทอนซิลทำให้เกิดความเคยชินเราตรวจสอบอาจ
จะเกี่ยวข้องกับความกลัวการสูญเสีย; ตัวอย่างเช่นในช่วงแรก
การทดลองการสูญเสียต่อมทอนซิลใช้งานได้โดยก่อนหน้านี้สิ่งเร้า
ปรับอากาศไปสู่ผลลัพธ์ที่ aversive ในขณะที่การสูญเสียในการทดลองในช่วงปลาย
มันไม่ได้ (20,21) แต่งานของเราไม่ได้สภาพบุคคล
เพื่อกระตุ้น speci Fi C แต่มันพึ่งพาสิ่งเร้าที่ได้
รับการสันนิษฐานปรับอากาศในประสบการณ์ในชีวิตประจำวัน (การแสดงออกของความกลัว egfacial) เช่นต่อมทอนซิลทำให้เกิดความเคยชินเป็น
วัดในปัจจุบันไม่ได้เป็นอะนาล็อกโดยตรงของความกลัวแบบดั้งเดิม
สูญพันธุ์ (เช่นการกระตุ้นปรับอากาศก่อนหน้านี้ภายใน
ห้องปฏิบัติการ) [เช่น (25)] นอกจากนี้เราไม่ได้เก็บรวบรวมพฤติกรรม
มาตรการของความกลัวการสูญเสีย (เช่นการตอบสนอง conductance ผิวหนัง)
(1,13) ซึ่งอาจเป็นสื่อกลางในการพิจารณาความสัมพันธ์ระหว่าง
ความเคยชินต่อมทอนซิลและความเสี่ยงโรควิตกกังวล concur-
ตรวจสอบให้เช่าของระบบประสาทและพฤติกรรม phenotypes ใน
บริบทของการวิจัยทางพันธุศาสตร์การถ่ายภาพอาจให้เบาะแสเพื่อ
ความสัมพันธ์เหล่านี้ในการวิจัยในอนาคต.
ลักษณะตัดขวางของการศึกษาของเราเป็น limi- เพิ่มเติม
tation เกี่ยวกับการมีส่วนร่วมของหลักสูตรเตรียมความพร้อมตั้งข้อสังเกตที่จะ
มีความเสี่ยง สำหรับความผิดปกติของความวิตกกังวล รุ่น mediational ของเรามีการตรวจสอบ
ทำให้การคาดการณ์ speci Fi C ทิศทางเกี่ยวกับการเชื่อมโยง
ระหว่างความเคยชินต่อมทอนซิลและพยาธิวิทยา ในขณะที่
มีความแข็งแกร่ง แต่มนุษย์เป็นหลักวรรณคดีสัตว์ที่
มีความสอดคล้องกับสมมติฐานทิศทางเหล่านี้ก็เป็นไปได้
ว่าการเปลี่ยนแปลงในการปฏิบัติตามความเคยชินมากกว่านำหน้าการ
พัฒนาของโรควิตกกังวล สะดุดตา แต่ทำให้เกิดความเคยชิน bluntedamygdala ได้รับการปฏิบัติในเด็กที่มีความเสี่ยง
ก่อนที่จะพัฒนาความผิดปกติของความวิตกกังวล (24) สุดท้าย
ในขณะที่ความแตกต่าง FAAH สอบสวนได้รับการดี
โดดเด่นในเรื่องเกี่ยวกับการแสดงออก FAAH (10,11) ด้วยการที่
ลักษณะการทำงานของ polymorphism CRHR1 จะ
ขึ้นอยู่กับสมาคมรายงานก่อนหน้านี้ที่มีคอร์ติซอซึ่งเป็น
ผลมาจากการเปิดใช้งานปลายน้ำ CRHR1 (18) ที่
รายงาน null อยู่ (19) และหลักฐานแสดงให้เห็นว่า
ความทุกข์ยากในวัยเด็กอาจปานกลาง (14).
แม้จะมีข้อ จำกัด เหล่านี้ ndings Fi ของเราขอแนะนำให้อนุรักษ์
ผลกระทบของการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง AEA และ CRH ในต่อมทอนซิล
ฟังก์ชั่นในหนูและมนุษย์และเน้นคุณค่าของ
พันธุศาสตร์การถ่ายภาพสำหรับการแปล ndings Fi เพื่อพรีคลินิกคลินิก
phenotypes ข้อมูลเหล่านี้จะเป็นประโยชน์ต่อการทำความเข้าใจ
วิธีการจัดการทางเภสัชวิทยาของ endocannabinoid
ระบบอาจถูกควบคุมในการรักษาความวิตกกังวลและเป็น
เตือนเกี่ยวกับความสำคัญของศักยภาพของแต่ละบุคคล
ที่แตกต่างกัน (45,46) ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นว่าเพิ่มขึ้นค่อนข้าง
AEA กลางโทนยับยั้งผลกระทบของ anxiogenic
เพิ่มขึ้น CRH การส่งสัญญาณผ่านยับยั้งต่อมทอนซิล habit-
uation เช่นการกำหนดเป้าหมายการอำนวยความสะดวกของ AEA โทนยับยั้ง
(ผ่านการยับยั้ง FAAH) อาจลดความวิตกกังวลและส่งเสริม
การสูญเสียความกลัวในตัวตนของ CRH สูงสัญญาณ แต่อาจ
มีผลกระทบความขัดแย้งในที่ที่มีเพิ่มขึ้น CRH
การส่งสัญญาณจากทางเภสัชวิทยาที่เพิ่มขึ้นการพึ่งพาอาศัยกันของ
การควบคุมต่อมทอนซิลใน AEA โทนยับยั้ง -mediated หรืออีกวิธีหนึ่ง
โดยกำเนิด แต่ก็เป็นไปได้ว่าเพิ่มขึ้น anxiogenic
ผลกระทบของ CRH ในบริบทของ AEA สูงอาจไม่เพียงแค่ถูก
อธิบายโดยระดับโดยรวม แต่เพิ่มความสามารถของ CRH