Phosphatidylinositide-3-kinases (PI

Phosphatidylinositide-3-kinases (PI3K) PI3Ka, is a lipid kinase frequently mutated in several cancer
types. Under normal physiological conditions it initiates a number of signaling pathways by recruiting
other kinases, such as Akt, to the plasma membrane. The mutations observed in tumors increase PI3K
kinase activity, leading to increased cell survival, cell motility, cell metabolism, and cell cycle
progression. The structure of the complex between the catalytic subunit of PI3Ka, p110a, and a portion
of its regulatory subunit, p85a reveals that many of the oncogenic mutations occur at the interfaces
between p110a domains and between p110a and p85a domains. At these positions, mutations may
disrupt interactions that result in changes in the kinase domain that may increase enzymatic activity.
Other mutations may dislodge the nSH2 domain from its inhibitory position in the complex. The
structure also suggests that interaction with the membrane is mediated by a region of the heterodimer
that includes one of the p85a domains (iSH2). The structure of the most common oncogenic mutation,
H1047R, shows differences in p110a with the wild-type that indicates that this mutation may increase
its interaction with the cellular membrane resulting in activation by increasing accessibility to the
substrate. These findings may provide novel structural loci for the design of new isoform-specific,
mutant-specific anti-cancer drugs

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Phosphatidylinositide-3-kinases PI3Ka (PI3K) เป็น kinase ไขมันกลายบ่อยในโรคมะเร็งหลายชนิด ภายใต้เงื่อนไขปกติสรีรวิทยา มันเริ่มจำนวนมนต์ตามปกติ โดยสรรหาอื่น ๆ kinases เช่น Akt การพลาสมาเมมเบรน การกลายพันธุ์ที่พบในเนื้องอกเพิ่ม PI3Kกิจกรรม kinase นำไปสู่การอยู่รอดเพิ่มขึ้นเซลล์ เซลล์ motility เมแทบอลิซึมของเซลล์ และรอบเซลล์ก้าวหน้า โครงสร้างของอาคารระหว่างย่อยตัวเร่งปฏิกิริยา PI3Ka, p110a และส่วนของงานย่อยการกำกับดูแล p85a เผยว่า กลายพันธุ์ oncogenic มากมายเกิดขึ้นที่อินเตอร์เฟสระหว่างโดเมน p110a และ ระหว่างโดเมน p110a และ p85a ในตำแหน่งเหล่านี้ กลายพันธุ์อาจรบกวนการโต้ตอบที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในโดเมน kinase ที่อาจเพิ่มกิจกรรมเอนไซม์ในระบบกลายพันธุ์อื่น ๆ อาจไล่ออกโดเมน nSH2 จากตำแหน่งลิปกลอสไขในซับซ้อน ที่โครงสร้างยังแนะนำว่า ติดต่อกับเมมเบรนมี mediated ตามภูมิภาคของ heterodimerที่มีโดเมน p85a (iSH2) อย่างใดอย่างหนึ่ง โครงสร้างของการทั่ว oncogenic การกลายพันธุ์H1047R แสดงความแตกต่างใน p110a ป่าชนิดที่บ่งชี้ว่า การกลายพันธุ์นี้อาจเพิ่มขึ้นการโต้ตอบกับเยื่อเซลล์ที่เกิดขึ้นในการเปิดใช้งาน โดยการเพิ่มการเข้าถึงพื้นผิว ผลการวิจัยเหล่านี้อาจมีนวนิยาย loci โครงสร้างสำหรับการออกแบบของใหม่ isoform เฉพาะยาป้องกันมะเร็งเฉพาะ mutant

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Phosphatidylinositide-3-ไคเนสส์ (PI3K) PI3Ka
เป็นไคเนสไขมันกลายพันธุ์ที่พบบ่อยในโรคมะเร็งหลายชนิด ภายใต้เงื่อนไขที่ร่างกายปกติมันเริ่มต้นจำนวนของเส้นทางการส่งสัญญาณโดยการสรรหาไคเนสส์อื่น ๆ เช่นสิ้นคิดเพื่อพลาสมาเมมเบรน
การกลายพันธุ์ที่สังเกตในเนื้องอกเพิ่ม PI3K
กิจกรรมไคเนสที่นำไปสู่การอยู่รอดของเซลล์ที่เพิ่มขึ้น,
การเคลื่อนที่ของเซลล์เผาผลาญของเซลล์และวงจรมือถือความก้าวหน้า โครงสร้างที่ซับซ้อนระหว่าง subunit เร่งปฏิกิริยาของ PI3Ka, p110a
และเป็นส่วนหนึ่งของการกำกับดูแลหน่วยย่อยของp85a
พบว่าหลายของการกลายพันธุ์ที่ถ่ายทอดเกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่างโดเมนp110a และระหว่างโดเมน p110a และ p85a
ในตำแหน่งเหล่านี้กลายพันธุ์ที่อาจส่งผลกระทบต่อการมีปฏิสัมพันธ์ที่มีผลในการเปลี่ยนแปลงในโดเมนไคเนสที่อาจเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์.
กลายพันธุ์อื่น ๆ อาจทำให้หลุดจากโดเมน nSH2 จากตำแหน่งในการยับยั้งที่ซับซ้อน
โครงสร้างยังแสดงให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนเป็นผู้ไกล่เกลี่ยตามภูมิภาคของ heterodimer ที่ว่ารวมถึงหนึ่งในโดเมน p85a (iSH2)
โครงสร้างของการกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุด oncogenic,
H1047R แสดงให้เห็นถึงความแตกต่างใน p110a กับป่าประเภทที่บ่งชี้ว่าการกลายพันธุ์นี้อาจเพิ่มปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนโทรศัพท์มือถือส่งผลในการกระตุ้นโดยการเพิ่มการเข้าถึงไปยังพื้นผิว การค้นพบนี้อาจให้ตำแหน่งโครงสร้างใหม่สำหรับการออกแบบของไอโซฟอร์มเฉพาะใหม่กลายพันธุ์เฉพาะยาต้านมะเร็ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

phosphatidylinositide-3-kinases ( pi3k ) pi3ka เป็น lipid kinase บ่อยกลายพันธุ์ในหลายประเภทมะเร็ง

ภายใต้เงื่อนไขทางสรีรวิทยาปกติมันเริ่มต้นจำนวนของสัญญาณเซลล์โดยการสรรหา
ยาอื่น ๆเช่น akt , พลาสมาเมมเบรน การกลายพันธุ์ที่พบในเนื้องอกเพิ่มกิจกรรมไคเนส pi3k
าเพื่อเพิ่มความอยู่รอดเซลล์เมแทบอลิซึมของเซลล์ การเคลื่อนที่และวงจร
เซลล์ติดเชื้อ โครงสร้างที่ซับซ้อนระหว่างหน่วยของการ pi3ka p110a , และบางส่วนของกฎระเบียบ p85a
ย่อยพบว่าจำนวนมากของการกลายพันธุ์ oncogenic เกิดขึ้นในการเชื่อมต่อระหว่าง p110a
และระหว่าง p110a p85a โดเมนและโดเมน ในตำแหน่งเหล่านี้อาจ
, การกลายพันธุ์รบกวนติดต่อที่ส่งผลในการเปลี่ยนแปลงในไคเนสโดเมนที่อาจเพิ่มเอนไซม์ .
การกลายพันธุ์อาจปลดเมน nsh2 จากตําแหน่งยับยั้งในที่ซับซ้อน
โครงสร้างยังชี้ให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์กับเมมเบรนของคนกลาง โดยพื้นที่ของ heterodimer
รวมถึงหนึ่งใน p85a โดเมน ( ish2 ) โครงสร้างของ oncogenic
การกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุดh1047r แสดงความแตกต่างใน p110a กับของที่บ่งชี้ว่า การกลายพันธุ์นี้อาจเพิ่มการปฏิสัมพันธ์กับเซลล์เยื่อ
เป็นผลในการกระตุ้นโดยการเพิ่มไปยัง
พื้นผิว การค้นพบเหล่านี้อาจให้ตำแหน่งโครงสร้างใหม่สำหรับการออกแบบใหม่ของไอโซฟอร์มเฉพาะ
กลายพันธุ์เฉพาะยาต้านมะเร็ง