The 53 kDa phosphoprotein p53 plays

The 53 kDa phosphoprotein p53 plays a critical role in the
regulation of cell proliferation and controls cell growth and
development of genetic abnormalities by inducing G1 arrest or
apoptosis in response to DNA damage.1 Dysfunction of p53,
for example, by mutation of one of the well-known mutational
hot spots of p53, is frequently associated with the development
of cancers, and 50% of all human tumors are found to contain
a mutated form of this gene.2 p53 interacts closely with several
viral and cellular proteins including the product of oncogene
Mdm2, with which it forms a stable complex.3,4 In this bound
state, MDM2 conceals the DNA-binding domain of p53 so that
it is unable to activate transcription of the genes needed for
induction of G1 arrest or apoptosis.5 p53 regulates the expression
of Mdm2 at the transcriptional level, creating an autoregulatory
feedback loop for the Mdm2 gene,6 thus keeping the activity of
p53 and levels of MDM2 in a cell in balance. Factors that act
to increase the levels or activity of MDM2 disturb this balance,
thereby promoting cell proliferation. When overexpressed,
MDM2 therefore acquires tumorigenic potential.7-9 The crystal
structure of the MDM2-p53 complex has been determined,
revealing three hydrophobic and aromatic p53 amino acids that
make contacts within a hydrophobic cleft of MDM2.10 These
three side chains amount to approximately 300 Da, suggesting
that the MDM2 pocket may be a suitable binding site for small
molecules. It therefore seems possible that tumors expressing
abnormally high levels of MDM2 could be treated by means
of small molecules that disrupt the interaction between p53 and
MDM2, thereby restoring normal function to p53.
A novel fungal metabolite has been identified as a result of
a screening program which involved testing over 53 000
microbial extracts for the presence of inhibitors of the binding
of p53 to MDM2. These extracts were generated from fermentations
of a diverse collection of microorganisms including
streptomycetes and other actinomycete bacteria and fungi
representing a range of taxonomic orders and isolated from a
wide variety of habitats.11 We report the structure determination
of this fungal metabolite, which antagonizes the p53/MDM2
interaction at the micromolar level, and which therefore has
potential as a lead in cancer therapy. This novel peptide, which
we have named chlorofusin, is an orange solid derived from
fermentation of a microfungus assigned to the genus Fusarium.
The experimental details of the production, isolation, and
structure determination, which use established methods, are
reported in detail in the Supporting Information.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

P53 phosphoprotein 53 kDa มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการแพร่กระจายและการควบคุมเซลล์เติบโตของเซลล์ และการพัฒนาของความผิดปกติทางพันธุกรรมโดยการกระตุ้นให้เกิดการจับกุม G1 หรือกันในดีเอ็นเอ damage.1 ความผิดปกติของ p53เช่น โดยการกลายพันธุ์ของหนึ่งรู้จัก mutationalเท่ ๆ ของ p53 เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็ง และ 50% ของเนื้องอกที่มนุษย์ทั้งหมดที่พบมีแบบกลายพันธุ์ของ p53 gene.2 นี้โต้ตอบอย่างใกล้ชิดด้วยไวรัส และเซลล์โปรตีนรวมทั้งผลิตภัณฑ์ของ oncogeneMdm2 ซึ่งมันเป็น complex.3,4 เสถียรในขอบเขตนี้รัฐ MDM2 รักษาโดเมนรวมดีเอ็นเอของ p53 ที่ไม่สามารถเปิดใช้งานการถอดรหัสของยีนที่ต้องการเหนี่ยวนำของ G1 p53 ถูกจับกุมหรือ apoptosis.5 ควบคุมการแสดงออกของ Mdm2 ระดับ transcriptional สร้าง autoregulatory การความคิดเห็นห่วงสำหรับยีน Mdm2, 6 จึงทำ ให้กิจกรรมของp53 และระดับของ MDM2 ในเซลล์สมดุล ปัจจัยที่ทำหน้าที่การเพิ่ม ระดับหรือกิจกรรมของ MDM2 รบกวนสมดุลการส่งเสริมการแพร่กระจายเซลล์จึง เมื่อ overexpressedMDM2 ควบรวม tumorigenic potential.7-9 ใสดังนั้นการกำหนดโครงสร้างของอาคาร MDM2 p53เผยให้เห็นโนสาม p53 ที่ฝ่ามือ และมีกลิ่นหอมที่ทำให้ติดต่อภายในฝ่ามือแหว่งของ MDM2.10 เหล่านี้สามด้านโซ่จำนวนประมาณ 300 ดา แนะนำว่า กระเป๋า MDM2 อาจไซต์ผูกเหมาะสำหรับขนาดเล็กโมเลกุล ดังนั้นดูเหมือนว่าเป็นไปได้ว่าเนื้องอกที่แสดงระดับสูงผิดปกติของ MDM2 อาจรักษา โดยวิธีของโมเลกุลขนาดเล็กทำให้การโต้ตอบระหว่าง p53 และMDM2 จึงเรียกคืนงานให้ p53Metabolite รานวนิยายได้รับการระบุเป็นผลการตรวจคัดกรองโปรแกรมทดสอบที่เกี่ยวข้องผ่าน 53 000สารสกัดจากจุลินทรีย์สำหรับการปรากฏตัวของสารยับยั้งการรวมของ p53 จะ MDM2 สารสกัดเหล่านี้สร้างขึ้นจากจากการหมักแหนมจุลินทรีย์รวมทั้งความหลากหลายstreptomycetes และอื่น ๆ actinomycete แบคทีเรีย และเชื้อราแสดงช่วงของใบสั่งอนุกรมวิธาน และแยกต่างหากจากการหลากหลายของ habitats.11 เรารายงานการกำหนดโครงสร้างของ metabolite นี้เชื้อรา ที่ antagonizes p53/MDM2โต้ตอบที่ระดับ micromolar และที่ซึ่งมีศักยภาพเป็นเป้าหมายในการบำบัดมะเร็ง เปปไทด์นี้นวนิยาย ซึ่งเรามีชื่อว่า chlorofusin เป็นลูกส้มไม้ที่มาจากการหมัก microfungus กำหนดสกุล Fusariumรายละเอียดการทดลองการผลิต แยก และการกำหนดโครงสร้างซึ่งใช้วิธีการก่อตั้ง มีรายงานรายละเอียดในข้อมูลที่สนับสนุน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

53 กิโลดาลตัน phosphoprotein p53 มีบทบาทสำคัญใน
การควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์และระบบควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์และ
การพัฒนาของความผิดปกติทางพันธุกรรมโดยการกระตุ้นให้เกิดการจับกุม G1 หรือ
การตายของเซลล์ในการตอบสนองความผิดปกติของดีเอ็นเอ damage.1 p53,
ตัวอย่างเช่นจากการกลายพันธุ์ของหนึ่งใน ที่รู้จักกันดี mutational
จุดร้อนของ p53, มักเกี่ยวข้องกับการพัฒนา
ของโรคมะเร็งและ 50% ของเนื้องอกของมนุษย์ทั้งหมดจะพบว่ามี
รูปแบบการกลายพันธุ์ของ p53 gene.2 นี้มีปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับหลาย
โปรตีนไวรัสและโทรศัพท์มือถือรวมทั้งผลิตภัณฑ์ของ อองโคยีน
Mdm2 ด้วยซึ่งจะมีรูปแบบ complex.3,4 มีเสถียรภาพในขอบเขตนี้
รัฐ Mdm2 ซ่อนเร้นโดเมนดีเอ็นเอผูกพันของ p53 เพื่อให้
มันไม่สามารถที่จะเปิดใช้งานการถอดรหัสของยีนที่จำเป็นสำหรับ
การชักนำของ G1 จับกุมหรือ apoptosis.5 p53 ควบคุมการแสดงออก
ของ Mdm2 ในระดับการถอดรหัสสร้าง autoregulatory
ห่วงความคิดเห็นสำหรับยีน Mdm2, 6 จึงทำให้การทำงานของ
p53 และระดับของ Mdm2 ในเซลล์ในสมดุล ปัจจัยที่ทำหน้าที่
ในการเพิ่มระดับหรือกิจกรรมของ Mdm2 รบกวนสมดุลนี้
จึงส่งเสริมการเพิ่มจำนวนเซลล์ เมื่อ overexpressed,
Mdm2 จึงได้มาก่อให้เกิดเนื้องอก potential.7-9 คริสตัล
โครงสร้างที่ซับซ้อน Mdm2-p53 ได้รับการพิจารณา
เปิดเผยสามกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำ p53 และมีกลิ่นหอมที่
ให้รายชื่อภายในแหว่งไม่ชอบน้ำของ MDM2.10 เหล่านี้
สามด้านจำนวนโซ่ ประมาณ 300 ดาบอก
ว่ากระเป๋า Mdm2 อาจจะเป็นเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันที่เหมาะสมสำหรับขนาดเล็ก
โมเลกุล มันจึงดูเหมือนเป็นไปได้ว่าเนื้องอกแสดง
ระดับสูงผิดปกติของ Mdm2 อาจจะได้รับการรักษาโดยวิธีการ
ของโมเลกุลขนาดเล็กที่รบกวนการทำงานร่วมกันระหว่าง p53 และ
Mdm2 ดังนั้นค่าฟังก์ชั่นปกติที่จะ p53.
metabolite เชื้อรานวนิยายที่ได้รับการระบุว่าเป็นผลมาจาก
โปรแกรมการตรวจคัดกรอง ซึ่งเกี่ยวข้องกับการทดสอบมากกว่า 53 000
สารสกัดจุลินทรีย์การปรากฏตัวของสารยับยั้งการผูกพัน
ของ p53 เพื่อ Mdm2 สารสกัดเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นจากกระบวนการหมัก
ของคอลเลกชันที่มีความหลากหลายของเชื้อจุลินทรีย์รวมทั้ง
ใน streptomycete และแบคทีเรีย actinomycete อื่น ๆ และเชื้อรา
ที่เป็นตัวแทนของช่วงของการสั่งซื้อการจัดหมวดหมู่และแยกออกจาก
ความหลากหลายของ habitats.11 เรารายงานการกำหนดโครงสร้าง
ของสารเชื้อรานี้ซึ่ง antagonizes p53 / Mdm2
ปฏิสัมพันธ์ในระดับไมโครโมและที่ดังนั้นจึงมี
ศักยภาพในการเป็นผู้นำในการรักษาโรคมะเร็ง นี้เปปไทด์นวนิยายซึ่ง
เราได้ตั้งชื่อ chlorofusin เป็นสีส้มมาเป็นของแข็งจาก
การหมัก microfungus ได้รับมอบหมายให้จำพวกเชื้อรา Fusarium.
รายละเอียดการทดลองการผลิต, การแยกและ
การกำหนดโครงสร้างซึ่งใช้วิธีการที่จัดตั้งขึ้นมีการ
รายงานในรายละเอียดใน ข้อมูลสนับสนุน.

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

53 kDa ฟอสโฟโปรตีน P53 เล่นบทบาทสำคัญในระเบียบของการขยายเซลล์และการควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์และการพัฒนาความผิดปกติทางพันธุกรรมโดย inducing G1 จับกุมหรือเกิดการทำลายดีเอ็นเอ 1 ความผิดปกติของกิจกรรมตัวอย่างเช่นโดยการกลายพันธุ์ของหนึ่งในที่รู้จักกันดีเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงฮอตสปอตของกิจกรรม เป็น บ่อย ที่เกี่ยวข้องกับการพัฒนาของมะเร็ง และ 50% ของทั้งหมดจะพบว่ามีเนื้องอกในมนุษย์รูปแบบของยีนกลายพันธุ์ 2 กิจกรรมปฏิสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับหลาย ๆไวรัสและเซลล์ โปรตีน รวมทั้งผลิตภัณฑ์ของงโคยีนmdm2 ซึ่งฟอร์มที่ 3 , 4 ในนี้ ผูกพันมั่นคงของรัฐ mdm2 ปกปิดดีเอ็นเอมัดโดเมนของโปรตีน p53 ดังนั้นมันไม่สามารถเปิดใช้งาน transcription ของยีนที่จำเป็นสำหรับการเหนี่ยวนำสามารถจับกุมหรือเซลล์มะเร็งควบคุมการแสดงออก .ของ mdm2 ระดับลอง สร้าง autoregulatoryความคิดเห็นที่ห่วงสำหรับ mdm2 ยีน 6 จึงทำให้กิจกรรมของและระดับของ mdm2 โปรตีน p53 ในเซลล์ในความสมดุล ปัจจัยที่แสดงเพื่อเพิ่มระดับ หรือกิจกรรมของ mdm2 รบกวนความสมดุลนี้ฟาร์มเซลล์ proliferation . กับเวลา ,mdm2 จึงได้มา tumorigenic potential.7-9 คริสตัลโครงสร้างของ mdm2-p53 ซับซ้อนได้รับการกำหนด ,เผย 3 ) และหอมตัวอย่างกรดอะมิโนที่ติดต่อภายในรอยแยกของ mdm2.10 ) เหล่านี้3 โซ่ข้างจำนวนประมาณ 300 ดาว่าที่ mdm2 Pocket อาจจะเป็นเว็บไซต์ผูกพันเหมาะสำหรับขนาดเล็กโมเลกุล มันจึงดูเหมือนว่าจะเป็นไปได้ว่าเนื้องอกออกมาสูงผิดปกติระดับ mdm2 อาจจะได้รับการรักษาโดยวิธีของโมเลกุลขนาดเล็กที่ทำให้เกิดปฏิสัมพันธ์ระหว่างกิจกรรมและmdm2 งบฟื้นฟูการทำงานปกติของโปรตีน p53นวนิยายของเชื้อรา อุณหภูมิ ถูกระบุว่าเป็นผลของโปรแกรมสํารวจที่เกี่ยวข้องกับการทดสอบกว่า 53 , 000สารสกัดจากจุลินทรีย์เพื่อการแสดงตนของนผูกมะเร็งกับ mdm2 . สารสกัดเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นจาก fermentationsของการเก็บรวบรวมความหลากหลายของจุลินทรีย์ ได้แก่streptomycetes และแบคทีเรีย แอคติโนมัยซีท และเชื้อราเป็นตัวแทนของช่วงของการสั่งซื้อทางอนุกรมวิธานและแยกจากความหลากหลายของ habitats.11 เรารายงานการหาโครงสร้างอาหารของเชื้อรา ซึ่ง antagonizes P53 / mdm2ปฏิสัมพันธ์ในระดับไมโครโมลาร์ และที่จึงมีอาจเป็นเบาะแสในการรักษาโรคมะเร็ง เปปไทด์นี้ใหม่ ซึ่งเราชื่อ chlorofusin เป็นสีส้มที่ได้มาจากการหมักของ microfungus มอบหมายให้สกุล Fusarium .รายละเอียดของการทดลองของการผลิต การแยก และการกำหนดโครงสร้าง ซึ่งใช้สร้างวิธีการ คือรายงานรายละเอียดในการสนับสนุนข้อมูล