2.2. Histone acetylationHistone ace

2.2. Histone acetylation
Histone acetylation is a well-known modulator of higherorder
chromatin structure and often functions to promote
the accessibility of proteins to chromatin. It is becoming increasingly
clear that the acetylation and deacetylation of histone
tails are also tightly controlled at sites of DSBs, which is
underscored by the finding that several histone acetyltransferases (HATs), as well as histone deacetylases
(HDACs), assemble and operate at DSBs.
For example, H2AX is acetylated at K5 by the HAT TIP60 in
response to IR. This acetylation is required for the mono- and
poly-ubiquitylation of H2AX at K119, which is regulated by
TIP60 and UBC13 (see also section on ubiquitylation) (Ikura
et al., 2007). Both acetylation and ubiquitylation of H2AX trigger
the DNA damage-induced dissociation of H2AX from nucleosomes,
an event that occurs independently of S139
phosphorylation (Ikura et al., 2007). On the other hand,
H2AX is also constitutively acetylated at K36 by the p300/
CBP HATs (Jiang et al., 2010a). This mark is required for cells
to survive exposure to ionizing radiation. It operates independently
of gH2AX (Jiang et al., 2010a), yet through an unknown
mechanism.
Several examples of DNA damage-induced acetylation and
deacetylation of core histones have also been described. For
example, The nucleosome acetyltransferase of H4 (NuA4)
complex, which contains the TIP60 and TRRAP subunits
(Doyon and Cote, 2004), mediates acetylation of H4 in response
to DSBs, which is required for efficient recruitment
of repair proteins 53BP1, BRCA1, MDC1 and RAD51 and HR
(Murr et al., 2006). The need for TIP60-TRRAP recruitment
and HR could be partially overcome by forced chromatin relaxation
using various drugs, suggesting that the function of
TIP60-TRRAP in this context is to promote access of HR proteins
to DNA that is wrapped in chromatin. Besides HR, histone
acetylation also significantly stimulates NHEJ through
the actions of the homologous HATs p300 and CBP, which
are both recruited to DSBs, where they mediate acetylation
of several sites on H3 and H4 (Ogiwara et al., 2011). Indeed,
HAT inhibitor treatment and depletion of p300/CBP renders
cells highly sensitive to IR, suppresses efficient recruitment
of the KU complex to DSBs, and significantly impairs DSB repair
by NHEJ (Ogiwara et al., 2011).
Another example of histone acetylation involved in promoting
chromatin accessibility is the acetylation of H3K14,which increases after IR in a manner that depends on HMGN1.
This acetylation indirectly regulates the activation of ATM kinase
(Kim et al., 2009a). In agreement, loss of HMGN1 not only
reduces IR-induced phosphorylation of ATM substrates, but
also renders human cells sensitive to IR and UV, and increases
tumorigenesis in mice (Birger et al., 2005). The need for
HMGN1 in ATM activation can by bypassed by forced chromatin
relaxation using histone deacetylase inhibitors (Kim et al.,
2009a), suggesting that HMNG indeed regulates the DDR by
promoting chromatin structural changes at sites of DNA
lesions.
The acetylation (and deacetylation; see below) of H4K16
plays a key role in the regulation of the DDR and the acetylation
of this mark is directly linked to the unfolding of
higher-order chromatin structure (Shogren-Knaak et al.,
2006). The steady-state levels of acetylated H4K16 increase
in response to DSBs, an event that requires the activity of
the HAT MOF1 (Li et al., 2010; Miller et al., 2010). While deletion
of MOF1 does not affect gH2AX, it severely impairs the recruitment
of MDC1 as well as that of BRCA1 and 53BP1 (Figure 1) (Li
et al., 2010; Sharma et al., 2010). Furthermore, loss of MOF1
leads to defects in DNA repair, resulting in a persistent DNA
damage-induced G2/M arrest and the formation chromosome
aberrations (Li et al., 2010; Sharma et al., 2010). The binding of
MDC1 to gH2AX requires H4K16 acetylation and an acidic
pocket on H2AX, suggesting that the interaction between the
H2AX-H4 tails in the same nucleosome or between different
nucleosomes is required to establish a chromatin configuration
required for MDC1 to associate with gH2AX (Li et al.,
2010). MOF1 was also found to interact with DNA-PK and to
promote NHEJ and HR (Sharma et al., 2010).
In addition to acetylation, also deacetylation plays an important
role in the DDR. The steady-state levels of H3K9,
H3K56 and H4K16 acetylation reversibly decrease following
DNA damage induction (Tjeertes et al., 2009), which in case
of H3K56 and H4K16 deacetylation is mediated by HDAC1
and HDAC2 (Figure 1) (Miller et al., 2010). An HDAC-mediated
decrease of H4K16ac occurs rapidly following DSB induction
(Miller et al., 2010), while the H4K16ac levels increase by the
activity of MOF1 at later time-points after DNA damage (Li
et al., 2010; Miller et al., 2010). Recruitment of HDAC1/2 e subunits
of the Nucleosome Remodeling and Histone Deacatylase
(NuRD) complex e is mediated by the CHD4 ATPase subunit of
this complex, which is partly recruited by PARP (Polo et al.,
2010; Chou et al., 2010). To what extent HDAC1/2 activity
and H3K56 hypo-acetylation depends on PARP or chromatin
remodeling driven by CHD4 remains to be seen. Histone
deacetylation by HDAC1 and HDAC2 regulates efficient disassembly
of repair factors Artemis and KU and, thus, plays an
important role in promoting DSB repair by NHEJ (Miller et al.,
2010). However, the underlying mechanism is currently not
understood. In contrast to the reported deacetylation of
H3K56 (Miller et al., 2010; Tjeertes et al., 2009), an increase in
H3K56 levels in response to DNA damage has also been
reported (Das et al., 2009; Vempati et al., 2010). It may be
that H3K56ac, like H4K16ac, is a reversible and highly dynamic
mark during the DDR. In human cells, the HATs p300 and CBP
were found to mediate H3K56 acetylation and histones bearing
this mark are incorporated at sites of DNA repair (Das
et al., 2009; Vempati et al., 2010). Interestingly, increased levels of H3K56 acetylation were found to correlate with tumorigenicity,
suggesting a link between this mark and cancer development
(Das et al., 2009). Whether this reflects increased
acetylation or defects in deacteylation is currently not clear.
The response to UV-induced DNA lesions also involves
histone acetylation and several studies have demonstrated
that histones H3 and H4 are hyper-acetylated in human cells
following UV irradiation to stimulate NER (Brand et al., 2001;
Ramanathan and Smerdon, 1986). For example, UV-induced
DNA lesions trigger acetylation of H3K9 and H4K16 (Guo
et al., 2010). While UV damage-induced H3K9ac requires the
activity of GCN5 in the TFTC and STAGA complexes (Brand
et al., 2001; Guo et al., 2010; Martinez et al., 2001; Rubbi and
Milner, 2003), it is not clear how increased levels of
H4K16ac are brought about, but this may involve MOF1 as
reported for DSBs (Li et al., 2010; Sharma et al., 2010). Consistent
with a role for histone acetylation in NER, depletion of
GCN5 significantly impairs the recruitment of repair proteins
and DNA repair by NER (Guo et al., 2010). An increase in H4
acetylation, which depends on the tumor suppressors p53
and p33ING2, was also reported upon UV irradiation (Wang
et al., 2006a). The underlying mechanism however remains
unclear as p33ING2 and p53 are not recruited to UV-induced
DNA lesions (Rubbi and Milner, 2003; Wang et al., 2006a). Finally,
the repair factor CSB recruits acetyltransferase p300
to transcription-coupled repair complexes, suggesting that
histone acetylation plays a role in this repair pathway as
well (Fousteri et al., 2006). Future research will undoubtedly
unravel in more detail how this chromatin modification contributes
to NER.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

2.2. ฮิสโตน acetylation
acetylation ฮิสโตนเป็น modulator รู้จักของ higherorder
โครงสร้างโครมาตินและฟังก์ชันมักจะส่งเสริม
ถึงของวิลเลียมโครมาติน มันจะกลายเป็นมากขึ้น
ล้างที่ acetylation และ deacetylation ของฮิสโตน
ยังแน่นควบคุมหางที่เว็บไซต์ของ DSBs ซึ่งเป็น
จัด โดยพบว่าหลาย acetyltransferases ฮิสโตน (หมวก), เช่นเดียวกับฮิสโตน deacetylases
(HDACs) รวบรวม และทำงานที่ DSBs .
ตัวอย่าง acetylated ที่ K5 H2AX โดย TIP60 หาดใหญ่ใน
การใด Acetylation นี้จำเป็นสำหรับโมโน - และ
โพลี ubiquitylation ของ H2AX ที่ K119 ซึ่งได้รับการควบคุมโดย
TIP60 และ UBC13 (โปรดดูส่วนบน ubiquitylation) (Ikura
et al., 2007) ทั้ง acetylation และ ubiquitylation ของทริกเกอร์ H2AX
ที่ดีเอ็นเอทำให้เกิดความเสียหาย dissociation ของ H2AX จาก nucleosomes,
ในเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นโดยอิสระจาก S139
phosphorylation (Ikura et al., 2007) บนมืออื่น ๆ,
H2AX constitutively ยังได้ถูก acetylated ที่ K36 โดย p300 /
CBP หมวก (Jiang et al., 2010a) เครื่องหมายนี้จำเป็นสำหรับเซลล์
จะสัมผัสกับรังสี ionizing อยู่รอด ดำเนินงานโดยอิสระ
ของ gH2AX (Jiang et al., 2010a), ผ่านยังโนเนม
กลไกการ
หลายตัวอย่างของดีเอ็นเอทำให้เกิดความเสียหาย acetylation และ
อธิบาย deacetylation histones หลักยัง สำหรับ
ตัวอย่าง acetyltransferase nucleosome ของ H4 (NuA4)
คอมเพล็กซ์ subunits TIP60 และ TRRAP ประกอบด้วย
(Doyon และโกตดิ 2004), mediates acetylation H4 ตอบ
เพื่อ DSBs ซึ่งจะต้องสรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพ
ของ 53BP1 โปรตีนซ่อมแซม BRCA1, MDC1 และ RAD51 และ HR
(Murr et al., 2006) ต้องการสรรหาบุคลากร TIP60 TRRAP
และ HR สามารถบางส่วนเอาชนะ โดยโครมาตินบังคับผ่อน
ใช้ยาต่าง ๆ แนะนำที่ทำงานของ
TIP60-TRRAP ในบริบทนี้คือการ ส่งเสริมการเข้าถึงของ HR โปรตีน
กับดีเอ็นเอที่ถูกห่อในโครมาติน นอกจาก HR ฮิสโตน
acetylation จะกระตุ้น NHEJ ผ่าน
การกระทำของ homologous หมวก p300 และ CBP ซึ่ง
ทั้งจะพิจารณาให้ DSBs ซึ่งพวกเขาบรรเทา acetylation
ไซต์หลายไซต์ H3 และ H4 (Ogiwara et al., 2011) แน่นอน,
หาดใหญ่ผลการรักษาและการลดลงของ p300/CBP ปัตย์
เซลล์สูงความไวต่อ IR สรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพที่ไม่ใส่
ของคู DSBs ซับซ้อน และอย่างมีนัยสำคัญแตกซ่อม DSB
โดย NHEJ (Ogiwara et al., 2011) .
acetylation ฮิสโตนอย่างอื่นที่เกี่ยวข้องในการส่งเสริม
ถึงโครมาตินเป็น acetylation ของ H3K14 ซึ่งเพิ่มขึ้นหลังจาก IR ซึ่งขึ้นอยู่กับ HMGN1
acetylation นี้กำหนดเปิดใช้งาน ATM kinase อ้อม
(Kim et al., 2009a) ในข้อตกลง การสูญเสีย HMGN1 ไม่เท่า
ลด IR เกิด phosphorylation ของ ATM ได้ แต่
ยังทำให้เซลล์มนุษย์ไวต่อ IR และ UV และเพิ่ม
tumorigenesis ในหนู (เบอร์เกอร์ et al., 2005) ต้องการ
HMGN1 ในการเปิดใช้งาน ATM สามารถโดยข้าม โดยโครมาตินบังคับ
ผ่อนใช้ฮิสโตน deacetylase inhibitors (Kim et al.,
2009a), แนะนำที่ HMNG กำหนด DDR โดยแน่นอน
ส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาตินที่เว็บไซต์ของดีเอ็นเอ
ได้.
acetylation (และ deacetylation ดูด้านล่าง) ของ H4K16
มีบทบาทสำคัญในระเบียบ DDR และ acetylation ที่
ของหมายนี้เชื่อมต่อกับกลุ่มของ
โครงสร้างขั้นสูงโครมาติน (Shogren Knaak et al.,
2006) เพิ่มระดับท่อนของ acetylated H4K16
ตอบ DSBs เหตุการณ์ที่ต้องการ
MOF1 หาดใหญ่ (Li et al., 2010 มิลเลอร์ et al., 2010) ขณะลบ
ของ MOF1 มีผลต่อ gH2AX รุนแรงแตกการสรรหาบุคลากร
MDC1 เป็นเหมือนที่ BRCA1 และ 53BP1 (รูปที่ 1) (หลี่
et al., 2010 Sharma et al., 2010) นอกจากนี้ สูญเสีย MOF1
นำไปสู่ข้อบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ในดีเอ็นเอแบบ
จับ G2/M ทำให้เกิดความเสียหายและโครโมโซมก่อ
aberrations (Li et al., 2010 Sharma et al., 2010) ผูกพันของ
MDC1 ไป gH2AX ต้อง H4K16 acetylation และการเปรี้ยว
กระเป๋าบน H2AX แนะนำที่การโต้ตอบระหว่าง
หาง H2AX H4 nucleosome เหมือน หรือแตกต่างกันระหว่าง
nucleosomes จะต้องสร้างการกำหนดค่าโครมาติน
จำเป็นสำหรับการเชื่อมโยงกับ gH2AX MDC1 (Li et al.,
2010) นอกจากนี้ยังพบ MOF1 ในการโต้ตอบ กับ PK ดีเอ็นเอ และการ
NHEJ และ HR (Sharma et al., 2010) .
นอก acetylation ยัง deacetylation เล่นสำคัญ
ใน DDR ระดับท่อนของ H3K9,
acetylation H3K56 และ H4K16 reversibly ลดต่อ
เหนี่ยวนำความเสียหายของดีเอ็นเอ (Tjeertes et al., 2009), กรณีใดใน
H3K56 และ H4K16 deacetylation มี mediated โดย HDAC1
และ HDAC2 (รูปที่ 1) (มิลเลอร์ et al., 2010) การ HDAC-mediated
ลด H4K16ac เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วต่อการเหนี่ยวนำ DSB
(มิลเลอร์ et al., 2010), การเพิ่มขึ้นของระดับ H4K16ac โดยที่ในขณะ
กิจกรรมของ MOF1 ที่เวลาจุดภายหลังจากความเสียหายของดีเอ็นเอ (Li
et al., 2010 มิลเลอร์ et al., 2010) สรรหาบุคลากรของ HDAC1/2 subunits e
ปรับปรุง Nucleosome และฮิสโตน Deacatylase
(NuRD) e ซับซ้อนเป็น mediated โดยย่อย CHD4 ATPase ของ
ซับซ้อน ซึ่งได้คัดบางส่วน โดย PARP (โปโล et al.,
2010 โชว et al., 2010) ขอบเขตกิจกรรม HDAC1/2
และ H3K56 hypo ภูมิ acetylation พึ่ง PARP หรือโครมาติน
ปรับปรุงขับเคลื่อน ด้วย CHD4 ยังคงจะมองเห็น ฮิสโตน
deacetylation โดย HDAC1 และ HDAC2 กำหนดถอดมีประสิทธิภาพ
ของซ่อมปัจจัยอาร์เทมิสและมก. และ จึง เล่นการ
บทบาทสำคัญในการส่งเสริมการซ่อมแซม DSB โดย NHEJ (มิลเลอร์ et al.,
2010) อย่างไรก็ตาม กลไกต้นแบบอยู่ไม่
เข้าใจ ตรงข้าม deacetylation รายงานของ
H3K56 (มิลเลอร์ et al., 2010 Tjeertes et al., 2009), การเพิ่ม
ระดับ H3K56 ในความเสียหายของดีเอ็นเอได้รับ
รายงาน (Das et al., 2009 Vempati et al., 2010) อาจ
เช่น H4K16ac, H3K56ac ที่เป็นตัวอย่าง และแบบไดนามิกสูง
ทำเครื่องหมายระหว่าง DDR ได้ ในเซลล์มนุษย์ หมวก p300 และ CBP
พบบรรเทา H3K56 acetylation และแบริ่ง histones
เครื่องหมายนี้จะรวมอยู่ที่เว็บไซต์ของการซ่อมแซมดีเอ็นเอ (Das
et al., 2009 Vempati et al., 2010) เป็นเรื่องน่าสนใจ มีเพิ่มระดับของ H3K56 acetylation พบการเชื่อมโยงกับ tumorigenicity,
แนะนำการเชื่อมโยงระหว่างการพัฒนานี้ทำเครื่องหมายและมะเร็ง
(Das et al., 2009) ว่านี้สะท้อนเพิ่ม
acetylation หรือข้อบกพร่องในการ deacteylation ปัจจุบันไม่ได้ล้าง
ตอบสนองได้ดีเอ็นเอที่เกิดจากรังสียูวียังเกี่ยวข้องกับ
ฮิสโตน acetylation และหลายการศึกษาได้แสดง
histones H3 และ H4 ไฮเปอร์ acetylated ในเซลล์มนุษย์
ต่อวิธีการฉายรังสี UV กระตุ้นเนอร์ (แบรนด์และ al., 2001;
Ramanathan และ Smerdon, 1986) ตัวอย่าง UV เกิด
acetylation H3K9 และ H4K16 ทริกเกอร์ได้ดีเอ็นเอ (กัว
et al., 2010) ในขณะที่รังสียูวี ทำให้เกิดความเสียหาย H3K9ac ต้องการ
กิจกรรมของ GCN5 ใน TFTC และ STAGA สิ่งอำนวยความสะดวก (แบรนด์
et al., 2001 กัว et al., 2010 มาติเน่ et al., 2001 Rubbi และ
Milner, 2003), จึงไม่ชัดเจนว่าเพิ่มระดับ
H4K16ac ได้มา แต่นี้อาจเกี่ยวข้องกับ MOF1 เป็น
รายงานสำหรับ DSBs (Li et al., 2010 Sharma et al., 2010) สอดคล้อง
กับบทบาทสำหรับ acetylation ฮิสโตนเนอร์ การลดลงของของใน
GCN5 แตกสรรหาของโปรตีนซ่อมแซมอย่างมาก
และซ่อมแซมดีเอ็นเอ โดยเนอร์ (กัว et al., 2010) การเพิ่มขึ้นของ H4
acetylation ซึ่งขึ้นอยู่กับ p53 suppressors เนื้องอก
และ p33ING2 นอกจากนี้ยังมีรายงานตามวิธีการฉายรังสี UV (วัง
et al., 2006a) อย่างไรก็ตามยังคงอยู่ภายใต้กลไก
ชัดเจนเป็น p33ING2 และ p53 จะไม่พิจารณาถึง UV เกิด
ดีเอ็นเอได้ (Rubbi และ Milner, 2003 วัง et al., 2006a) สุดท้าย,
ตัวซ่อม CSB recruits acetyltransferase p300
การ transcription ควบคู่ซ่อมคอมเพล็กซ์ แนะนำที่
ฮิสโตน acetylation มีบทบาทในทางเดินนี้ซ่อมเป็น
ดี (Fousteri และ al., 2006) งานวิจัยในอนาคตจะไม่ต้องสงสัย
คลี่คลายในรายละเอียดเพิ่มเติมวิธีแก้ไขนี้โครมาตินสนับสนุน
ไปเนอร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

2.2 สโตน acetylation
สโตน acetylation เป็นโมดูเลเตอร์ที่รู้จักกันดีของ higherorder
โครงสร้างโครมาติและมักจะฟังก์ชั่นเพื่อส่งเสริม
การเข้าถึงของโปรตีนโครมาติ มันจะกลายเป็นมากขึ้น
ที่ชัดเจนว่า acetylation และเบสิกของสโตน
หางยังมีการควบคุมอย่างแน่นหนาที่เว็บไซต์ของ DSBs ซึ่งเป็น
ขีดเส้นใต้โดยพบว่าหลาย acetyltransferases สโตน (หมวก) เช่นเดียวกับที่สโตน deacetylases
(HDACs) รวบรวมและทำงานที่ DSBs .
ตัวอย่างเช่น H2AX เป็น acetylated ที่ K5 โดย TIP60 หมวกใน
การตอบสนองต่อนักลงทุน acetylation นี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับขาวดำและ
โพลี ubiquitylation ของ H2AX ที่ K119 ซึ่งถูกควบคุมโดย
TIP60 และ UBC13 (ดูยังมีส่วนใน ubiquitylation) (Ikura
et al. 2007) ทั้ง acetylation และ ubiquitylation ของ H2AX เรียก
ทำลายดีเอ็นเอเหนี่ยวนำให้เกิดการแยกตัวออกจาก H2AX จาก nucleosomes,
เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเป็นอิสระจาก S139
phosphorylation (Ikura et al. 2007) ในทางตรงกันข้าม,
H2AX ยัง acetylated constitutively ที่ K36 โดย p300 /
หมวก CBP (เจียง et al., 2010a) เครื่องหมายนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับเซลล์
เพื่อความอยู่รอดการสัมผัสกับรังสี จะดำเนินการเป็นอิสระ
ของ gH2AX (เจียง et al., 2010a) แต่ผ่านที่ไม่รู้จัก
กลไก
หลายตัวอย่างดีเอ็นเอ acetylation ความเสียหายที่เกิดขึ้นและ
เบสิกของ histones หลักนอกจากนี้ยังได้รับการอธิบาย สำหรับ
ตัวอย่างเช่น acetyltransferase nucleosome ของ H4 (NuA4)
ที่ซับซ้อนซึ่งมี TIP60 และ TRRAP หน่วยย่อย
(Doyon และ Cote, 2004), ไกล่เกลี่ย acetylation ของ H4 ในการตอบสนอง
การ DSBs ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรับสมัครที่มีประสิทธิภาพ
ของโปรตีนซ่อมแซม 53BP1, BRCA 1, MDC1 และ RAD51 และทรัพยากรบุคคล
(Murr et al., 2006) ความต้องการสำหรับการรับสมัคร TIP60-TRRAP
และทรัพยากรบุคคลสามารถเอาชนะบางส่วนจากการผ่อนคลายโครมาบังคับให้
ใช้ยาต่างๆชี้ให้เห็นว่าการทำงานของ
TIP60-TRRAP ในบริบทนี้คือการส่งเสริมการเข้าถึงทรัพยากรของโปรตีน
กับดีเอ็นเอที่ถูกห่อในโครมาติ นอกจาก HR, สโตน
acetylation ยังช่วยกระตุ้นการอย่างมีนัยสำคัญ NHEJ ผ่าน
การกระทำของ p300 หมวกคล้ายคลึงกันและ CBP ซึ่ง
มีทั้งที่ได้รับคัดเลือกจะ DSBs ที่พวกเขาเป็นสื่อกลาง acetylation
ของเว็บไซต์หลาย H3 และ H4 (Ogiwara et al., 2011) อันที่จริง
การรักษายับยั้งหมวกและการสูญเสียของ p300 / CBP ทำให้
เซลล์มีความไวสูงที่จะ IR ยับยั้งการรับสมัครงานที่มีประสิทธิภาพ
ที่ซับซ้อน KU เพื่อ DSBs และอย่างมีนัยสำคัญบั่นทอนซ่อมแซม DSB
โดย NHEJ (Ogiwara et al., 2011)
ตัวอย่างของสโตน acetylation อีกส่วนเกี่ยวข้อง ในการส่งเสริม
การเข้าถึงเป็นโครมาติ acetylation ของ H3K14 ที่เพิ่มขึ้นหลังจากที่นักลงทุนในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ HMGN1
acetylation นี้อ้อมควบคุมการทำงานของตู้เอทีเอ็มไคเนส
(คิม et al., 2009A) ในสัญญาการสูญเสียของ HMGN1 ไม่เพียง แต่
ช่วยลด phosphorylation IR เกิดจากพื้นผิวที่ตู้เอทีเอ็ม แต่
ยังทำให้เซลล์มนุษย์มีความไวต่อ IR และ UV และเพิ่ม
tumorigenesis ในหนู (เบอร์เกอร์ et al. 2005) จำเป็นที่จะต้อง
HMGN1 ในการกระตุ้นเอทีเอ็มสามารถโดยการข้ามโดยโครมาบังคับให้
ผ่อนคลายโดยใช้สารยับยั้งสโตน deacetylase (คิม et al.,
2009A) บอกว่า HMNG แน่นอนควบคุม DDR โดย
การส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโครมาติที่เว็บไซต์ของดีเอ็นเอ
แผล
acetylation (และเบสิก ; ดูด้านล่าง) ของ H4K16
มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการ DDR และ acetylation
ของเครื่องหมายนี้จะเชื่อมโยงโดยตรงกับการแฉของ
โครงสร้างโครมาติที่สูงขึ้นตามคำสั่ง (Shogren-Knaak และคณะ.
2006) ระดับความมั่นคงของรัฐ acetylated เพิ่มขึ้น H4K16
ในการตอบสนองต่อ DSBs เหตุการณ์ที่ต้องมีการทำงานของ
MOF1 HAT (Li et al,, 2010.. มิลเลอร์และคณะ, 2010) ในขณะที่การลบ
ของ MOF1 ไม่ได้ส่งผลกระทบต่อ gH2AX มันบั่นทอนอย่างรุนแรงการรับสมัคร
ของ MDC1 เช่นเดียวกับที่ BRCA 1 และ 53BP1 (รูปที่ 1) (Li
et al,, 2010.. ชาร์ et al, 2010) นอกจากนี้การสูญเสีย MOF1
นำไปสู่ข้อบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เกิดขึ้นในดีเอ็นเอถาวร
ความเสียหายเกิด G2 / M การจับกุมและการสร้างโครโมโซม
ผิดปรกติ (Li et al,, 2010.. ชาร์ et al, 2010) ผูกพันของ
MDC1 เพื่อ gH2AX ต้อง acetylation H4K16 และกรด
กระเป๋า H2AX ชี้ให้เห็นว่าการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่าง
หาง H2AX-H4 ใน nucleosome เหมือนกันหรือแตกต่างกันระหว่าง
nucleosomes จะต้องสร้างการกำหนดค่าโครมาติ
ที่จำเป็นสำหรับการ MDC1 จะเชื่อมโยงกับ gH2AX (หลี่ et al.,
2010) MOF1 นี้ยังพบในการโต้ตอบกับดีเอ็นเอ PK และ
ส่งเสริม NHEJ และ HR (ชาร์ et al., 2010)
นอกจาก acetylation ยังเบสิกการเล่นที่สำคัญ
บทบาทใน DDR ระดับความมั่นคงของรัฐ H3K9,
H3K56 และ H4K16 acetylation พลิกกลับลดลงต่อไปนี้
ดีเอ็นเอเหนี่ยวนำให้เกิดความเสียหาย (Tjeertes et al., 2009) ซึ่งในกรณี
ของ H3K56 และ H4K16 เบสิกเป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดย HDAC1
และ HDAC2 (รูปที่ 1) (ลเลอร์และคณะ , 2010) HDAC พึ่ง
ลดลง H4K16ac เกิดขึ้นต่อไปนี้อย่างรวดเร็วเหนี่ยวนำ DSB
ในขณะที่ระดับ H4K16ac เพิ่มขึ้น (มิลเลอร์และคณะ, 2010).
กิจกรรมของ MOF1 ที่จุดต่อมาเวลาหลังจากที่ทำลายดีเอ็นเอ (Li
et al,, 2010. มิลเลอร์และคณะ . ปี 2010) รับสมัคร HDAC1 / 2 อีหน่วยย่อย
ของ nucleosome การเปลี่ยนแปลงและสโตน Deacatylase
(NURD) ที่ซับซ้อนอีเป็นสื่อกลางโดย subunit CHD4 ATPase ของ
ความซับซ้อนนี้ซึ่งได้รับคัดเลือกบางส่วนจาก PARP (โปโล, et al.
2010; โจวและคณะ, 2010. ) สิ่งที่ขอบเขต HDAC1 / 2 กิจกรรม
และ H3K56 ป้องกัน acetylation ขึ้นอยู่กับ PARP หรือโครมาติ
การเปลี่ยนแปลงขับเคลื่อนด้วย CHD4 คงที่จะเห็น สโตน
เบสิกโดย HDAC1 และ HDAC2 ควบคุมการถอดชิ้นส่วนที่มีประสิทธิภาพ
ของการซ่อมแซมปัจจัยที่อาร์ทิมิสและ KU และทำให้เล่น
บทบาทสำคัญในการส่งเสริมการซ่อมแซม DSB โดย NHEJ (มิลเลอร์ et al.,
2010) อย่างไรก็ตามกลไกอยู่ในขณะนี้ไม่
เข้าใจ ในทางตรงกันข้ามกับเบสิกรายงานของ
H3K56 (มิลเลอร์และคณะ, 2010. Tjeertes et al, 2009). เพิ่มขึ้นใน
H3K56 ระดับในการตอบสนองต่อความเสียหายดีเอ็นเอยังได้รับ
รายงาน (ดา et al, 2009. Vempati และคณะ , 2010) มันอาจจะเป็น
ที่ H3K56ac เช่น H4K16ac เป็นกลับและแบบไดนามิกสูง
เครื่องหมายระหว่าง DDR ในเซลล์ของมนุษย์ p300 หมวกและ CBP
พบจะไกล่เกลี่ย H3K56 acetylation และ histones ที่มี
เครื่องหมายได้มีการรวบรวมที่เว็บไซต์ของการซ่อมแซมดีเอ็นเอนี้ (ดา
et al, 2009.. Vempati et al, 2010) ที่น่าสนใจในระดับที่เพิ่มขึ้นของ H3K56 acetylation พบว่ามีความสัมพันธ์กับ tumorigenicity,
แนะนำการเชื่อมโยงระหว่างเครื่องหมายและโรคมะเร็งนี้การพัฒนา
(ดา et al., 2009) ว่าเรื่องนี้สะท้อนให้เห็นถึงการเพิ่มขึ้น
acetylation หรือข้อบกพร่องใน deacteylation อยู่ในขณะนี้ไม่ชัดเจน
การตอบสนองต่อรังสียูวีที่ทำให้เกิดแผลดีเอ็นเอยังเกี่ยวข้องกับ
สโตน acetylation และงานวิจัยหลายชิ้นได้แสดงให้เห็น
ว่า histones H3 และ H4 มี Hyper-acetylated ในเซลล์ของมนุษย์
ต่อไปนี้การฉายรังสียูวีเพื่อกระตุ้น NER ( ยี่ห้อ et al, 2001.
Ramanathan และ Smerdon, 1986) ตัวอย่างเช่นรังสียูวีที่ทำให้เกิด
แผลดีเอ็นเอเรียก acetylation ของ H3K9 และ H4K16 (Guo
et al., 2010) ในขณะที่รังสียูวีที่ทำให้เกิดความเสียหาย H3K9ac ต้องใช้
การทำงานของ GCN5 ใน TFTC และซับซ้อน Staga (ยี่ห้อ
et al, 2001. Guo, et al, 2010. มาร์ติเน et al, 2001. Rubbi และ
มิลเนอร์, 2003) มันจะไม่ชัดเจน ระดับการเพิ่มขึ้นของ
H4K16ac จะถูกนำเกี่ยวกับ แต่นี้อาจเกี่ยวข้องกับการ MOF1 เป็น
รายงาน DSBs (Li et al,, 2010.. ชาร์ et al, 2010) สอดคล้อง
กับบทบาท acetylation สโตนใน NER, พร่องของ
GCN5 อย่างมีนัยสำคัญบั่นทอนการรับสมัครงานของโปรตีนซ่อมแซม
และซ่อมแซมดีเอ็นเอโดย NER (Guo et al., 2010) การเพิ่มขึ้นของ H4
acetylation ซึ่งขึ้นอยู่กับ p53 suppressors เนื้องอก
และ p33ING2 ได้รับรายงานเมื่อฉายรังสียูวี (Wang
et al., 2006a) แต่กลไกยังคง
ไม่มีความชัดเจนเป็น p33ING2 และ p53 จะไม่ได้รับคัดเลือกให้เป็นรังสียูวีที่ทำให้เกิด
แผลดีเอ็นเอ (Rubbi และมิลเนอร์,. 2003; วังและคณะ, 2006a) สุดท้าย
ปัจจัยซ่อมแซมเดินสาย CSB acetyltransferase p300
ที่จะถอดความคู่คอมเพล็กซ์ซ่อมแซมบอกว่า
acetylation สโตนมีบทบาทในการซ่อมแซมทางเดินนี้เป็น
อย่างดี (Fousteri et al., 2006) การวิจัยในอนาคตไม่ต้องสงสัยจะ
คลี่คลายในรายละเอียดเพิ่มเติมวิธีการปรับเปลี่ยนโครมานี้มีส่วนช่วยใน
การ NER

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

2.2 . หมอกแดดทิเลชัน
หมอกแดดทิเลชันเป็น Modulator ที่รู้จักกันดีโครงสร้างโครมาติน higherorder

และมักจะทำหน้าที่เพื่อส่งเสริมการเข้าถึงของโปรตีนในเซลล์ . มันเป็นมากขึ้น
ชัดเจนว่าเตรียมการกัน และของช่วย
หางยังคุมตัวไว้ที่เว็บไซต์ของ dsbs ซึ่ง
สถานการณ์โดยการฟ้องกลับฮิสโตนหลาย ( หมวก ) , รวมทั้งช่วย deacetylases
( hdacs ) ประกอบและการใช้งานที่ dsbs .
ตัวอย่างเช่น h2ax เป็นยาวที่เสียใจโดยหมวก tip60 ใน
ตอบสนอง IR การกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ Mono -
โพลี ubiquitylation ของ h2ax ที่ k119 ซึ่งถูกควบคุมโดย
และ tip60 ubc13 ( ดูในส่วน ubiquitylation ) ( ikura
et al . ,2007 ) ทั้งการกัน ubiquitylation ของ h2ax ทริกเกอร์และความเสียหายของดีเอ็นเอการแตกตัวของ

nucleosomes h2ax จาก , เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นอย่างอิสระ s139
ฟอสโฟริเลชัน ( ikura et al . , 2007 ) บนมืออื่น ๆ ,
h2ax ยัง constitutively ยาวที่ k36 โดยรูปแบบ /
หมวก CBP ( เจียง et al . , 2010a ) เครื่องหมายนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับเซลล์
เพื่อความอยู่รอดการเปิดรับรังสี .บริษัทอิสระ
ของ gh2ax ( เจียง et al . , 2010a ) ผ่านกลไกยังไม่ทราบ
.
หลายตัวอย่างของความเสียหายของดีเอ็นเอและการการกัน
เลชันหลักฮิสโตนส์ยังได้รับการอธิบาย สำหรับ
เช่น acetyltransferase นิวคลีโอโซมของ H4 ( nua4 )
ซับซ้อน ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อยและ tip60 trrap
( doyon และโกต , 2004 ) , mediates ทิเลชันของการไป dsbs H4
,ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพในการซ่อมแซม 53bp1
โปรตีน BRCA1 และ mdc1 , , rad51 และ HR
( murr et al . , 2006 ) ต้องการรับสมัครพนักงานฝ่าย tip60-trrap
ได้บางส่วน เอาชนะ โดยบังคับ
ผ่อนคลายการใช้ยาต่าง ๆ แนะนำว่า การทำงานของ
tip60-trrap ในบริบทนี้คือการส่งเสริมการเข้าถึงของ HR โปรตีน
ดีเอ็นเอที่ห่อหุ้มในการ . นอกจากนี้ HR , หมอกแดด
การกันอย่างมีนัยสำคัญที่กระตุ้น nhej ผ่าน
การกระทําของหมวกและความคล้ายคลึงของเทอซึ่ง
มีทั้งคัดเลือกเพื่อ dsbs ที่พวกเขาไกล่เกลี่ยทิเลชัน
เว็บไซต์หลายและ H3 H4 ( โอกิวาระ et al . , 2011 ) แน่นอน การรักษา และการใช้หมวก

/ ตรวจสอบของทำให้เซลล์ไวต่อ IR , ยับยั้ง
สรรหาอย่างมีประสิทธิภาพของกู dsbs ที่ซับซ้อน ,มีบกพร่อง
ซ่อมบ โดย nhej ( โอกิวาระ et al . , 2011 ) .
อีกตัวอย่าง ช่วยส่งเสริมการมีส่วนร่วมในการการกัน
คือการกันของ h3k14 ซึ่งเพิ่มขึ้นหลังจาก IR ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ hmgn1 .
ทิเลชันนี้โดยอ้อมควบคุมการใช้งานของตู้เพาะ
( Kim et al . , 2009a ) ในข้อตกลง , การสูญเสีย hmgn1 ไม่เพียงแต่
ช่วยลดการเกิดปฏิกิริยาฟอสโฟรีเลชันของพื้นผิวและบริการ แต่ยังทำให้เซลล์ไว
มนุษย์ IR และ UV และเพิ่ม
tumorigenesis ในหนู ( birger et al . , 2005 ) ต้องการ
hmgn1 ใน ATM สามารถข้ามโดยการบังคับ การใช้ยาช่วยผ่อนคลาย
ไม่แตกต่างกัน ( Kim et al . ,
2009a ) แนะนำว่า hmng แน่นอนควบคุม DDR โดย
การส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างของดีเอ็นเอที่เว็บไซต์

รอยโรค อะซิทิเลชัน ( และเลชัน ; ดูด้านล่าง ) ของ h4k16
มีบทบาทในการควบคุมของ DDR และการกัน
เครื่องหมายนี้คือการเชื่อมโยงโดยตรงกับการแฉของโครงสร้างโครมาติน ( shogren
5
knaak et al . , 2006 ) โดยระดับของยาว h4k16 เพิ่มขึ้นในการตอบสนองต่อ dsbs
,เหตุการณ์ที่ต้องมีกิจกรรมของ
หมวก mof1 ( Li et al . , 2010 ; มิลเลอร์ et al . , 2010 ) ในขณะที่การลบ
ของ mof1 ไม่มีผลต่อ gh2ax มันอย่างรุนแรง impairs การสรรหา
ของ mdc1 เช่นเดียวกับที่ของ BRCA1 และ 53bp1 ( รูปที่ 1 ) ( หลี่
et al . , 2010 ; Sharma et al . , 2010 ) นอกจากนี้การสูญเสีย mof1
นำไปสู่ข้อบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ส่งผล
ดีเอ็นเอแบบถาวรความเสียหายที่เกิด G2 / M การจับกุมและการก่อตัวของโครโมโซม
( Li et al . , 2010 ; Sharma et al . , 2010 ) ผูกพันของ
mdc1 เพื่อ gh2ax ต้องการกัน h4k16 และกระเป๋าเปรี้ยว
บน h2ax , ชี้ให้เห็นว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่าง
h2ax-h4 หางในนิวคลีโอโซมเดียวกันหรือระหว่าง nucleosomes แตกต่างกัน
จะต้องสร้างค่า
โครมาตินที่จำเป็นสำหรับ mdc1 เพื่อเชื่อมโยงกับ gh2ax ( Li et al . ,
2010 ) mof1 พบโต้ตอบกับและส่งเสริม dna-pk

nhej และ HR ( Sharma et al . , 2010 ) .
นอกจากเตรียมการกันยังมีบทบาทสำคัญ
ใน DDR . ระดับคงที่ของ h3k9
h3k56 h4k16 ทิเลชันซึ่งพลิกกลับได้ , และลดความเสียหายของดีเอ็นเอ ( ต่อไปนี้
เหนี่ยว tjeertes et al . , 2009 ) ซึ่งในกรณี
ของและเป็นคนกลาง โดยเตรียม h3k56 h4k16 และ hdac1
hdac2 ( รูปที่ 1 ) ( มิลเลอร์ et al . , 2010 ) การลดลงของระดับ hdac
h4k16ac เกิดขึ้นอย่างรวดเร็วต่อไปนี้ DSB เหนี่ยว
( มิลเลอร์ et al . , 2010 ) ในขณะที่ระดับ h4k16ac เพิ่มขึ้น
กิจกรรมของ mof1 ที่จุดภายหลังหลังจากที่ความเสียหายของดีเอ็นเอ ( Li
et al . , 2010 ; มิลเลอร์ et al . , 2010 ) รับสมัคร hdac1 /
2 E ย่อยโครงการปรับปรุงและ deacatylase นิวคลีโอโซมช่วย
( nurd ) ซับซ้อน E ) โดย chd4 หมู่ย่อยของ
ซับซ้อนนี้ ซึ่งส่วนหนึ่งถูก parp ( โปโล et al . ,
2010 ; Chou et al . , 2010 ) สิ่งที่ขอบเขต hdac1 / 2 และกิจกรรม
h3k56 ภายใต้ทิเลชันขึ้นอยู่กับ parp หรือโครมาติน
remodeling ขับเคลื่อนด้วย chd4 ยังคงที่จะเห็น หมอกแดด
เตรียมและควบคุมโดย hdac1 hdac2
ถอดมีประสิทธิภาพซ่อมแซมปัจจัยที่ Artemis และ KU และ จึง เล่นเป็นบทบาทสำคัญในการส่งเสริมการซ่อมบ โดย nhej ( มิลเลอร์ et al . ,
2010 ) อย่างไรก็ตาม ภายใต้กลไกยังไม่เป็น
เข้าใจ ในทางตรงกันข้ามกับรายงานเลชันของ
h3k56 ( มิลเลอร์ et al . , 2010 ; tjeertes et al . , 2009 ) , เพิ่ม
ระดับ h3k56 ในการตอบสนองต่อความเสียหายของดีเอ็นเอถูก
รายงาน ( ดาส et al . , 2009 ; vempati et al . , 2010 ) มันอาจจะ h3k56ac
ที่ชอบ h4k16ac เป็นย้อนกลับและแบบไดนามิกสูง
มาร์คระหว่าง DDR . ในเซลล์มนุษย์ และหมวกของ CBP
พบไกล่เกลี่ยและ h3k56 ทิเลชันฮิสโตนเรือง
เครื่องหมายนี้จะรวมอยู่ในเว็บไซต์ของการซ่อมแซมดีเอ็นเอ ( ดาส
et al . , 2009 ; vempati et al . , 2010 )ทั้งนี้ การเพิ่มขึ้นของระดับ h3k56 ทิเลชัน พบว่า มีความสัมพันธ์กับ tumorigenicity
, แนะนำการเชื่อมโยงระหว่างนี้มาร์คและการพัฒนามะเร็ง
( ดาส et al . , 2009 ) ไม่ว่านี้สะท้อนให้เห็นถึงเพิ่มขึ้น
ทิเลชันหรือข้อบกพร่องใน deacteylation ยังไม่ชัดเจน การกระตุ้น DNA UV

แผลยังเกี่ยวข้องกับการกันหมอกแดดและการศึกษาหลายได้แสดงให้เห็นถึง
ที่ฮีสโตน H3 H4 และมีไฮเปอร์ยาวในเซลล์มนุษย์
ต่อไปนี้ UV รังสีเพื่อกระตุ้นเน่อ ( ยี่ห้อ et al . , 2001 ;
ramanathan และ smerdon , 1986 ) ตัวอย่างเช่น , UV และดีเอ็นเอของ h3k9
แผลเรียกทิเลชัน และ h4k16 ( กัว
et al . , 2010 ) ในขณะที่การใช้ UV ความเสียหาย h3k9ac
กิจกรรมของ gcn5 ใน tftc staga และเชิงซ้อน ( ยี่ห้อ
et al . , 2001 ; ก๊วย et al . , 2010 ; มาร์ติเนซ et al . ,2001 rubbi และ
มิลเนอร์ , 2003 ) , มันไม่ชัดเจนว่าระดับที่เพิ่มขึ้นของ
h4k16ac นำเรื่องแต่นี้อาจเกี่ยวข้องกับ mof1 เป็น
รายงาน dsbs ( Li et al . , 2010 ; Sharma et al . , 2010 ) สอดคล้องกับบทบาทช่วย

ในทิเลชันเนอร์การ gcn5 impairs การซ่อมระดับโปรตีนและซ่อมแซมดีเอ็นเอด้วยเน่อ
( Guo et al . , 2010 ) เพิ่มการกัน H4
,ซึ่งขึ้นอยู่กับว่าเนื้องอกมะเร็งและ suppressors
p33ing2 ก็รายงานต่อการฉายรังสี UV ( วัง
et al . , 2006a ) กลไกพื้นฐาน แต่ยังไม่ชัดเจน และกิจกรรม p33ing2
ไม่คัดเลือก UV กระตุ้น
ดีเอ็นเอแผล ( และ rubbi มิลเนอร์ , 2003 ; Wang et al . , 2006a ) ในที่สุด
ซ่อมปัจจัย csb รับสมัคร acetyltransferase ของ
เพื่อถอดความคู่เชิงซ้อนซ่อม บอกว่า
หมอกแดดทิเลชันมีบทบาทในการซ่อมแซมเส้นทางตามที่
( fousteri et al . , 2006 ) การวิจัยในอนาคตจะไม่ต้องสงสัย
แก้ในรายละเอียดวิธีการนี้การปรับเปลี่ยนการคาดการณ์
เพื่อที่อยู่