Important functional roles have bee

Important functional roles have been increasingly ascribed to the glial cells in both health and disease (Aguzzi et al, 2013; Barres, 2008). Beyond sustaining normal nervous system function, in many instances of injury or disease, the activation of both microglia and astrocytes is a fundamentally important process (Liu et al, 2011). Activation of astrocytes refers to a morphological and functional responsiveness to nervous system trauma including ischemia, disease, or injury, and is typically associated with increased expression and release of proinflammatory cytokines, and increased expression of cytoskeletal proteins including glial fibrillary acidic protein and vimentin (Pekny and Nilsson, 2005; Sofroniew, 2009). Reactive astrocytes are also frequently associated with decreased expression and function of glutamate transporters including GLT-1/EAAT2 and GLAST/EAAT1, which can exacerbate excitotoxicity (Binns et al, 2005; Cata et al, 2006; Pekny and Nilsson, 2005; Sung et al, 2003; Sweitzer et al, 2001; Tawfik et al, 2008).

Exposure to drugs of abuse leads to activation of both astrocytes and microglia. For example, noncontingent administration of cocaine upregulates glial fibrillary acidic protein and vimentin 3 weeks after drug cessation (Bowers and Kalivas, 2003). Likewise, noncontingent administration of methamphetamine and opiates also increase measures of glial activation, including cell morphology and expression of inflammatory markers (Beitner-Johnson et al, 1993; Reichel et al, 2012; Schwarz et al, 2011; Watkins et al, 2009). Moreover, GLT-1 and GLAST are chronically downregulated following cocaine self-administration and withdrawal (Fischer-Smith et al, 2012; Knackstedt et al, 2010; Reissner et al, 2011), and chronic administration of ceftriaxone or N-acetylcysteine, compounds which upregulate GLT-1, reduce reinstated drug seeking in animals trained to self-administer cocaine (Sari et al, 2009; Knackstedt et al, 2010; Moussawi et al, 2011).

Propentofylline (PPF) is an atypical methylxanthine derivative characterized as an adenosine uptake and phosphodiesterase inhibitor (Sweitzer and De Leo, 2011), that also reverses markers for reactive gliosis following nerve injury, including reduced expression of GLT-1 (Tawfik et al, 2008). Methylxanthines are a broad class of drugs that include caffeine, theophylline, and theobromine. FDA-approved methylxanthines include pentoxifylline for improved circulation in intermittent claudication (Muir, 2009) and theophylline and aminophylline as bronchodilators for chronic obstructive pulmonary disease and asthma (Dzierba and Jelic, 2009; Tilley, 2011). Further, systemic treatment with glial modulator PPF can block conditioned place preference to both methamphetamine and morphine (Narita et al, 2006). We hypothesized that the capacity of PPF to restore GLT-1 might confer capacity for this class of drugs to be medications for cocaine relapse. To evaluate PPF as a potential anti-relapse treatment for cocaine addiction, we trained rats to self-administer cocaine and determined if reinstated cocaine seeking initiated by conditioned cues was reduced by PPF pretreatment. Daily, but not acute, PPF reduced reinstatement to cocaine, and using a vivo-morpholinos oligomer antisense (AS) strategy to inhibit translation of GLT-1, we determined that the ameliorative effect of PPF relies on its ability to raise levels of GLT-1 in the nucleus accumbens (NAc).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทบาทหน้าที่ที่สำคัญมีการขึ้น ascribed เซลล์ glial สุขภาพและโรค (Aguzzi et al, 2013 Barres, 2008) นอกเหนือจากการเสริมระบบประสาทปกติฟังก์ชัน ในหลายกรณีการบาดเจ็บหรือโรค เปิดไมโครเกลียและ astrocytes เป็นกระบวนการพื้นฐานสำคัญ (หลิว et al, 2011) เรียกใช้ astrocytes ถึงสัณฐาน และทำงานตอบสนองการบาดเจ็บระบบประสาทรวม ถึงขาดเลือด โรค บาดเจ็บ และโดยทั่วไปจะเกี่ยวข้องกับนิพจน์ที่เพิ่มขึ้นและปล่อย proinflammatory cytokines และการเพิ่มขึ้นของโปรตีน cytoskeletal glial โปรตีนกรด fibrillary และ vimentin (Pekny และ Nilsson, 2005 Sofroniew, 2009) Astrocytes ปฏิกิริยาก็มักเกี่ยวข้องกับการลดลงและหน้าที่ของผู้ glutamate GLT-1/EAAT2 และ GLAST/EAAT1 ซึ่งสามารถทำให้รุนแรง excitotoxicity (Binns et al, 2005 Cata et al, 2006 Pekny และ Nilsson, 2005 สูง et al, 2003 Sweitzer et al, 2001 Tawfik et al, 2008)

สัมผัสกับยาเสพติดของละเมิดนำไปเรียกใช้ astrocytes และไมโครเกลีย ตัวอย่าง noncontingent บริหารโคเคน upregulates glial fibrillary กรดโปรตีนและ vimentin สัปดาห์ที่ 3 หลังจากยุติยา (Bowers และ Kalivas, 2003) ในทำนองเดียวกัน การบริหารยาบ้าและ opiates noncontingent ยังเพิ่มมาตรการเปิดใช้ glial สัณฐานวิทยาของเซลล์และของเครื่องหมายการอักเสบ (Beitner จอห์นสัน et al, 1993 Reichel et al, 2012 โรลด์ et al, 2011 เอมส์มิชชั้น et al, 2009) นอกจากนี้ GLT 1 และ GLAST จะโรคเรื้อรัง downregulated ต่อโคเคนดูแลตนเองและถอน (ฟิสเชอร์-Smith et al, 2012 Knackstedt et al, 2010 Reissner et al, 2011), และดูแลเรื้อรังของเซฟไตรอะโซน N acetylcysteine สารประกอบใด upregulate GLT-1 ลดกำลังฝึกให้ self-administer โคเคน (ส่าหรี et al, 2009 สัตว์ยากลับสู่สภาพเดิม Knackstedt et al, 2010 Moussawi et al, 2011)

Propentofylline (PPF) เป็นอนุพันธ์ methylxanthine พิเศษมีลักษณะเป็นอะดี phosphodiesterase และดูดซับสารยับยั้ง (Sweitzer และเลโอเดอ 2011), ที่ยัง กลับเครื่องหมายสำหรับ gliosis ปฏิกิริยาต่อการบาดเจ็บเส้นประสาท รวมถึงการลดลงของ GLT-1 (Tawfik et al, 2008) Methylxanthines จะเรียนกว้างยาเสพติดที่มีคาเฟอีน theophylline และ theobromine FDA อนุมัติ methylxanthines รวม pentoxifylline สำหรับหมุนเวียนปรับปรุง claudication ขาด ๆ หาย ๆ (Muir 2009) และ theophylline และ aminophylline เป็น bronchodilators อุปสรรคโรคระบบทางเดินหายใจเรื้อรังและโรคหอบหืด (Dzierba และ Jelic, 2009 Tilley, 2011) เพิ่มเติม ระบบบำบัด ด้วย glial modulator PPF สามารถบล็อคการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศทั้งยาบ้าและมอร์ฟีน (นาริตะ et al, 2006) เราตั้งสมมติฐานว่าที่กำลังการผลิตของ PPF GLT 1 คืนอาจประสาทกำลังสำหรับคลาสของยานี้เป็น ยาสำหรับการกลับไปเสพโคเคน ประเมิน PPF เป็นรักษาป้องกัน relapse เป็นยาเสพติดโคเคน เราฝึกหนู self-administer โคเคน และกำหนดถ้ากลับมาคิดโคเคนกำลังเริ่มต้นโดย สัญลักษณ์อากาศถูกลดลง โดย PPF pretreatment ทุกวัน แต่ไม่เฉียบ พลัน PPF ลด reinstatement กับโคเคน และใช้กลยุทธ์ antisense (AS) ยับยั้ง vivo morpholinos ยับยั้งแปล 1 GLT เรากำหนดให้ผล ameliorative ของ PPF อาศัยความสามารถในการยกระดับ 1 GLT accumbens นิวเคลียส (เอ็นเอซี)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทบาทหน้าที่ที่สำคัญได้รับการกำหนดขึ้นเพื่อเซลล์ glial ทั้งในสุขภาพและโรค (Aguzzi และคณะ, 2013; Barres, 2008) นอกเหนือจากการสนับสนุนการทำงานของระบบประสาทปกติในหลายกรณีของการบาดเจ็บหรือโรคที่การเปิดใช้งานของทั้งสองและ astrocytes microglia เป็นกระบวนการที่สำคัญพื้นฐาน (หลิว et al, 2011) กระตุ้นการทำงานของ astrocytes หมายถึงการตอบสนองของลักษณะทางสัณฐานวิทยาและการทำงานการบาดเจ็บระบบประสาทรวมทั้งการขาดเลือดโรคหรือได้รับบาดเจ็บและมักจะมีความเกี่ยวข้องกับการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นและการปล่อย proinflammatory cytokines ที่และการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของโปรตีน cytoskeletal รวมทั้ง glial fibrillary โปรตีนที่เป็นกรดและ vimentin (Pekny และค๊ 2005; Sofroniew, 2009) astrocytes ปฏิกิริยายังมีความสัมพันธ์บ่อยครั้งกับการแสดงออกที่ลดลงและการทำงานของการขนส่งรวมทั้งกลูตาเมตและ GLT-1/EAAT2 GLAST/EAAT1 ซึ่งสามารถทำให้รุนแรง excitotoxicity (บินส์และอัล 2005; Cata et al, 2006; Pekny และค๊ 2005; สูงและรหัส อัล 2003; SWEITZER et al, 2001; Tawfik et al, 2008) การสัมผัสกับยาเสพติดนำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของทั้งสอง astrocytes และ microglia ตัวอย่างเช่นการบริหาร noncontingent โคเคน upregulates glial fibrillary โปรตีนที่เป็นกรดและ vimentin 3 สัปดาห์หลังจากที่เลิกยาเสพติด (Bowers และ Kalivas, 2003) ในทำนองเดียวกันการบริหาร noncontingent ยาบ้าและหลับในยังเพิ่มมาตรการกระตุ้น glial รวมทั้งลักษณะทางสัณฐานวิทยาของเซลล์และการแสดงออกของตัวบ่งชี้การอักเสบ (Beitner-จอห์นสันและอัล, 1993; Reichel et al, 2012; Schwarz et al, 2011; วัตคินส์และคณะ, 2009) . นอกจากนี้ GLT-1 และ GLAST จะ downregulated เรื้อรังต่อไปนี้โคเคนบริหารตนเองและการถอนตัว (ฟิชเชอร์สมิ ธ และคณะ, 2012; Knackstedt et al, 2010; REISSNER et al, 2011) และการบริหารเรื้อรังของเดือดดาลหรือ n-acetylcysteine ​​สารประกอบ ซึ่ง upregulate GLT-1, ลดยาเสพติดเรียกหาในสัตว์ได้รับการฝึกฝนด้วยตนเองจัดการโคเคน (ส่าหรีและคณะ, 2009; Knackstedt et al, 2010; Moussawi et al, 2011) Propentofylline (PPF) เป็นอนุพันธ์ methylxanthine ผิดปกติลักษณะเป็น ดูดซึม adenosine และยับยั้ง phosphodiesterase (SWEITZER และเดลี, 2011) ที่ยังฝืนเครื่องหมาย gliosis ปฏิกิริยาต่อไปนี้การบาดเจ็บของเส้นประสาทรวมทั้งการแสดงออกที่ลดลงของ GLT-1 (Tawfik et al, 2008) methylxanthines เป็นชั้นกว้างของยาเสพติดที่มีคาเฟอีน, theophylline, theobromine และ methylxanthines องค์การอาหารและยาได้รับการอนุมัติรวม pentoxifylline สำหรับการไหลเวียนที่ดีขึ้นต่อเนื่องในเป๋ (มูเยอร์, ​​2009) และ theophylline และ aminophylline เป็นยาขยายหลอดลมสำหรับโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังและโรคหอบหืด (Dzierba และ Jelic, 2009; ทิลลีย์, 2011) นอกจากนี้การรักษาด้วยระบบ PPF modulator glial สามารถป้องกันการตั้งค่าสถานที่ปรับอากาศทั้งยาบ้าและมอร์ฟีน (นาริตะ, et al, 2006) เราตั้งสมมติฐานว่าความจุของ PPF เพื่อเรียกคืน GLT-1 อาจมอบความสามารถในการเรียนของยาเสพติดนี้จะเป็นยาสำหรับโคเคนกำเริบ เพื่อประเมิน PPF เป็นรักษาป้องกันการกำเริบมีศักยภาพสำหรับการติดยาเสพติดโคเคนที่เราผ่านการฝึกอบรมหนูโคเคนตนเองบริหารและกำหนดถ้าโคเคนเรียกหาริเริ่มโดยชี้นำปรับอากาศลดลง PPF การปรับสภาพ ทุกวัน แต่ไม่ได้เฉียบพลัน PPF ลดสถานะโคเคนและการใช้สัตว์ทดลอง-morpholinos oligomer antisense (AS) กลยุทธ์ในการยับยั้งการแปลของ GLT-1 เราพิจารณาแล้วว่าผลกระทบของ ameliorative PPF อาศัยความสามารถในการที่จะยกระดับของ GLT- 1 ในนิวเคลียส accumbens (NAC)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทบาทหน้าที่ที่สำคัญได้รับมากขึ้น ascribed ไปเซลล์ glial ทั้งในด้านสุขภาพและโรค ( aguzzi et al , 2013 ; barres , 2008 ) นอกเหนือจากฟังก์ชั่นระบบประสาทปกติ ในหลาย ๆ กรณีของการบาดเจ็บหรือโรค การกระตุ้น และความรู้สึกทั้งไมโครเกลียเป็นกระบวนการพื้นฐานที่สำคัญ ( Liu et al , 2011 )การกระตุ้นความรู้สึก หมายถึง มีลักษณะการทำงานและการบาดเจ็บ ระบบประสาท รวมถึงการขาดเลือดโรคหรือการบาดเจ็บและมักจะเกี่ยวข้องกับการเพิ่มการแสดงออกและปล่อย proinflammatory cytokines และเพิ่มการแสดงออกของโปรตีนไซโตร กเลตัลรวมทั้ง glial โปรตีนและกรด fibrillary vimentin ( pekny และ นิลส์สัน , 2005 ; sofroniew , 2009 )ปฏิกิริยาความรู้สึกยังมักเกี่ยวข้องกับลดลงการแสดงออกและการทำงานของผงชูรส รวมถึงผู้ glt-1 / และ / eaat1 eaat2 กลาส ซึ่งสามารถส่งผลให้ภาวะเอ็กไซโททอกซิก ( บินส์ et al , 2005 ; CATA et al , 2006 ; และ pekny นิลส์สัน , 2005 ; ซอง et al , 2003 ; สไวต์เซอร์ et al , 2001 ; tawfik et al , 2008 )

การยาเสพติดที่ผิดนำไปสู่การกระตุ้นความรู้สึกของทั้งคู่ และไมโครเกลีย .ตัวอย่างเช่น การบริหาร noncontingent โคเคน upregulates glial โปรตีนและกรด fibrillary vimentin 3 สัปดาห์หลังจากการเลิกยาเสพติด ( โบเวอร์ และ kalivas , 2003 ) อนึ่ง การบริหาร noncontingent เมทแอมเฟตามีนและ opiates เพิ่มมาตรการกระตุ้น glial รวมทั้งสัณฐานวิทยาเซลล์และการแสดงออกของการอักเสบเครื่องหมาย ( beitner จอห์นสัน et al , 1993 ; หรัฐ et al , 2012 ;ชวาร์ซ et al , 2011 ; Watkins et al , 2009 ) นอกจากนี้ glt-1 กลาส เป็นเรื้อรัง และ downregulated ต่อไปนี้ self-administration โคเคนและการถอน ( ฟิชเชอร์ Smith et al , 2012 ; knackstedt et al , 2010 ; reissner et al , 2011 ) และการบริหารยา หรือสารอันตรายเรื้อรัง , ซึ่ง glt-1 upregulate ,ลดตำแหน่งคืนยาที่สัตว์ฝึกตนเองให้โคเคน ( ส่าหรี et al , 2009 ; knackstedt et al , 2010 ; moussawi et al , 2011 ) .

propentofylline ( PPF ) เป็นอนุพันธ์เมธิลแซนทีนผิดธรรมดาลักษณะเป็นอะดีโนซีนการ phosphodiesterase inhibitor ( สไวต์เซอร์ และ เดอ ลีโอ , 2011 ) ที่ยังกลับเครื่องหมายสำหรับ ปฏิกิริยา gliosis ต่อการบาดเจ็บเส้นประสาทรวมทั้งการลดการแสดงออกของ glt-1 ( tawfik et al , 2008 ) เมธิลแซนทีนเป็นห้องกว้างของยาเสพติดที่มีคาเฟอีน ธีโอ และธีโอโบรมีน . FDA อนุมัติยาเพ็นท็อกซิฟิลลีนหมุนเวียน methylxanthines รวมถึงการปรับปรุงในอาการกะเผลกเหตุปวดเป็นพักๆ ( มิวร์ ,2009 ) และธีโอมิลลิกรัมเป็นยาขยายหลอดลมและโรคปอดอุดกั้นเรื้อรังและหอบหืด ( dzierba และ jelic , 2009 ; ทิลลีย์ , 2011 ) เพิ่มเติม ระบบการรักษาด้วย glial modulator รถสามารถบล็อกเป็นสถานที่การตั้งค่าทั้งยาบ้าและมอร์ฟีน ( นาริตะ et al , 2006 )เราตั้งสมมุติฐานว่า ความจุของรถที่จะเรียกคืน glt-1 อาจปรึกษาความจุห้องยาเป็นยาโคเคนทรุด เพื่อประเมินศักยภาพรถเป็น anti กำเริบ การรักษาติดยาเสพติดโคเคนที่เราฝึกตนเองให้หนู โคเคน และยืนยันว่า การครองอำนาจโคเคนริเริ่มโดยปรับตัวลดลงรถก่อน . ทุกวัน แต่ไม่แหลมรถลดสถานะกับโคเคน และใช้ร่างกาย morpholinos โอลิโกเมอร์ antisense ( เป็น ) กลยุทธ์การแปล glt-1 เราพบว่าผล ameliorative ของรถขึ้นอยู่กับความสามารถในการเพิ่มระดับของ glt-1 ในนิวเคลียสในสมอง
( แนค )