Autologous CD19-targeted CAR-modifi

Autologous CD19-targeted CAR-modified T cells
Immune-based treatment strategies to augment the cytotoxic
potential of T cells offer exciting new treatment options for
patients with CLL [60]. Chimeric antigen receptors (CARs)
combine the antigen recognition domain of an antibody with
intracellular signaling domains into a single chimeric protein.
In CLL, the CD19 antigen is an ideal target for CARs since
expression is restricted to normal and malignant B cells. In
CLL patients, T cells may be genetically modified to express
CARs targeted to CD19 antigen expressed on tumor cells [61,
62]. In a pilot clinical trial, autologous T cells genetically
engineered to express an anti-CD19 CAR were used to treat
3 patients with refractory CLL. In this study a lentiviral vector
expressing a chimeric antigen receptor with specificity for the
B-cell antigen CD19 was coupled with CD137 and CD3-zeta
signaling domains and autologous chimeric antigen receptor-
modified T cells were reinfused into patients [63]. Two
patients achieved a CR lasting longer than 2 years and one
patient had a stable PR.
In another study, 8 patients, including 4 with B-cell NHL
and 4 with CLL, were treated with cyclophosphamide daily for
2 days followed by
fludarabine daily for 5 days and one day
after the last dose of
fludarabine, received a single i.v.
infusion of anti-CD19-CAR-transduced T cells [64]. Three
hours after the T-cell administration, IL-2 infusion was
initiated. Six of the 7 evaluable obtained strictly defined
remissions. Recently, Park et al. reported a phase I clinical
trial in previously untreated CLL patients with high-risk
disease features and residual disease following the
first-line
chemotherapy [65]. Patients received CD19-targeted CAR+
T cells as consolidative therapy. Autologous T cells were
collected by leukapheresis and transduced with a retroviral
vector encoding the anti-CD19 scFv linked to CD28 co-
stimulatory and CD3z signaling domains. CAR+ T cells were
infused two days after cyclophosphamide conditioning ther-
apy. Among 6 patients who received the CAR+ T cells,
2 patients who had a PR following the
first-line chemotherapy
achieved a CR after the T cell infusion, 2 patients maintained
PR and 2 patients had progressive disease. Another group
recently reported the results of a study on 14 patients with
relapsed, refractory CLL treated with the CD19-targeted CAR+
T cells [66], which indicate that CAR+ T cells can induce potent
and sustained responses for patients with advanced, relapsed
and refractory CLL regardless of p53 mutation status. The
overall response rate was 57%, three patients (21%) achieved
a CR,
five (36%) achieved a PR and six (43%) had no response,
for an overall major response rate of 57%. Two of 5 patients
with a PR progressed 4 months after infusion with CAR+ T,
and no patient with a CR has relapsed so far. All responding
patients developed a delayed cytokine release syndrome manifested
by fever, and variable degrees of nausea, anorexia,
myalgia, and transient hypotension. A randomized, phase II
dose optimization study of CAR+ T cells directed against CD19
in CLL patients with relapsed, refractory disease is ongoing [67].

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

autologous CD19 กำหนดเป้าหมาย CAR-แก้ไขทีเซลล์
ภูมิคุ้มกันที่ใช้กลยุทธ์การรักษาเพื่อเพิ่มพิษต่อเซลล์
ที่มีศักยภาพของเซลล์ T เสนอที่น่าตื่นเต้นเลือกในการรักษาใหม่สำหรับ
ผู้ป่วยที่มี CLL [60] รับแอนติเจนลูกผสม (รถยนต์)
รวมโดเมนรับรู้แอนติเจนแอนติบอดีที่มี
การส่งสัญญาณภายในเซลล์โดเมนเป็นโปรตีนลูกผสมเดี่ยว.
ใน CLL แอนติเจน CD19 เป็นเป้าหมายที่เหมาะสำหรับรถยนต์ตั้งแต่
การแสดงออกถูก จำกัด ให้ปกติและมะเร็งเซลล์ B ใน
ผู้ป่วย CLL เซลล์ T อาจถูกดัดแปลงพันธุกรรมในการแสดง
CARs กำหนดเป้าหมายไปยังแอนติเจน CD19 แสดงบนเซลล์มะเร็ง [61,
62] ในนักบินทดลองทางคลินิก T เซลล์ autologous พันธุกรรม
ออกแบบมาเพื่อแสดงการต่อต้าน CD19 CAR ถูกนำมาใช้ในการรักษา
ผู้ป่วยที่มี 3 CLL ทนไฟ ในการศึกษานี้เวกเตอร์ lentiviral
แสดงรับแอนติเจนลูกผสมมีความจำเพาะสำหรับ
แอนติเจน B-cell CD19 ได้รับการควบคู่ไปกับการ CD137 และ CD3-ซีตา
โดเมนสัญญาณและแอนติเจนลูกผสม autologous receptor-
แก้ไข T เซลล์ที่ถูก reinfused เป็นผู้ป่วย [63] สอง
ผู้ป่วยที่ประสบความสำเร็จ CR ทนนานกว่า 2 ปีและเป็นหนึ่งใน
ผู้ป่วยที่มีความเสถียร PR.
ในการศึกษาอื่น 8 ผู้ป่วยรวมทั้ง 4 พร้อมด้วยเอชแอล B-cell
และ 4 กับ CLL ได้รับการรักษาด้วย cyclophosphamide รายวันสำหรับ
2 วันตามด้วย
fludarabine รายวันสำหรับ 5 วันและวันหนึ่ง
หลังจากที่ปริมาณสุดท้ายของ
fludarabine ได้รับ iv เดียว
แช่ต่อต้าน CD19-CAR-transduced เซลล์ T [64] สาม
ชั่วโมงหลังจากที่การบริหาร T-cell, แช่ IL-2 ได้รับการ
ริเริ่ม หก 7 evaluable ได้กำหนดอย่างเคร่งครัด
ทุเลา เมื่อเร็ว ๆ นี้พาร์คและคณะ รายงานเฟสคลินิก
ทดลองในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา CLL ก่อนหน้านี้ที่มีความเสี่ยงสูง
โรคคุณสมบัติและโรคที่เหลือต่อไปนี้
บรรทัดแรก
ยาเคมีบำบัด [65] ผู้ป่วยที่ได้รับ CAR CD19 กำหนดเป้าหมาย +
T เซลล์ที่เป็นยา consolidative autologous T เซลล์ที่ถูก
เก็บรวบรวมโดย leukapheresis และ transduced กับไวรัส
เวกเตอร์เข้ารหัสป้องกัน CD19 scFv เชื่อมโยงกับ CD28 ร่วม
กระตุ้นและ CD3z โดเมนการส่งสัญญาณ CAR + T เซลล์ที่ถูก
infused สองวันหลังจาก cyclophosphamide เครื่อง ther-
APY ในบรรดา 6 ผู้ป่วยที่ได้รับการ CAR + T เซลล์
2 ผู้ป่วยที่มีการประชาสัมพันธ์ต่อไป
รักษาด้วยเคมีบำบัดบรรทัดแรก
ประสบความสำเร็จ CR หลังจากฉีดเซลล์ T, 2 ผู้ป่วยยังคง
ประชาสัมพันธ์และ 2 ผู้ป่วยที่มีโรคความก้าวหน้า อีกกลุ่มหนึ่ง
เมื่อเร็ว ๆ นี้รายงานผลการศึกษาเมื่อวันที่ 14 ผู้ป่วยที่มี
อาการกำเริบ, CLL ทนไฟรับการรักษาด้วย CAR CD19 กำหนดเป้าหมาย +
T เซลล์ [66] ซึ่งแสดงให้เห็นว่ารถ + T เซลล์ที่สามารถกระตุ้นศักยภาพ
การตอบสนองและยั่งยืนสำหรับผู้ป่วยที่มีขั้นสูงอาการกำเริบ
และทนไฟ CLL ไม่คำนึงถึงสถานะการกลายพันธุ์ของ p53
อัตราการตอบสนองโดยรวม 57% ของผู้ป่วยสาม (21%) ประสบความสำเร็จ
CR,
ห้า (36%) ประสบความสำเร็จในการประชาสัมพันธ์และหก (43%) มีการตอบสนองไม่
สำหรับอัตราการตอบสนองที่สำคัญโดยรวม 57% สองของ 5 ผู้ป่วย
ที่มีการประชาสัมพันธ์ความก้าวหน้า 4 เดือนหลังจากแช่กับรถ + T,
และผู้ป่วยที่มี CR ไม่มีอาการกำเริบเพื่อให้ห่างไกล ตอบสนองทุก
การพัฒนาผู้ป่วยดาวน์ซินโดรไซโตไคน์ปล่อยล่าช้าประจักษ์
โดยมีไข้และองศาตัวแปรของอาการคลื่นไส้เบื่ออาหาร
ปวดกล้ามเนื้อและความดันโลหิตต่ำชั่วคราว สุ่มระยะที่สอง
ปริมาณการศึกษาการเพิ่มประสิทธิภาพของรถ + T เซลล์โดยตรงต่อ CD19
ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบ CLL โรคทนไฟเป็นอย่างต่อเนื่อง [67]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เป้าหมายของ cd19 รถดัดแปลงเซลล์ T
ภูมิคุ้มกันจากการรักษากลยุทธ์เพื่อเพิ่มศักยภาพของความเป็นพิษต่อเซลล์ T
น่าตื่นเต้นตัวเลือกการรักษาใหม่สำหรับผู้ป่วย cll
[ 60 ] แอนติเจนที่ตัวรับ ( รถยนต์ )
รวมการรับรู้แอนติเจนแอนติบอดีที่มีโดเมนของโดเมนในการส่งสัญญาณเดียว

ใน cll ที่ , โปรตีนการ cd19 แอนติเจนที่เป็นอุดมคติ เป้าหมายสำหรับรถยนต์ตั้งแต่
การแสดงออกปกติและมะเร็งเฉพาะบีเซลล์ ในผู้ป่วย cll
T เซลล์อาจจะมีการดัดแปลงทางพันธุกรรมเพื่อบริการ
รถเป้าหมาย cd19 แอนติเจนที่แสดงในเซลล์เนื้องอก
62 [ 61 ] ในการทดลองทางคลินิกของนักบิน , T เซลล์พันธุกรรม
ออกแบบมาเพื่อแสดง anti-cd19 รถใช้รักษา
3 ผู้ป่วย refractory cll .ในการศึกษานี้เป็น lentiviral เวกเตอร์
การแสดงที่ตัวรับแอนติเจนที่มีความจำเพาะต่อแอนติเจน
- cd19 เป็นคู่กับ cd137 ทันทีและซีตา
สัญญาณโดเมนและ autologous แอนติเจนที่ตัวรับ -
T cells ในผู้ป่วย reinfused ดัดแปลง [ 63 ] สองผู้ป่วย
ความ CR ยาวนานมากกว่า 2 ปี และผู้ป่วยมีเสถียรภาพได้

ในการศึกษา อีก 8 รายรวมทั้ง 4
- เอ็นเอชแอลและ 4 กับ cll ถูกปฏิบัติด้วยด้วยการใช้ทุกวัน 2 วัน ตามด้วย

ฟลูดาราบีนทุกวันเป็นเวลา 5 วัน และวันนึง

สุดท้ายหลังจากยาฟลูดาราบีน รับฉีดทางหลอดเลือดดำ
เดียวของ anti-cd19-car-transduced เซลล์ T [ 64 ] 3
ชั่วโมงหลังจากงานฉีด IL-2 เป็น
ริเริ่ม 6 จาก 7 evaluable ได้กำหนดไว้อย่างเคร่งครัด
remissions .เมื่อเร็วๆ นี้ อุทยาน et al . รายงานระยะที่ 1 การทดลองในผู้ป่วยคลินิก
cll ดิบก่อนหน้านี้ด้วยโรคที่มีความเสี่ยงสูง
คุณลักษณะและโรคที่เหลือต่อไปนี้
2
เคมีบำบัด [ 65 ] ผู้ป่วยที่ได้รับ cd19 เป้าหมายรถ
T เซลล์ที่เป็น consolidative บำบัด ของ T cells และรวบรวมโดย leukapheresis
transduced กับ retroviral
เวกเตอร์การเข้ารหัส anti-cd19 scfv เชื่อมโยงกับ cd28 Co -
การ cd3z ส่งสัญญาณและโดเมน เซลล์ทีรถถูก
ผสมสองวันหลังจากที่เธอด้วยการใช้เครื่องปรับอากาศ -
apy . ระหว่าง 6 ผู้ป่วยที่ได้รับบริการเซลล์ T ,
2 ผู้ป่วยมี PR ตาม

รับเคมีบำบัด 2 CR หลังฉีดเซลล์ที 2 ผู้ป่วยรักษา
PR และ 2 ผู้ป่วยเป็นโรคโปรเกรสซีกลุ่มอื่น
เมื่อเร็ว ๆนี้รายงานผลการศึกษา 14 ผู้ป่วย
อาการกำเริบ วัสดุทนไฟ cll ปฏิบัติกับ cd19 เป้าหมายรถ
T เซลล์ [ 66 ] ซึ่งพบว่าสามารถกระตุ้นเซลล์ T รถที่มีศักยภาพและได้รับการตอบสนองของผู้ป่วย

ขั้นสูง อาการกำเริบและวัสดุทนไฟ cll โดยไม่คำนึงถึงสถานะของโปรตีน p53
อัตราการตอบสนองโดยรวม 57 , 3 ราย ( ร้อยละ 21 ) ได้

เป็นโครเมียมห้า ( 36% ) ได้ประชาสัมพันธ์และหก ( 43% ) ไม่มีการตอบสนอง
สำหรับอัตราการตอบสนองโดยรวมหลัก 57 % สอง 5 ผู้ป่วย
กับพีอาร์ ขึ้น 4 เดือนหลังจากฉีดกับรถ T
และไม่มีผู้ป่วยด้วย CR มีอาการกำเริบจน ทั้งหมดตอบสนอง
ผู้ป่วยพัฒนาล่าช้า ไซโตไคน์ปล่อยดาวน์ซินโดรมประจักษ์
โดยไข้ , และตัวแปรองศา คลื่นไส้ เบื่ออาหาร
ผู้สูงอายุและชั่วคราวโดย .โดยระยะที่ 2
ปริมาณรังสีที่เหมาะสมศึกษารถเซลล์ T กำกับกับ cd19
ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบของโรค cll วัสดุทนไฟอย่างต่อเนื่อง [ 67 ] .