We observed syndecan-4 to be a domi

We observed syndecan-4 to be a dominant HSPG on DCs, especially upon stimulation with LPS (Figure 3A). Human monocyte-derived DCs express a complex array of syndecans and glypicans that change with their degree of maturation [52]. Increased maturation of human monocyte-derived DCs (including Langerhans cells) has been noted to occur with a shift from dominant syndecan-1 expression to that of syndecan-4 [25]. In our expression studies, syndecan-4 along with syndecan-1 (to a lesser degree) was significantly increased in association with exposure to maturation stimuli, including LPS (Figure 3A) as well as TNFα (Supplemental Figure S4). Interestingly, when we looked specifically at DCs deficient in syndecan-4, we also noted a significant increase in maturation markers MHCII, CD86, and CCR7 along with a decrease in antigen uptake. These findings emphasize that both HS and major HS core proteins on DCs play important roles in the regulation of DC maturation (Figures 2 and 3). Intriguingly, a recent report examines the effect of genetic deficiency in syndecan-4 on reduced pathologic DC migration associated with an asthma model [24]. This is consistent with our findings of slowed lymphatic-directed DC trafficking with a DC-directed mutation in the HS chain itself (Figures 1, A and B, and 5B). In our studies following discovery that Sdc4 was strongly expressed (especially upon LPS stimulation) in marrow-derived DCs, we found relative hypermaturation in DCs isolated from the the mutants, a phenotype which may be causally associated with altered migration. In this regard, by genetically targeting sulfation of the glycan “business end” of proteoglycans on DCs (i.e., moiety that directly interacts with chemokines and/or receptor ternary complexes), the result is both slowed lymphatic-directed DC migration as well as increased DC maturation. It is possible that exposure of classic DCs to maturation stimuli, including some that are expressed in tumor microenvironment, is associated with a regulatory rise in Sdc4 expression (Figure 3A and Supplemental Figure S4) as a secondary or homeostatic response. Regardless, genetic ablation in Sdc4 expression appears to be sufficient to promote maturation independent of a key DC-maturation ligand such as LPS (Figure 3B). Moreover, our findings also point to the likelihood that the DC phenotype resulting from such glycan targeting may inhibit pathologic immunosuppressive effects of tolerogenic-DC migration and immaturity on tumor growth (Figure 5).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เราสังเกตเห็น syndecan-4 จะ เป็น HSPG โดดเด่นบน DCs โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อกระตุ้นด้วย LPS (รูปที่ 3A) มนุษย์มาโมโนไซต์ DCs ด่วน syndecans และ glypicans ที่เปลี่ยนแปลงกับระดับของการเจริญเติบโต [52] ซับซ้อนหลากหลาย การเจริญเติบโตที่เพิ่มขึ้นของมนุษย์มาโมโนไซต์ DCs (รวมตัว) ได้รับการบันทึกไว้จะเกิดขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงจากนิพจน์ syndecan-1 โดดเด่นที่ syndecan-4 [25] ในการศึกษาของเราแสดงออก syndecan-4 กับ syndecan-1 (ระดับน้อย) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญร่วมกับการกระตุ้นการเจริญเติบโต รวม LPS (รูปที่ 3A) และ TNFα (เพิ่มเติมรูป S4) น่าสนใจ เมื่อเรามองโดยเฉพาะ DCs ขาด syndecan-4 เรายังตั้งข้อสังเกตเพิ่มการเจริญเติบโตเครื่องหมาย MHCII, CD86 และ CCR7 พร้อมกับการลดลงของ antigen การดูดซึม ค้นพบเหล่านี้เน้นว่า HS และโปรตีนหลัก HS ใหญ่หน่อยมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเจริญเติบโตของ DC (เลข 2 และ 3) อินเตอร์ รายงานล่าสุดตรวจสอบผลของพันธุกรรมขาดใน syndecan-4 ลดลงพยาธิ DC การย้ายถิ่นเกี่ยวข้องกับแบบจำลองโรคหอบหืด [24] นี่คือสอดคล้องกับผลการวิจัยของเราของ DC นำน้ำเหลืองช้าค้ากับการกลายพันธุ์โดยตรง DC ในโซ่ HS ตัวเอง (ตัวเลข 1, A และ B 5B) ในการศึกษาของเราไปค้นพบว่า Sdc4 แสดงเป็นอย่างยิ่ง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อกระตุ้น LPS) ใน DCs มาไข เราพบ hypermaturation สัมพัทธ์ใน DCs ที่แยกต่างหากจากสายพันธุ์ กนิซึ่งอาจเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงโยกย้ายชื่น ในเรื่องนี้ โดยพันธุกรรมเป้าหมาย sulfation ของ glycan "ธุรกิจสิ้นสุด" ของ proteoglycans หน่อย (เช่น moiety ที่โต้ตอบกับคอมเพล็กซ์แบบไตรภาค chemokines หรือรับโดยตรง), ผลเป็นทั้งการชะลอตัวการโยกย้าย DC นำน้ำเหลืองเป็นการเจริญเติบโตดีเพิ่ม DC เป็นไปได้ที่ของ DCs คลาสสิกตัวกระตุ้นการเจริญเติบโต รวมทั้งบางส่วนที่ถูกแสดงในสภาพแวดล้อมให้เนื้องอก เป็นเกี่ยวข้องกับนิพจน์ Sdc4 (รูปที่ 3A และเสริมรูป S4) เป็นการตอบสนองรอง หรือทำขึ้นกฎระเบียบ ไม่คำนึงถึง ผ่าตัดพันธุกรรมในนิพจน์ Sdc4 ปรากฏขึ้นเพื่อ ให้เพียงพอเพื่อส่งเสริมการเจริญเติบโตอิสระคีย์ลิแกนด์ DC-การเจริญเติบโตเช่น LPS (รูปที่ 3B) นอกจากนี้ ผลการวิจัยของเรายังชี้ไปที่โอกาสว่า กนิ DC ที่เป็นผลจากการดังกล่าวกำหนดเป้าหมาย glycan อาจยับยั้งพยาธิภูมิคุ้มกันผลของการโยกย้าย tolerogenic-DC และร้านเจริญเติบโตของเนื้องอก (รูป 5)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เราสังเกต syndecan-4 จะเป็นที่โดดเด่นใน HSPG พลโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการกระตุ้นด้วย LPS (รูปที่ 3A) มนุษย์พล monocyte มาแสดงอาร์เรย์ที่ซับซ้อนของ syndecans และ glypicans ที่มีการเปลี่ยนแปลงของพวกเขาที่มีระดับของการเจริญเติบโต [52] เพิ่มขึ้นการเจริญเติบโตของมนุษย์พล monocyte มา (รวมทั้งเซลล์ Langerhans) ได้รับการตั้งข้อสังเกตที่จะเกิดขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงจากที่โดดเด่น syndecan-1 แสดงออกกับที่ของ syndecan-4 [25] ในการศึกษาการแสดงออกของเรา syndecan-4 พร้อมกับ syndecan-1 (ในระดับน้อย) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการเชื่อมโยงกับการสัมผัสกับการเจริญเติบโตของสิ่งเร้ารวมทั้ง LPS (รูปที่ 3A) เช่นเดียวกับTNFα (เพิ่มเติมรูป S4) ที่น่าสนใจเมื่อเรามองเฉพาะที่เข้าเวรขาด syndecan-4, เรายังตั้งข้อสังเกตเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการเจริญเติบโตเครื่องหมาย MHCII, CD86 และ CCR7 พร้อมกับการลดลงของการดูดซึมแอนติเจน การค้นพบนี้เน้นว่าทั้ง HS HS และโปรตีนหลักที่สำคัญในการเข้าเวรมีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเจริญเติบโตดีซี (รูปที่ 2 และ 3) น่าดูรายงานล่าสุดตรวจสอบผลของการขาดทางพันธุกรรมใน syndecan-4 ในการลดการโยกย้ายซีพยาธิวิทยาที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบหอบหืด [24] ซึ่งสอดคล้องกับผลการวิจัยของเราในการชะลอน้ำเหลืองกำกับการค้าดีซีที่มีการกลายพันธุ์ DC-กำกับในห่วงโซ่ HS ตัวเอง (รูปที่ 1, A และ B และ 5B) ในการศึกษาของเราค้นพบว่า SDC4 ถูกแสดงออกมาอย่างมาก (โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อมีการกระตุ้น LPS) ใน DCs ไขกระดูกมาดังต่อไปนี้เราพบญาติ hypermaturation ใน DCs แยกได้จากการกลายพันธุ์, ฟีโนไทป์ซึ่งอาจจะเกี่ยวข้องกับเหตุผลการโยกย้ายเปลี่ยนแปลงแอตทริบิวต์ ในเรื่องนี้โดยพันธุกรรมกำหนดเป้าหมาย sulfation ของ glycan "ปลายธุรกิจ" ของ proteoglycans บน DCs (กล่าวคือครึ่งหนึ่งที่โดยตรงโต้ตอบกับ chemokines และ / หรือรับคอมเพล็กซ์ ternary) ผลที่ได้คือทั้งการชะลอตัวของน้ำเหลืองกำกับการโยกย้ายซีเช่นเดียวกับที่เพิ่มขึ้น DC การเจริญเติบโต มันเป็นไปได้ว่าการสัมผัสของพลคลาสสิกเพื่อการเจริญเติบโตของสิ่งเร้ารวมทั้งบางส่วนที่จะแสดงใน microenvironment เนื้องอกมีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการกำกับดูแลในการแสดงออกของ SDC4 (รูปที่ 3A และเสริมรูป S4) ในขณะที่การตอบสนองรองหรือ homeostatic โดยไม่คำนึงถึงการผ่าตัดทางพันธุกรรมในการแสดงออก SDC4 ดูเหมือนจะเพียงพอที่จะส่งเสริมการเจริญเติบโตที่เป็นอิสระจากคีย์แกนด์ DC-การเจริญเติบโตเช่น LPS (รูปที่ 3B) นอกจากนี้ผลการวิจัยของเรายังชี้ไปที่ความเป็นไปได้ว่าฟีโนไทป์ซีที่เกิดจากการกำหนดเป้าหมาย glycan ดังกล่าวอาจยับยั้งภูมิคุ้มกันทางพยาธิวิทยาของการย้ายถิ่น tolerogenic-DC และยังไม่บรรลุนิติภาวะต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอก (รูปที่ 5)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เราพบ syndecan-4 เป็น hspg เด่นในสินค้า โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อกระตุ้นด้วยสเปรย์หล่อลื่น ( รูปที่ 3 ) ตับของมนุษย์ได้มา DCS แสดงอาร์เรย์ที่ซับซ้อนของ syndecans และ glypicans เปลี่ยนกับระดับของวุฒิภาวะ [ 52 ] เพิ่มการเจริญพันธุ์ของมนุษย์ ( รวมทั้งเป็นปอดล้มเหลวเซลล์โมโนไซต์ ( DCS ) มีข้อสังเกตที่จะเกิดขึ้นกับการเปลี่ยนแปลงจากหน้า syndecan-1 เด่นที่ syndecan-4 [ 25 ] ในการศึกษาการแสดงออกของเรา syndecan-4 พร้อมกับ syndecan-1 ( ระดับน้อย ) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการคบหาสมาคมกับแสงเป็นสิ่งเร้า ทั้งหล่อลื่น ( รูปที่ 3 ) รวมทั้งการเพิ่มขึ้นของα ( เพิ่มเติมรูป S4 ) แต่เมื่อเราดูเฉพาะในการควบคุมการ syndecan-4 เรายังตั้งข้อสังเกตเพิ่มขึ้นอย่างมากในการ mhcii cd86 เครื่องหมาย , และ ccr7 พร้อมกับลดการใช้แอนติเจน . การศึกษานี้เน้นทั้งหลักและ HS HS โปรตีนหลักในการควบคุมการเล่นบทบาทสำคัญในการควบคุมการเจริญเติบโตของ DC ( ตัวเลข 2 และ 3 ) ฟังดู รายงานล่าสุด ผลจากการตรวจสอบทางพันธุกรรมใน syndecan-4 ในการโยกย้ายที่เกี่ยวข้องกับพยาธิวิทยา DC แบบหืด [ 24 ] ซึ่งสอดคล้องกับผลของการชะลอตัวเหลืองกำกับการค้ากับ DC DC กับการกลายพันธุ์ใน HS โซ่นั่นเอง ( ตัวเลข 1 , A และ B , และ 5B ) ในการศึกษาของเราต่อไปนี้การค้นพบที่ sdc4 ถูกขอแสดงออก ( โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อหล่อลื่นกระตุ้น ) ใน marrow-derived DCS , เราพบญาติ hypermaturation ใน DCS แยกจากกลายพันธุ์เป็นภาวะซึ่งอาจจะเกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงตามลำพังการย้ายถิ่น ในการนี้ โดยเป้าหมายของปลายทางพันธุกรรมซัลไกลแคน " ของ proteoglycans ใน DCS ( เช่นกึ่งหนึ่งโดยตรงโต้ตอบกับคีโมไคนส์ และ / หรือ ตัวรับ Ternary เชิงซ้อน ) ผลที่ได้คือทั้งการชะลอตัวเหลืองกำกับ DC การย้ายถิ่นรวมทั้งเพิ่ม DC บ่ม มันเป็นไปได้ว่าแสงของ DCS คลาสสิกเป็นสิ่งเร้า รวมทั้งบางอย่างที่แสดงออกในเนื้องอก microenvironment , มีความเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นหรือการแสดงออก sdc4 ( 3A รูปและรูป S4 เสริม ) เป็นมัธยม หรือการตอบสนอง homeostatic . อย่างไรก็ตาม ทางพันธุกรรมในการแสดงออก sdc4 ดูเหมือนจะเพียงพอที่จะส่งเสริมความเป็นอิสระของคีย์ DC เป็นลิแกนด์เช่นหล่อลื่น ( รูปที่ 3B ) นอกจากนี้ ผลการวิจัยของเรายังชี้โอกาสที่ภาวะที่เกิดจาก DC เช่นไกลแคนเป้าหมายอาจยับยั้งผลเซลล์พยาธิวิทยาของการย้ายถิ่นและ DC tolerogenic ยังไม่บรรลุนิติภาวะในการเจริญเติบโตของเนื้องอก ( รูปที่ 5 )