ASPECTS OF HUMAN AD MODELEDIN TRANS

ASPECTS OF HUMAN AD MODELED
IN TRANSGENIC MICE
The vast majority of AD cases are sporadic
(sAD), and the causes underlying these cases
remain unknown. Neuropathologically, AD is
characterized by the accumulation of amyloidb
(Ab) plaques and neurofibrillary tangles, in F.M. LaFerla and K.N. Green
addition to widespread synaptic loss, inflammation
and oxidative damage, and neuronal
death. Notably, the neuropathology and clinical
phenotype are generally indistinguishable in the
early-onset familial versus the sporadic form of
the disease, with the biggest difference being the
age of onset (Selkoe 2002). Because the etiology
of idiopathic AD is unknown, animal models
have relied on the utilization of genetic mutations
associated with familial AD (fAD), with
the rationale that the events downstream of
the initial trigger are quite similar. These genetic
models have still been invaluable in determining
the molecular mechanisms of disease progression
and for testing potential therapeutics.
Although no single mouse model recapitulates
all of the aspects of the disease spectrum, each
model allows for in-depth analysis of one or
two components of the disease, which is not
readily possible or ethical with human patients
or samples.
Transgenic mice overproducing mutant
APP develop pathology that is similar to that
found in the human brain; importantly, Ab
accumulation into extracellular plaques occurs
and is age-dependent—in other words, despite
constant Ab production, plaques only occur in
mid to late adulthood in the majority of these
animals. Notably, plaque formation is accelerated
when the longer Ab42 is preferentially
cleaved from APP, as this peptide is more prone
to aggregation than Ab40 and leads to earlier
and more severe cognitive decline (reviewed in
Findeis 2007). The importance of Ab42 to disease
progression was highlighted by showing
that elevated levels of Ab40, the shorter, more
common form of Ab, actually prevented the
formation of Ab pathology in the widely used
Tg2576 mouse model (McGowan et al. 2005).
On the contrary, elevated levels of Ab42 markedly
exacerbated pathology in the same mouse
model.
Ab plaques found in the brains of AD transgenic
mice are structurally similar to those
found in the human brain; they initiate as diffuse
plaques consisting mainly of Ab42, develop
a dense Ab42 core, and then incorporate Ab40,
as well as numerous other non-Ab components
such as ubiquitin and a-synuclein (Yang et al.
2000). As in the human brain, these plaques
stain positive with both thioflavin and Congo
red, and show similar fibrillar structures by microscopy
(Fig. 1).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ด้านโฆษณามนุษย์จำลองในถั่วเหลืองหนูกรณีโฆษณาส่วนใหญ่จะมี(เศร้า), และสาเหตุที่ต้นกรณีเหล่านี้ยังไม่รู้จัก Neuropathologically โฆษณาก็โดยสะสมของ amyloidbPlaques (Ab) และ neurofibrillary tangles กรี K.N. และเอฟเอ็ม LaFerlaนอกจากนี้การสูญเสีย synaptic แพร่ อักเสบและความเสีย หาย oxidative และ neuronalความตาย ยวด neuropathology และคลินิกphenotype จะจำแนกไม่ได้ทั่วไปในการต้นเริ่มมีอาการภาวะเมื่อเทียบกับแบบมีโรค มีการความแตกต่างที่ใหญ่ที่สุดอายุเริ่มมีอาการ (Selkoe 2002) เนื่องจากวิชาการโฆษณา idiopathic เป็นรุ่นที่ไม่รู้จัก สัตว์ได้อาศัยใช้กลายพันธุ์ทางพันธุกรรมเกี่ยวข้องกับภาวะ AD (แฟชั่น), มีเหตุผลที่เหตุการณ์ในน้ำทริกเกอร์เริ่มต้นค่อนข้างคล้ายกัน พันธุกรรมเหล่านี้รูปแบบยังมีประโยชน์อย่างยิ่งในการกำหนดกลไกระดับโมเลกุลของโรคก้าวหน้าและ สำหรับการทดสอบ therapeutics เป็นไปแม้ว่าสรุปแบบไม่เสมอทั้งหมดของลักษณะของสเปกตรัมโรค แต่ละรุ่นให้ความลึกของหนึ่ง หรือส่วนที่สองของโรค ซึ่งไม่จริยธรรมโดยมนุษย์ หรือได้พร้อมหรือตัวอย่างถั่วเหลืองหนู overproducing mutantพยาธิที่คล้ายกับที่พัฒนา APPพบในสมองมนุษย์ สำคัญ Abเกิดการสะสมใน extracellular plaquesและขึ้นอยู่กับอายุตัวทั้ง ๆ ที่ในคำอื่น ๆการผลิตคงที่ Ab, plaques เท่านั้นเกิดขึ้นในกลางเพื่อวุฒิสายส่วนใหญ่เหล่านี้สัตว์ ยวด เร่งการก่อตัวของหินปูนเมื่อ Ab42 ยาวเป็นโน้ตแหวกจาก APP เป็นเพปไทด์นี้เสี่ยงมากการรวมกว่า Ab40 และลูกค้าเป้าหมายก่อนหน้านี้และรุนแรงมากขึ้นรับรู้ (ทบทวนFindeis 2007) ความสำคัญของ Ab42 โรคก้าวหน้าที่เน้นแสดงที่ยกระดับของ Ab40 ตัวสั้น เพิ่มเติมรูปแบบทั่วไปของ Ab จริง ป้องกันการก่อตัวของพยาธิ Ab ในที่ใช้กันอย่างแพร่หลายTg2576 เมาส์รุ่น (McGowan et al. 2005)ดอก ยกระดับ Ab42 อย่างเด่นชัดเลวร้ายพยาธิในเมาส์กันแบบจำลองPlaques Ab พบในสมองของโฆษณาถั่วเหลืองหนูจะ structurally คล้ายกับพบในสมองมนุษย์ พวกเขาเริ่มเป็นที่แพร่หลายไปplaques ที่ประกอบด้วยส่วนใหญ่ Ab42 พัฒนาหนาแน่น Ab42 หลัก และ Ab40 incorporate แล้วและส่วนประกอบไม่ใช่ Ab จำนวนมากอื่น ๆเช่น ubiquitin (Yang et al ได้ synuclein2000) ขึ้นในสมองมนุษย์ plaques เหล่านี้บวกกับ thioflavin และคองโกคราบสีแดง และดูคล้ายโครงสร้าง fibrillar โดย microscopy(Fig. 1)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ประการของมนุษย์โฆษณาถ่ายแบบ
ในหนูดัดแปลงพันธุกรรม
ส่วนใหญ่ของกรณีโฆษณาเป็นระยะ ๆ
(เศร้า) และสาเหตุพื้นฐานกรณีเหล่านี้
ยังไม่ทราบ Neuropathologically ค.ศ. จะ
โดดเด่นด้วยการสะสมของ amyloidb
(Ab) โล่และยุ่งยาก neurofibrillary ใน FM LaFerla และ KN สีเขียว
นอกจากนี้การสูญเสีย synaptic แพร่หลายอักเสบ
และความเสียหายออกซิเดชันและเส้นประสาท
ตาย ยวด neuropathology ทางคลินิกและ
ฟีโนไทป์โดยทั่วไปมักจะแยกไม่ออกใน
ครอบครัวเริ่มต้นเมื่อเทียบกับรูปแบบประปรายของ
โรคมีความแตกต่างที่ยิ่งใหญ่ที่สุดเป็น
อายุที่เริ่มมีอาการ (Selkoe 2002) เพราะสาเหตุ
ของการโฆษณาไม่ทราบสาเหตุเป็นที่รู้จักรูปแบบสัตว์
ได้อาศัยในการใช้ประโยชน์จากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม
ที่เกี่ยวข้องกับการโฆษณาในครอบครัว (แฟชั่น) ด้วย
เหตุผลที่ว่าเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นต่อเนื่องของ
ทริกเกอร์เริ่มต้นมีความคล้ายกันมาก เหล่านี้ทางพันธุกรรม
รุ่นได้รับยังคงที่ทรงคุณค่าในการกำหนด
กลไกระดับโมเลกุลของการดำเนินของโรค
และการรักษาสำหรับการทดสอบที่มีศักยภาพ.
แม้ว่าจะไม่มีรูปแบบเมาส์เพียงครั้งเดียว recapitulates
ทุกด้านของสเปกตรัมโรคแต่ละ
รูปแบบจะช่วยให้การวิเคราะห์ในเชิงลึกของหนึ่งหรือ
สองส่วน โรคที่ไม่
พร้อมเป็นไปได้หรือผลประโยชน์ทับซ้อนกับผู้ป่วยของมนุษย์
หรือตัวอย่าง.
หนูยีนกลายพันธุ์ overproducing
APP พัฒนาพยาธิสภาพที่คล้ายกับที่
พบในสมองของมนุษย์นั้น ที่สำคัญ Ab
สะสมเข้าไปในเนื้อเยื่อเซลล์ที่เกิดขึ้น
และเป็นที่ขึ้นอยู่กับอายุในคำอื่น ๆ แม้จะมี
การผลิตอย่างต่อเนื่อง Ab โล่จะเกิดขึ้นใน
ช่วงกลางถึงปลายวัยในส่วนใหญ่ของเหล่า
สัตว์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งการสะสมคราบจุลินทรีย์จะเร่ง
เมื่อนาน Ab42 เป็นพิเศษ
แยกจาก APP เป็นเปปไทด์นี้มีแนวโน้ม
ที่จะรวมตัวกว่า Ab40 และนำไปสู่ก่อนหน้านี้
และรุนแรงมากขึ้นลดลงทางปัญญา (สอบทานใน
Findeis 2007) ความสำคัญของการ Ab42 ต่อการเกิดโรค
ความก้าวหน้าเป็นไฮไลต์ด้วยการแสดง
ให้เห็นว่าระดับสูงของ Ab40 ที่สั้นมากขึ้น
รูปแบบทั่วไปของ Ab จริงการป้องกัน
การก่อตัวของพยาธิวิทยาใน Ab ใช้กันอย่างแพร่หลาย
รูปแบบเมาส์ Tg2576 (แมคโกแวน et al. 2005).
เมื่อวันที่ ตรงกันข้ามระดับสูงของ Ab42 อย่างเห็นได้ชัด
ที่มาของพยาธิวิทยาในเมาส์เดียวกัน
รูปแบบ.
โล่ Ab พบในสมองของยีนโฆษณา
หนูมีโครงสร้างคล้ายกับที่
พบในสมองของมนุษย์นั้น พวกเขาเริ่มต้นการกระจายเป็น
โล่ส่วนใหญ่ประกอบด้วย Ab42 พัฒนา
หลัก Ab42 หนาแน่นแล้วรวม Ab40,
เช่นเดียวกับหลายองค์ประกอบที่ไม่ Ab อื่น ๆ
เช่น ubiquitin และ-synuclein (Yang et al.
2000) ในขณะที่สมองของมนุษย์โล่เหล่านี้
เปื้อนบวกกับทั้ง thioflavin คองโกและ
สีแดงและแสดงโครงสร้างเส้นใยที่คล้ายกันโดยใช้กล้องจุลทรรศน์
(รูปที่ 1).

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ลักษณะของมนุษย์ในหนูพันธุ์โฆษณาแบบ

ส่วนใหญ่ของกรณีโฆษณากระจัดกระจาย
( เศร้า ) และสาเหตุกรณี
เหล่านี้ยังคงไม่ทราบ neuropathologically โฆษณาเป็นลักษณะโดยการสะสมของ amyloidb

( AB ) โล่ และ neurofibrillary ยุ่ง และในปี laferla k.n. สีเขียว
นอกจากการสูญเสียการทำงานอย่างกว้างขวาง , การอักเสบ
และความเสียหายออกซิเดชันและความตายการ

โดยเฉพาะทางประสาทพยาธิวิทยาคลินิก และโดยทั่วไปจะแยกการ

ก่อนวัยในครอบครัวเมื่อเทียบกับรูปแบบของโรคเป็นระยะ ๆ
,
มีความแตกต่างที่ใหญ่ที่สุดเป็นอายุที่เริ่มมีอาการ ( selkoe 2002 ) เพราะสาเหตุของโรคทางพันธุกรรม
โฆษณาเป็นที่รู้จักรูปแบบสัตว์
ได้อาศัยใช้การกลายพันธุ์ทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับครอบครัวโฆษณา (

, )เหตุผลที่เหตุการณ์เขื่อน
กระตุ้นเริ่มต้นคล้ายกันทีเดียว รูปแบบทางพันธุกรรม
เหล่านี้ยังมีประโยชน์อย่างมากในการกำหนดกลไกระดับโมเลกุลของโรคก้าวหน้า

และการทดสอบศักยภาพมากที่สุดในโลก แม้ว่าไม่มีเมาส์แบบ recapitulates

ทุกแง่มุมของโรคสเปกตรัม แต่ละรุ่นช่วยให้วิเคราะห์ในเชิงลึกของ

หรือสององค์ประกอบของโรค ซึ่งไม่ใช่
พร้อมที่สุด หรือจริยธรรมกับมนุษย์หรือตัวอย่างผู้ป่วย
.

หนู overproducing ยีนกลายพันธุ์ app พัฒนาโรคที่คล้ายคลึงกับที่พบในมนุษย์สมอง
; คือ AB
สะสมเป็นโล่และอายุสามารถเกิดขึ้น

) ในคำอื่น ๆที่แม้จะมีการผลิต . คงที่ , โล่เท่านั้นเกิดขึ้นใน
กลางถึงปลายผู้ใหญ่ในส่วนใหญ่ของสัตว์เหล่านี้

โดยเฉพาะอย่างยิ่งการพัฒนาจุลินทรีย์เร่ง
เมื่อนาน ab42 เป็น preferentially
แหวกจาก app เป็นเปปไทด์นี้มีแนวโน้มมากขึ้น
เพื่อรวมกว่า ab40 และนําไปก่อนหน้านี้
และปฏิเสธรับรู้รุนแรงมากขึ้น ( ทบทวน
ไฟน์ไดส์ 2007 ) ความสำคัญของ ab42 เพื่อโรค

ที่ถูกเน้นโดยแสดงระดับสูงของ ab40 ,สั้นมาก
ฟอร์มทั่วไปของ AB แล้วป้องกันการก่อตัวของโรคใน AB

อย่างกว้างขวางใช้เมาส์แบบ tg2576 แม็คโกแวน et al . 2005 ) .
ส่วนยกระดับระดับ ab42 เด่นชัด
exacerbated พยาธิวิทยาในรูปแบบเมาส์
เดียวกัน
โล่ AB พบในสมองของหนูมีโฆษณาต้น

โครงสร้างคล้ายกับที่พบในสมองของมนุษย์ พวกเขาเริ่มต้นเป็นกระจาย
โล่ประกอบด้วยส่วนใหญ่ของ ab42 พัฒนา
หลัก ab42 หนาแน่น รวม ab40
, เช่นเดียวกับหลายๆ องค์ประกอบ เช่น ไม่ใช่ AB
ยูบิควิติน ( หยาง และ a-synuclein et al .
2 ) เหมือนสมองมนุษย์เหล่านี้ plaques
คราบบวกกับทั้ง thioflavin และคองโก
สีแดงและแสดงโครงสร้างคล้ายกัน โดยภายใต้กล้องจุลทรรศน์
( รูปที่ 1 )