One of the immediate events after a

One of the immediate events after a fracture is the rupture of the
local (micro)vasculature resulting in the formation of a hematoma,
and these two aspects lead to limited perfusion at the fracture site and
regional hypoxia [48] (Fig. 2). Hypoxia inducible factor (HIF) functions
as the main transcription factor that regulates cellular responses tohypoxia [49]. HIF is a basic, heterodimeric, helix–loop–helix protein
consisting of two subunits, HIF-α and HIF-β. Under aerobic conditions,
HIF-α is hydroxylated by prolyl hydroxylase domain proteins (PHDs),
which use oxygen and α-ketoglutarate as substrates. Hydroxylated
HIF-α interacts with the von Hippel–Lindau protein, the substraterecognition
subunit of an ubiquitin-protein ligase that targets HIF-α
for proteasomal degradation. In response to hypoxia, the oxygen sensing
PHDswill become inactive and HIF binds to a specific hypoxia responsive
element (HRE; typical HRE sequence is ACGTG) in the promoter region of
genes involved in anaerobic metabolism (glucose transporter 1, lactate
dehydrogenase A), erythropoiesis (erythropoietin) and vascular response
(VEGF, FGF-2, heme oxygenase-1, inducible nitric oxide synthase).
The function of HIF in the regulation of angiogenesis under physiological
and pathological conditions has been well established (reviewed
in [49]). Numerous studies have reported HIF to be expressed during
fracture healing [50,51] suggesting that activation of the HIF-signaling
pathway to induce a VEGF-mediated angiogenic response might be
an attractive therapy to accelerate bone healing. Indeed, genetic overexpression
of HIF-1α in mature osteoblasts of mice was reported to
improve bone formation and angiogenesis in a distraction osteogenesis
model,whereas osteoblasts lackingHIF-1αfailed to bridge the distraction
gap [52]. In addition, pharmacological inhibition of the prolyl hydroxylases
that normally targetHIF-1αfor proteosomal degradation stimulated
angiogenesis and bone formation in a femur fracture and distraction osteogenesis
model in mice [52,53]. These findings indicate that interfering
with the hypoxia signaling pathway stimulates both endochondral
and intramembranous bone formation, accompanied by improved
blood vessel formation.
Taken together, the hypoxia signaling pathway is critical during
fracture healing to regulate the timely formation of a functional vascularnetwork, and targeting this pathway is an appealing strategy to
improve bone healing.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เหตุการณ์ทันทีหลังจากทำการ แตกออกของอย่างใดอย่างหนึ่งvasculature (ขนาดเล็ก) ท้องถิ่นในการก่อตัวของเลือดและสองด้านเหล่านี้นำไปสู่การกำซาบจำกัดที่ทำให้เว็บไซต์ และภูมิภาค hypoxia [48] (Fig. 2) Hypoxia inducible ปัจจัย (HIF) ฟังก์ชันเป็นปัจจัยหลัก transcription ที่กำหนดตอบสนองมือถือ tohypoxia [49] HIF เป็นพื้นฐาน heterodimeric โปรตีนเกลียว – วง – เกลียวประกอบด้วย 2 subunits, HIF αและ HIF β ภายใต้เงื่อนไขที่เต้นแอโรบิกHIF αเป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โดเมนโปรตีน (PHDs),การใช้ออกซิเจนและα-ketoglutarate เป็นพื้นผิว HydroxylatedHIF αที่โต้ตอบกับฟอน Hippel – ลินเดาโปรตีน substraterecognitionย่อยของ ligase เป็นโปรตีน ubiquitin ซึ่ง HIF αสำหรับเซรามิก proteasomal ตอบ hypoxia การตรวจวัดออกซิเจนPHDswill บังคับและ HIF binds hypoxia การตอบสนององค์ประกอบ (HRE; HRE ทั่วไปลำดับเป็น ACGTG) ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนที่เกี่ยวข้องในการเผาผลาญที่ไม่ใช้ออกซิเจน (ขนส่งกลูโคส 1, lactateerythropoiesis dehydrogenase A), (erythropoietin) และการตอบสนองของหลอดเลือด(VEGF, FGF-2, heme oxygenase-1, inducible ไนตริกออกไซด์ synthase)การทำงานของ HIF ในระเบียบของ angiogenesis ภายใต้สรีรวิทยาและเงื่อนไขรับพยาธิสภาพได้ดีขึ้น (ทบทวนใน [49]) การศึกษาจำนวนมากได้รายงาน HIF แสดงระหว่างร้าวรักษาที่เปิดใช้งานการ HIF-สัญญาณแนะนำ [50,51]ทางเดินเพื่อก่อให้เกิดการตอบสนอง VEGF mediated angiogenic อาจบำบัดที่น่าสนใจเพื่อเร่งรักษากระดูก แน่นอน overexpression พันธุกรรมของ 1α HIF ใน osteoblasts ผู้ใหญ่ของหนูมีการรายงานปรับปรุงก่อตัวกระดูกและ angiogenesis ใน osteogenesis เพลิดเพลินรุ่น ในขณะที่ 1αfailed lackingHIF osteoblasts เพลิดเพลินไปกับการช่องว่าง [52] นอกจากนี้ pharmacological ยับยั้ง prolyl hydroxylasesว่า ปกติ targetHIF 1αfor proteosomal สลายตัวถูกกระตุ้นผู้แต่ง angiogenesis และกระดูกในกระดูกต้นขาหักและรบกวน osteogenesisแบบจำลองในหนู [52,53] ค้นพบเหล่านี้บ่งชี้ว่า การแทรกแซงมี hypoxia ทางเดินสัญญาณกระตุ้นทั้ง endochondralและกระดูก intramembranous ก่อ พร้อมด้วยหลอดเลือดก่อปวง hypoxia ตามปกติทางเดินเป็นสิ่งสำคัญในระหว่างการร้าวรักษาเพื่อควบคุมการก่อตัวของ vascularnetwork ที่ทำงานทันเวลา และการกำหนดเป้าหมายทางเดินนี้เป็นกลยุทธ์น่าสนใจไปปรับปรุงรักษากระดูก

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

หนึ่งในกิจกรรมที่เกิดขึ้นทันทีหลังจากที่การแตกหักการแตกของ
ท้องถิ่น (micro) เส้นเลือดผลในการก่อตัวของเลือด,
และทั้งสองด้านนำไปสู่การกระจาย จำกัด ที่เว็บไซต์แตกหักและ
การขาดออกซิเจนในภูมิภาค [48] (รูปที่. 2) ขาดออกซิเจนปัจจัยกระตุ้น (HIF) ฟังก์ชั่น
เป็นถอดความปัจจัยหลักที่ควบคุมการตอบสนองของเซลล์ tohypoxia [49] HIF เป็นพื้นฐาน heterodimeric, เกลียววงเกลียวโปรตีน
ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย, HIF-αและβ-HIF ภายใต้เงื่อนไขแอโรบิก
HIF-αเป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โปรตีนโดเมน (ปริญญาเอก)
ซึ่งใช้ออกซิเจนและα-ketoglutarate เป็นสารตั้งต้น hydroxylated
HIF-αปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนฟอนฮิพเพล-Lindau, substraterecognition
subunit ของ ligase ubiquitin โปรตีนที่มีเป้าหมาย HIF-α
สำหรับการย่อยสลาย proteasomal ในการตอบสนองต่อการขาดออกซิเจน, การตรวจวัดออกซิเจน
PHDswill กลายเป็นใช้งานและ HIF ผูกกับการขาดออกซิเจนที่เฉพาะเจาะจงที่ตอบสนองต่อ
องค์ประกอบ (HRE ลำดับ HRE ทั่วไปคือ ACGTG) ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของ
ยีนที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญอาหารแบบไม่ใช้ออกซิเจน (ขนส่งกลูโคส 1 ให้น้ำนม
dehydrogenase) การสร้างเม็ดเลือดแดง (erythropoietin) และการตอบสนองของหลอดเลือด
(VEGF, FGF-2, heme oxygenase-1 inducible เทสไนตริกออกไซด์).
การทำงานของ HIF ในการควบคุมของเจเนซิสภายใต้สรีรวิทยา
และพยาธิสภาพที่ได้รับการยอมรับเป็นอย่างดี (สอบทาน
ใน [49]) การศึกษาจำนวนมากได้มีการรายงาน HIF จะแสดงออกในระหว่าง
การรักษากระดูกหัก [50,51] แนะนำการใช้งานของ HIF-ส่งสัญญาณว่า
ทางเดินที่จะทำให้เกิดการตอบสนองเส้นเลือด VEGF สื่ออาจจะมี
การรักษาที่น่าสนใจในการเร่งการรักษากระดูก อันที่จริงการแสดงออกทางพันธุกรรม
ของ HIF-1αในเซลล์สร้างกระดูกผู้ใหญ่ของหนูที่มีรายงานว่าจะ
ปรับปรุงการสร้างกระดูกและเจเนซิสในสิ่งที่ทำให้ไขว้เขว osteogenesis
รูปแบบในขณะที่เซลล์สร้างกระดูก lackingHIF-1αfailedว้าวุ่นใจที่จะเชื่อม
ช่องว่าง [52] นอกจากนี้การยับยั้งเภสัชวิทยาของ hydroxylases prolyl
ที่ปกติ targetHIF-1αforย่อยสลาย proteosomal กระตุ้น
เจเนซิสและการสร้างกระดูกในแตกหักขาอ่อนและสิ่งที่ทำให้ไขว้เขว osteogenesis
รูปแบบในหนู [52,53] การค้นพบนี้แสดงให้เห็นว่ารบกวน
กับเส้นทางการส่งสัญญาณการขาดออกซิเจนช่วยกระตุ้นทั้ง endochondral
และการสร้างกระดูก intramembranous พร้อมกับการปรับปรุง
การก่อตัวของเส้นเลือด.
ที่ร่วมกันเดินสัญญาณขาดออกซิเจนเป็นสิ่งสำคัญในช่วง
การรักษากระดูกหักในการควบคุมการก่อตัวทันเวลาของ vascularnetwork การทำงานและการกำหนดเป้าหมายนี้ ทางเดินเป็นกลยุทธ์ที่น่าสนใจให้กับ
การปรับปรุงการรักษากระดูก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

หนึ่งในกิจกรรมทันทีหลังจากแตกเป็นแตก
ท้องถิ่น ( Micro ) vasculature ผลในการก่อตัวของเลือด
ทั้งสองด้าน , และนำไปสู่ จำกัด ผ่านเว็บไซต์ที่แตกและขาดออกซิเจนในภูมิภาค [ 48 ]
( รูปที่ 2 ) มี inducible ปัจจัย ( hif ) ฟังก์ชัน
เป็นหลักถอดความปัจจัยที่ควบคุมการตอบสนองของเซลล์ tohypoxia [ 49 ] hif เป็น heterodimeric , พื้นฐาน ,ห่วงเกลียวเกลียว––โปรตีน
ประกอบด้วยสองหน่วยย่อย hif α hif , - และ - บีตา . ภายใต้สภาวะแอโรบิก ,
hif - αเป็น hydroxylated โดย prolyl hydroxylase โดเมนโปรตีน ( ปริญญาเอก )
ซึ่งใช้ออกซิเจนและแอลฟา ketoglutarate เป็นท hydroxylated
hif - αโต้ตอบกับฟอน hippel – Lindau โปรตีน , substraterecognition
subunit ของยูบิควิตินโปรตีน ไลเกสที่เป้าหมาย hif - α
สำหรับ proteasomal การย่อยสลาย ในการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน , ออกซิเจนและสัมผัส
phdswill กลายเป็นใช้งาน hif ผูกกับเฉพาะอาการตอบสนอง
ธาตุ ( ดับเกม ; เกมที่โดยทั่วไปจะ acgtg ) ในภูมิภาคโปรโมเตอร์ของยีนที่เกี่ยวข้องในการเผาผลาญ (
anaerobic กลูโคสลำเลียง 1 , lactate dehydrogenase
) ราชวงศ์โจว ( รักษา ) และการศึกษาการตอบสนองของหลอดเลือด (
, fgf-2 ฮีม oxygenase-1 , ,inducible nitric oxide synthase )
hif ในการควบคุมการทำงานของเจเนซิสในทางสรีรวิทยา
และเงื่อนไขทางพยาธิวิทยาได้ก่อตั้งขึ้นด้วย ( ดู
[ 49 ] ) การศึกษาหลายรายงาน hif ที่จะแสดงในระหว่างการรักษา 50,51
[ ] แนะนำว่า การเปิดใช้งานของ hif ส่งสัญญาณ
ทางเดินทำให้การศึกษาการออกแบบการ angiogenic อาจ
การรักษาที่น่าสนใจเพื่อเร่งการรักษากระดูก แน่นอน
overexpression พันธุกรรมของ hif-1 αในผู้ใหญ่แต่โรคกระดูกพรุนของหนูมีรายงานการสร้างและพัฒนากระดูก


รบกวนโรคเจเนซิสในรูปแบบ ในขณะที่ แต่โรคกระดูกพรุน lackinghif-1 αล้มเหลวในการลดช่องว่างความฟุ้งซ่าน
[ 52 ] นอกจากนี้ ยับยั้งเภสัชวิทยาของ prolyl hydroxylases
αปกติ targethif-1 ที่ proteosomal การเสื่อมสภาพกระตุ้น
เจเนซิสและการพัฒนาของกระดูกในกระดูกต้นขาหักและรบกวนโรค
รูปแบบ ) [ 52,53 ] จากผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่ายุ่ง
ด้วยจึงส่งสัญญาณทางกระตุ้นทั้งกิจ
และการพัฒนากระดูก intramembranous พร้อมด้วยหลอดเลือดดีขึ้น

ได้ก่อตัวในภาวะวิกฤตในการส่งสัญญาณทางคือการรักษาเพื่อควบคุมการเกิด
ทันเวลาของ vascularnetwork ตามหน้าที่และเป้าหมายทางกลยุทธ์นี้น่าสนใจ

ปรับปรุงการรักษากระดูก