MODELS BASED ON GENE ABLATIONIn add

MODELS BASED ON GENE ABLATION
In addition to transgenic mouse models, which
overproduce and recapitulate the Ab and tau
pathologies that are associated with AD, numerous
genetically modified mice have been
produced that lack genes associated with this
disorder. Although these mice do not recapitulate
the human pathological phenotype per se,
they have proven useful in elucidating the molecular
mechanisms underlying the pathology,
as well as identifying some of the other pathways
that are the targets of crucial drugs. Specifically,
knockout mice have beenmade of the APP secretases
(BACE, presenilin [1 and 2], and ADAM10
and 17; Shen et al. 1997; Herreman et al. 1999;
Luo et al. 2001; Hartmann et al. 2002; Lee et al.
2003). In addition, both APP and tau knockout
mice have proven invaluable in understanding
disease progression, as well as in identifying
physiological roles for the APP protein (Zheng
et al. 1996; Takei et al. 2000).
The presenilins were identified as being a
crucial component of g-secretase in 1995, and
their presence necessary for the production of
Ab. As such, the presenilins and the g-secretase
complex quickly became the primary small
molecular drug target for AD. Presenilin 1
knockout mice were produced in 1997, and it
was shown that homozygous knockout of PS1
was lethal, with developmental defects in both
the central nervous system (CNS) and skeletal
systems (Shen et al. 1997). Hence, the production
of these mice were the first indications
that presenilin, and the g-secretase complex,
had vital roles outside of the production of
Ab, and that inhibiting it may lead to undesirable
off-target effects. Despite these early
indications, and a wealth of subsequent publications
showing numerous substrates for the
g-secretase complex (Beel and Sanders 2008),
regulating many signaling pathways—including
suppression of skin cancer (Zhang et al. 2007),
as well as roles in calcium dyshomeostasis
(Green and LaFerla 2008) and autophagy (Lee
et al. 2010; Neely et al. 2011)—efforts progressed
toward developing g-secretase inhibitors
and a great number of highly specific
compounds were identified. These inhibitors
have recently been tested in phase III clinical trials,
and consistent with the wealth of data
obtained from presenilin knockout mice, one
of these was found to cause increased cognitive
decline, and increased the incidence of skin
cancer (Schor 2011). As such these inhibitor

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รุ่นตามจี้ยีนนอกจากถั่วเหลืองเมาส์รุ่น ซึ่งoverproduce และ recapitulate Ab และเต่าpathologies ที่เกี่ยวข้องกับ AD มากมายหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้ผลิตยีนขาดการเชื่อมโยงนี้โรค ถึงแม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ recapitulatephenotype ทางพยาธิวิทยามนุษย์ต่อ seพวกเขาได้พิสูจน์ให้เป็นประโยชน์ในการ elucidating ที่โมเลกุลกลไกพยาธิ ต้นแบบรวมทั้งการระบุของหลักอื่น ๆที่เป็นเป้าหมายของยาเสพติดที่สำคัญ โดยเฉพาะชนะน็อกโดยเทคนิคหนูมี beenmade APP secretases(BACE, presenilin [1 และ 2], และ ADAM10และ 17 เชิน et al. 1997 Herreman et al. 1999Luo et al. 2001 Hartmann et al. 2002 Lee et al2003) . นอกจากนี้ น่าพิศวง APP และเต่าหนูได้พิสูจน์ประโยชน์อย่างยิ่งในการทำความเข้าใจก้าวหน้าของโรค เช่นในการระบุหน้าที่สรีรวิทยาสำหรับโปรตีน APP (เจิ้งร้อยเอ็ด al. 1996 Takei et al. 2000)Presenilins ที่ระบุเป็นการส่วนประกอบสำคัญของ g-secretase ในปี 1995 และสถานะของพวกเขาที่จำเป็นสำหรับการผลิตAb เช่น presenilins และ secretase กรัมซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นเล็กหลักยาโมเลกุลเป้าหมายสำหรับโฆษณา Presenilin 1ชนะน็อกโดยเทคนิคหนูถูกผลิตในปี 1997 และมีแสดงที่น่าพิศวง homozygous ของ PS1มียุทธภัณฑ์ กับข้อบกพร่องพัฒนาทั้งระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และอีกระบบ (Shen et al. 1997) ดังนั้น การผลิตของหนูเหล่านี้ได้อย่างแรกนั้นที่ presenilin และคอมเพล็กซ์ g secretaseมีบทบาทสำคัญภายนอกผลิตAb และที่ inhibiting มันอาจนำไปสู่ผลผลกระทบปิดเป้าหมาย แม้เหล่านี้ก่อนบ่งชี้ และสิ่งที่ตามมามากมายแสดงพื้นผิวจำนวนมากสำหรับการg secretase คอมเพล็กซ์ (เบลล์และแซนเดอร์ส์ 2008),ควบคุมมนต์ signaling จำนวนมากซึ่งรวมถึงปราบปรามของโรคมะเร็งผิวหนัง (Zhang et al. 2007),รวมทั้งบทบาทในแคลเซียม dyshomeostasis(สีเขียวและ LaFerla 2008) และ autophagy (ลีร้อยเอ็ด al. 2010 Neely et al. 2011) — ความหน้าไปเพียงใดไปพัฒนา g-secretase inhibitorsและจำนวนมากของการสารที่ระบุ Inhibitors เหล่านี้เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับการทดสอบในระยะที่ III คลินิกและสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูลได้รับจาก presenilin หนูชนะน็อกโดยเทคนิค หนึ่งเหล่านี้มีการค้นพบทำให้เกิดเพิ่มรับรู้ลดลง และเพิ่มอุบัติการณ์ของผิวมะเร็ง (Schor 2011) เป็นสารยับยั้งเหล่านี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รูปแบบขึ้นอยู่กับยีนระเหย
นอกจากรูปแบบเมาส์พันธุ์ซึ่ง
overproduce และย้ำ Ab เอกภาพและ
โรคที่เกี่ยวข้องกับการโฆษณาจำนวนมาก
หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ได้รับการ
ผลิตที่ขาดยีนที่เกี่ยวข้องกับเรื่องนี้
ความผิดปกติ แม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ได้ย้ำ
ฟีโนไทป์พยาธิวิทยาของมนุษย์ต่อ se
พวกเขาได้พิสูจน์ประโยชน์ในแจ่มชัดโมเลกุล
กลไกพยาธิวิทยา,
เช่นเดียวกับการระบุบางส่วนของทางเดินอื่น ๆ
ที่เป็นเป้าหมายของยาเสพติดที่สำคัญ โดยเฉพาะ
หนูที่น่าพิศวงได้ beenmade ของ secretases APP
(BACE, presenilin [1 และ 2] และ ADAM10
และ 17; Shen et al, 1997;. Herreman et al, 1999;.
Luo et al, 2001;. Hartmann et al, 2002;. ลี et al.
2003) นอกจากนี้ทั้งสอง APP และเอกภาพที่น่าพิศวง
หนูได้รับการพิสูจน์ที่ทรงคุณค่าในการทำความเข้าใจ
การดำเนินของโรคเช่นเดียวกับในการระบุ
บทบาททางสรีรวิทยาสำหรับโปรตีน APP (เจิ้งเหอ
et al, 1996;.. Takei et al, 2000).
presenilins ถูกระบุว่าเป็น
สิ่งสำคัญ ส่วนประกอบของ G-secretase ในปี 1995 และ
สถานะของพวกเขาจำเป็นสำหรับการผลิตของ
Ab เช่น presenilins และ G-secretase
ที่ซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นหลักขนาดเล็ก
เป้าหมายยาเสพติดในระดับโมเลกุลสำหรับโฆษณา Presenilin 1
หนูที่น่าพิศวงมีการผลิตในปี 1997 และมัน
ก็แสดงให้เห็นว่าสิ่งที่น่าพิศวงของ homozygous PS1
เป็นตายที่มีข้อบกพร่องในการพัฒนาทั้งใน
ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และโครงกระดูก
ระบบ (Shen et al. 1997) ดังนั้นการผลิต
ของหนูเหล่านี้เป็นตัวชี้วัดแรก
ที่ presenilin และ G-secretase ซับซ้อน
มีบทบาทสำคัญด้านนอกของการผลิตของ
Ab และยับยั้งมันอาจนำไปสู่การที่ไม่พึงประสงค์
ออกจากผลกระทบเป้าหมาย แม้ในช่วงต้นเหล่านี้
บ่งชี้และความมั่งคั่งของสิ่งพิมพ์ที่ตามมา
แสดงพื้นผิวมากมายสำหรับ
ซับซ้อน G-secretase (แซนเดอลนั่นเองและ 2008),
การควบคุมทางเดินรวมทั้งการส่งสัญญาณหลาย
ปราบปรามของโรคมะเร็งผิวหนัง (Zhang et al. 2007)
รวมทั้งมีบทบาทสำคัญใน แคลเซียม dyshomeostasis
(สีเขียวและ LaFerla 2008) และ autophagy (Lee
et al, 2010;.. นีลี et al, 2011) -efforts ก้าวหน้า
ไปสู่การพัฒนาสารยับยั้ง G-secretase
และจำนวนมากของเจาะจงมาก
สารที่ถูกระบุ โปรตีนเหล่านี้
เพิ่งได้รับการทดสอบในขั้นตอนที่สามการทดลองทางคลินิก
และสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูล
ที่ได้รับจากหนูที่น่าพิศวง presenilin หนึ่ง
ของเหล่านี้ถูกพบว่าก่อให้เกิดความรู้ความเข้าใจเพิ่มขึ้น
ลดลงและเพิ่มอัตราการเกิดของผิว
มะเร็ง (Schor 2011) เช่นยับยั้งเหล่านี้

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รุ่นขึ้นอยู่กับยีนรักษา
นอกจากรูปแบบเมาส์พันธุกรรมซึ่ง
ผลิตมากเกินไปและสรุปความและ AB ตาว
โรคที่เกี่ยวข้องกับโฆษณามากมาย

หนูดัดแปลงพันธุกรรมได้รับการผลิตที่ขาดยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้

ถึงแม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ได้สรุปความ
มนุษย์ที่มีพยาธิสภาพต่อ se
พวกเขาได้พิสูจน์เป็นประโยชน์ในการศึกษาโมเลกุล
กลไกพื้นฐานพยาธิวิทยา
เช่นเดียวกับการระบุบางส่วนของอื่น ๆที่เป็นเป้าหมายของเส้นทาง
ยาสำคัญ โดยเฉพาะ โดยมี beenmade ของหนู

secretases app ( bace presenilin , [ 1 2 ] และ adam10
17 ; Shen et al . 1997 ; herreman et al . 2542 ;
หลัว et al . 2001 Admin et al . 2002 ; ลี et al .
2003 ) นอกจากนี้ ทั้ง app และเทา น็อก
หนูต้องพิสูจน์หาค่ามิได้ในโรคความเข้าใจ
, รวมทั้งในการระบุ
บทบาททางสรีรวิทยาสำหรับโปรตีน app ( เจิ้ง
et al . 1996 ; ทาเคอิ et al . 2000 )

presenilins ถูกระบุว่าเป็นองค์ประกอบที่สำคัญของ g-secretase ในปี 1995 และ
ตนที่จำเป็นสำหรับการผลิตของ
แอ๊บ เช่น presenilins และ g-secretase

เล็กที่ซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นหลักเป้าหมายยาโมเลกุลเพื่อโฆษณา presenilin 1
น็อกหนูถูกผลิตในปี 1997 และมันแสดงให้เห็นว่า ส่วนของสุดยอด

เป็น PS1 ร้ายแรงที่มีพัฒนาการบกพร่องทั้ง
ระบบประสาทส่วนกลาง ( CNS ) และระบบโครงร่าง
( Shen et al . 1997 ) ดังนั้น การผลิต
ของหนูเหล่านี้เป็นข้อบ่งชี้ว่า presenilin

และ g-secretase ซับซ้อนที่มีบทบาทสำคัญในการผลิต
AB , และยับยั้งมันอาจนำไปสู่ผลที่ไม่พึงประสงค์
ปิดเป้าหมาย แม้จะมีข้อบ่งชี้ต้น
เหล่านี้และความหลากหลายของสิ่งพิมพ์ที่แสดงพื้นผิวมากมายตามมา

g-secretase ซับซ้อน ( บีลและ แซนเดอร์ 2008 ) ,

หลายควบคุมสัญญาณเซลล์รวมทั้งการปราบปรามโรคมะเร็งผิวหนัง ( Zhang et al . 2007 ) ,
รวมทั้งบทบาทในแคลเซียม dyshomeostasis
( สีเขียวและ laferla 2008 ) และอ ต้ฟาจี ( Lee
et al . 2010 ; Neely et al . 2011 ) - ความพยายามความก้าวหน้าไปสู่การพัฒนา g-secretase inhibitors

และหมายเลขที่ดีของสารประกอบเฉพาะ
สูงมีการระบุ . สารยับยั้งเหล่านี้
ได้รับเมื่อเร็ว ๆนี้ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3
, และสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูลที่ได้จาก presenilin
โดยหนูหนึ่ง
ของเหล่านี้ถูกพบว่าสาเหตุของการเพิ่มขึ้น
ลดลงและเพิ่มอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งผิวหนัง
( ชอร์ 2011 ) เช่นเหล่านี้ยับยั้ง