A significant conceptual advance in

A significant conceptual advance in our understanding of the molecular mechanism by which protein kinase C beta signaling is involved in obesity came from an earlier study linking oxidative stress, protein kinase C beta activation, phosphorylation of the redox enzyme p66shc and its translocation into the mitochondrial intermembrane space, and mitochondrial lifespan. Activation of protein kinase C beta by oxidative stress was shown to be required for phosphorylation of Ser36 on p66shc and its subsequent translocation to
mitochondria. Consistent with this signaling pathway, like protein kinase C beta−/−mice, p66shc−/− mice are also characterized by reduced triglyceride accumulation in adipocytes, increased metabolism, resistance to dietinduced
obesity, and reduced insulin resistance. Based on these findings, the following pathway has emerged: during oxidative
stress, protein kinase C beta is activated and induces p66shc phosphorylation, thus allowing p66shc to be recognized by Pin1 and isomerized for import into mitochondria after dephosphorylation by protein phosphatase-2A. The p66shc protein exhibits oxidoreductase activity,generating hydrogen peroxide and thus perturbing mitochondria structure and function. Importantly, our recent study emphasized the importance of the protein kinase C beta/p66shc mitochondrial axis in the regulation of autophagy. Activation of protein kinase C beta negatively regulates the mitochondrial energy status and inhibits autophagy. Cells treated with protein kinase C beta inhibitor and protein kinase C beta−/− mouse embryo fibroblasts show an increase in autophagy in vitro and in vivo, and increased mitochondrial membrane potential,suggesting a strong involvement of mitochondrial energy in modulation of the autophagy machinery. In view of the evolving role of autophagy in energy homeostasis, it is possible that a combination of adipose protein kinase C beta activation, mitochondrial dysfunction, and insufficient autophagy contributes to the diet-induced reduction in mitochondrial number and function (Fig. 2). Although the exact mechanism by which autophagy influences obesity is not clear, it has been suggested that a homeostatic low level of autophagy is critical to remove dysfunctional mitochondria, thus helping to reduce the production of mitochondria-derived ROS. Autophagy can also mitigate inflammation by inhibiting activation of NOD-like receptor family, pyrin domain
containing 3 (NLRP3) through the removal of permeabilized or ROSproducing mitochondria. A perturbed protein kinase C beta-mitochondrial axis may therefore be a cause of reduced mitochondrial number and capacity in obesity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ล่วงหน้าแนวคิดที่สำคัญในความเข้าใจของกลไกในระดับโมเลกุลโดยที่โปรตีนไคเนสซีส่งสัญญาณเบต้ามีส่วนร่วมในโรคอ้วนมาจากการเชื่อมโยงการศึกษาก่อนหน้านี้ความเครียดออกซิเดชัน, โปรตีนไคเนสซียืนยันการใช้งานเบต้า phosphorylation ของเอนไซม์อกซ์ p66shc และโยกย้ายไปสู่ ​​intermembrane ยล พื้นที่และอายุการใช้งานยล กระตุ้นการทำงานของโปรตีนไคเนสเบต้า C จากความเครียดออกซิเดชันก็แสดงให้เห็นว่าจะต้องสำหรับ phosphorylation ของ Ser36 ใน p66shc และโยกย้ายที่ตามมาในการ
mitochondria สอดคล้องกับเส้นทางการส่งสัญญาณนี้เช่นโปรตีนไคเนสซีเบต้า - / - หนู p66shc - / - หนูยังมีความโดดเด่นจากการสะสมไตรกลีเซอไรด์ลดลงใน adipocytes การเผาผลาญอาหารเพิ่มขึ้นความต้านทานต่อการ dietinduced
โรคอ้วนและภาวะดื้อต่ออินซูลินลดลง จากผลการวิจัยเหล่านี้เดินต่อไปได้โผล่ออกมาในระหว่างการออกซิเดชั่
ความเครียดโปรตีนไคเนสเบต้าซีจะเปิดใช้งานและก่อให้เกิดการ phosphorylation p66shc จึงช่วยให้ p66shc ได้รับการยอมรับโดย PIN1 และ isomerized สำหรับนำเข้ามา mitochondria หลังจาก dephosphorylation โดยโปรตีน phosphatase-2A โปรตีน p66shc การจัดแสดงนิทรรศการกิจกรรม oxidoreductase สร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์และโครงสร้าง mitochondria จึงก่อกวนและฟังก์ชั่น ที่สำคัญผลการศึกษาล่าสุดของเราเน้นความสำคัญของโปรตีนไคเนสซีเบต้า / แกนยล p66shc ในการควบคุมการ autophagy การเปิดใช้งานของโปรตีนไคเนสเบต้า C ลบควบคุมสถานะพลังงานยลและยับยั้ง autophagy เซลล์รับการรักษาด้วยโปรตีนไคเนสซีและเบต้ายับยั้งโปรตีนไคเนสซีเบต้า - / - เซลล์ตัวอ่อนเมาส์แสดงการเพิ่มขึ้นใน autophagy ในหลอดทดลองและในร่างกายและเพิ่มศักยภาพในเมมเบรนยลบอกการมีส่วนร่วมที่แข็งแกร่งของพลังงานในการปรับยลของเครื่องจักร autophagy ในมุมมองของการพัฒนาบทบาทของ autophagy ในสภาวะสมดุลพลังงานเป็นไปได้ว่าการรวมกันของไขมันโปรตีนไคเนสซีเบต้ายืนยันการใช้งานผิดปกติยลและไม่เพียงพอ autophagy ก่อให้เกิดการลดการรับประทานอาหารที่เกิดขึ้นในหลายยลและฟังก์ชั่น (รูปที่. 2) แม้ว่ากลไกที่แน่นอนโดยที่มีผลต่อโรคอ้วน autophagy ไม่ชัดเจนจะได้รับการชี้ให้เห็นว่าในระดับต่ำ homeostatic ของ autophagy เป็นสิ่งสำคัญที่จะลบ mitochondria ที่ผิดปกติจึงช่วยลดการผลิตของ ROS mitochondria ที่ได้มาจาก autophagy ยังสามารถลดการอักเสบโดยการยับยั้งการทำงานของครอบครัวรับพยักหน้าเหมือน pyrin โดเมน
ที่มี 3 (NLRP3) ผ่านการกำจัดของ mitochondria permeabilized หรือ ROSproducing โปรตีนไคเนสซีตกอกตกใจแกนเบต้ายลจึงอาจเป็นสาเหตุของการลดจำนวนยลและความสามารถในการเป็นโรคอ้วน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ล่วงหน้าเป็นแนวคิดสำคัญในความเข้าใจของเราของโมเลกุลโปรตีน kinase C กลไกที่เกี่ยวข้องในโรคอ้วนเบต้าส่งสัญญาณมาจากก่อนหน้านี้ศึกษาการเชื่อมโยงความเครียดออกซิเดชันเบต้าโปรตีน kinase C กระตุ้น ฟอสโฟริเลชันของรีดอกซ์เอนไซม์ p66shc และโยกย้ายเข้าสู่ไมโตคอนเดรียล intermembrane พื้นที่และการใช้งานการกระตุ้นของโปรตีนไคเนสซีเบต้าโดยความเครียดออกซิเดชันเป็นต้องสำหรับฟอสโฟริเลชันของ ser36 บน p66shc และต่อมาโยกย้าย

) . สอดคล้องกับการส่งสัญญาณทางเดินเหมือนกับโปรตีนไคเนสซีเบต้า−−− / / หนู p66shc −หนูที่มีลักษณะ โดยลดไขมันที่สะสมในได้ที่ เพิ่มการเผาผลาญ ต้านทานต่อ dietinduced
โรคอ้วนและลดความต้านทานต่ออินซูลิน . จากผลการวิจัยครั้งนี้เส้นทางต่อไปนี้ได้เกิดขึ้นในปฏิกิริยาความเครียดโปรตีนไคเนส
, C beta เปิดใช้งานและก่อให้เกิด p66shc ฟอสโฟริเลชันจึงช่วยให้ p66shc ที่จะยอมรับและเข้าใน pin1 isomerized ) หลังจากดีฟอ ฟริเลชัน โดย phosphatase-2a โปรตีน โปรตีนอ ซิโดรีดักเทส p66shc จัดแสดงกิจกรรม ,การสร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ และดังนั้นจึง ในใจงั้น ) โครงสร้างและหน้าที่ ที่สำคัญ การศึกษาล่าสุดของเราเน้นความสําคัญของโปรตีนไคเนสซีเบต้า / p66shc ยลแกนในการควบคุมอ ต้ฟาจี . การกระตุ้นของโปรตีนไคเนสซีเบต้าลบควบคุมการตัดพลังงานสถานะและยับยั้งอ ต้ฟาจี .การรักษาด้วยโปรตีน kinase C เซลล์ยับยั้งโปรตีนไคเนสและเบต้าเบต้า / −− C จากตัวอ่อนเมาส์แสดงเพิ่มอ ต้ฟาจีในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง และเพิ่มศักยภาพอุตสาหกรรมเยื่อแนะนำการมีส่วนร่วมที่แข็งแกร่งของอุตสาหกรรมพลังงานในการปรับของอ ต้ฟาจีเครื่องจักร ในมุมมองของการพัฒนาบทบาทของอ ต้ฟาจีใน homeostasis พลังงานมันเป็นไปได้ที่การรวมกันของไขมันโปรตีนไคเนสซีเบต้า กระตุ้น การบกพร่อง และไม่เพียงพอ ก่อให้เกิดอาหารอ ต้ฟาจีและลดจำนวนและหน้าที่ของไมโตคอนเดรีย ( รูปที่ 2 ) แม้ว่ากลไกที่แน่นอนโดยที่อ ต้ฟาจีอิทธิพลโรคอ้วนไม่ชัดเจนจะได้รับการชี้ให้เห็นว่าระดับต่ำ homeostatic ของอ ต้ฟาจี มีเอาผิดปกติ ) จึงช่วยลดการผลิตของ mitochondria ที่ได้รับดอกกุหลาบ อ ต้ฟาจียังสามารถลดการอักเสบ โดยยับยั้งการทำงานของพยักหน้าเหมือนกับครอบครัวควบคุมโดเมนที่มี pyrin
3 ( nlrp3 ) ผ่านการกำจัด permeabilized หรือ rosproducing ) .เป็นโปรตีน kinase C วนเวียนเบต้ายลแกนจึงอาจเป็นสาเหตุของการลดจำนวนและความสามารถในโรคอ้วน