5. P53 mutational spectra and DNA r

5. P53 mutational spectra and DNA repair
The p53 protein plays a central role in carcinogenesis, cell cycle control, DNA repair, cellular differentiation, and apoptosis (Leclerc et al., 1996 and Vogelstein and Kinzler, 2001). In breast cancer, the p53 gene is mutated in 15% to 50% of tumors ( Olivier & Hainaut, 2001). Mutations in the p53 gene result from mutagen exposure, and the risk for mutation is altered by genetic susceptibility ( Hartmann et al., 1997 and Shields and Harris, 2000). More than 33% of the p53 mutations are found at CpG dinucleotides sites. C→T transitions are the most common type of CpG mutations. Therefore, the most important mutational targets in p53 are methylated CpG dinucleotides (e.g., p53 mutational hotspots, such as codons 175, 213, 245, 248, 273, and 282, contain methylated CpGs) ( Pfeifer, 2000).

Results of many breast cancer studies around the world show a different p53 gene mutational spectrum by race and geographic location, in different U.S. populations ( Blaszyk et al., 1994, Hartmann et al., 1997 and Sommer et al., 1992), in Russian patients with breast cancer ( Lambrinakos et al., 2004), in Hispanic women ( Lai et al., 2003), in African-Brazilian women (with more common A:T to G:C nucleotide transversion and G:C to C:G transition, whereas G:C to T:A transversion is frequently observed in whites) ( Nagai et al., 2003), and in patients with breast cancer in Taiwan (with a high frequency of transversions from G:C to C:G) ( Chen et al., 2004), supporting the suggestion that both sociocultural and genetic factors are important.

There are only a few breast cancer studies in which the relation among p53 mutations, p53 expression, and alcohol consumption has been examined. In a population-based case–control study in our laboratory, an increased likelihood of tumors with p53 mutations in association with increased alcohol intake (16 or more drinks per month) has been observed in premenopausal women, whereas, in postmenopausal women, there was increased likelihood of tumors with p53 mutations among women with higher folate concentrations ( Freudenheim et al., 2004). In other studies, a particular relation was not found, but different methods were used in these studies ( Gammon et al., 1999, Simão et al., 2002 and van der Kooy et al., 1996).

There are different ways that ethanol may cause p53 mutations. It has been shown that methylation of cytosines determines the hot spots of DNA damage in the human p53 gene and that there is hydrolytic deamination of 5-methylcytosine in double-stranded DNA ( Denissenko et al., 1997 and Shen et al., 1994). These processes may explain the occurrence of mutational hot spots at the CpG dinucleotides. Moreover, acetaldehyde may inhibit fetal DNA methyltransferase activity in vitro in mice, resulting in DNA hypomethylation ( Garro et al., 1991). It has been shown that the ethanol feeding in micropigs reduces liver MS activity, SAMe, and glutathione, and elevates plasma MDA and alanine transaminase, as well as that the folate deficiency decreases liver folate concentrations and increases global DNA hypomethylation. Therefore, ethanol feeding and folate deficiency may act together to decrease the liver SAMe:S-adenosylhomocysteine (SAH) ratio and to increase liver SAH, DNA strand breaks, urinary 8-oxo-2′-deoxyguanosine, plasma homocysteine, and serum aspartate transaminase ( Halsted et al., 2002). Each on their own, as discussed above, acetaldehyde exposure and oxidative damage lead to G to A transitions and mutations at A:T base pairs in the p53 gene ( Noori & Hou, 2001).

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

5. P53 สเปกตรัม mutational
และซ่อมแซมดีเอ็นเอโปรตีนp53 มีบทบาทสำคัญในการเกิดมะเร็งควบคุมวงจรเซลล์ซ่อมแซมดีเอ็นเอแตกต่างของโทรศัพท์มือถือและการตายของเซลล์ (Leclerc et al., 1996 และ Vogelstein และ Kinzler, 2001) โรคมะเร็งเต้านมในยีน p53 มีการกลายพันธุ์ใน 15% ถึง 50% ของเนื้องอก (โอลิเวียและแอโน, 2001) การกลายพันธุ์ในการเปิดรับผลของยีน p53 จากสารก่อกลายพันธุ์และเสี่ยงต่อการกลายพันธุ์ที่มีความไวต่อการเปลี่ยนแปลงโดยพันธุกรรม (อาร์ตมันน์ et al., 1997 และโล่และแฮร์ริส, 2000) มากกว่า 33% ของการกลายพันธุ์ของ p53 พบที่ CpG เว็บไซต์ dinucleotides C →เปลี่ยนเสื้อเป็นชนิดที่พบมากที่สุดของการกลายพันธุ์ CpG ดังนั้นเป้าหมาย mutational ที่สำคัญที่สุดใน p53 มีสาร dinucleotides CpG (เช่นฮอตสปอต p53 mutational เช่น codons 175, 213, 245, 248, 273 และ 282 มี CpGs methylated) (Pfeifer, 2000). ผลของการเต้านมจำนวนมาก การศึกษาโรคมะเร็งทั่วโลกแสดงสเปกตรัม mutational ยีน p53 ที่แตกต่างกันโดยการแข่งขันและที่ตั้งทางภูมิศาสตร์ในประชากรสหรัฐที่แตกต่างกัน (Blaszyk et al., 1994 อาร์ตมันน์ et al., 1997 และซอมเมอร์ et al., 1992) ในผู้ป่วยที่รัสเซียกับเต้านม (. Lambrinakos, et al, 2004) โรคมะเร็งในผู้หญิงสเปนในผู้หญิงแอฟริกันบราซิล (มีร่วมกันมากขึ้น A (Lai et al, 2003.) T เพื่อ G: เบื่อหน่าย C transversion และ G: C ถึง C: การเปลี่ยนแปลง G, ในขณะที่ G: C ถึง T: transversion จะสังเกตได้บ่อยในคนผิวขาว) (นากาอิ, et al, 2003) และในผู้ป่วยโรคมะเร็งเต้านมในไต้หวัน (มีความถี่สูงของ transversions จาก G:. C ถึง C: G) (เฉิน et al., 2004) การสนับสนุนข้อเสนอแนะว่าปัจจัยทั้งทางสังคมวัฒนธรรมและทางพันธุกรรมที่มีความสำคัญ. มีเพียงการศึกษาโรคมะเร็งเต้านมในไม่กี่คนที่มีความสัมพันธ์ในหมู่ p53 การกลายพันธุ์ที่แสดงออก p53 และบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ได้รับการตรวจสอบ ในการศึกษาประชากรที่ใช้กรณีการควบคุมในห้องปฏิบัติการของเราโอกาสที่เพิ่มขึ้นของเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ p53 ในการเชื่อมโยงกับการบริโภคเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เพิ่มขึ้น (16 หรือมากกว่าเครื่องดื่มต่อเดือน) ได้รับการปฏิบัติในผู้หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนในขณะที่ในสตรีวัยหมดประจำเดือนมี โอกาสที่เพิ่มขึ้นของเนื้องอก p53 กับการกลายพันธุ์ในหมู่ผู้หญิงที่มีความเข้มข้นโฟเลตสูงกว่า (Freudenheim et al., 2004) ในการศึกษาอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องโดยเฉพาะอย่างยิ่งไม่พบ แต่วิธีการที่แตกต่างกันถูกนำมาใช้ในการศึกษาเหล่า (Gammon et al., 1999 Simão et al., 2002 และแวนเดอร์ Kooy et al., 1996). มีวิธีการที่แตกต่างกันที่เอทานอลเป็น การกลายพันธุ์ที่อาจก่อให้เกิด p53 มันได้รับการแสดงให้เห็นว่า methylation ของ cytosines กำหนดจุดร้อนของความเสียหายของดีเอ็นเอในยีน p53 มนุษย์และนั่นก็คือย่อยสลาย deamination 5-methylcytosine ในดีเอ็นเอเกลียวคู่ (Denissenko et al., 1997 และเชน et al., 1994) . กระบวนการเหล่านี้อาจจะอธิบายการเกิดจุดร้อน mutational ที่ CpG dinucleotides นอกจากนี้ acetaldehyde อาจยับยั้งดีเอ็นเอของทารกในครรภ์กิจกรรมใบพัดในหลอดทดลองในหนูที่เกิดใน hypomethylation ดีเอ็นเอ (Garro et al., 1991) มันได้รับการแสดงให้เห็นว่าการให้อาหารเอทานอลในตับลด micropigs กิจกรรม MS เดียวกันและกลูตาไธโอนและยกระดับภาคตะวันออกเฉียงเหนือและพลาสม่า transaminase อะลานีนเช่นเดียวกับว่าการขาดโฟเลตลดความเข้มข้นของโฟเลตตับและเพิ่ม hypomethylation ดีเอ็นเอทั่วโลก ดังนั้นการให้อาหารเอทานอลและการขาดโฟเลตอาจทำหน้าที่ร่วมกันเพื่อลดตับเดียวกัน: S-adenosylhomocysteine ​​(SAH) อัตราและเพิ่มตับ SAH แบ่งดีเอ็นเอปัสสาวะ 8 โอเอ็กซ์โอ-2'-deoxyguanosine, homocysteine ​​พลาสม่าและเซรั่ม aspartate transaminase (Halsted et al., 2002) แต่ละคนของตัวเองตามที่กล่าวไว้ข้างต้นเปิดรับ acetaldehyde และนำไปสู่ความเสียหายออกซิเดชันจะ G เพื่อการเปลี่ยนและการกลายพันธุ์ที่ A: T คู่เบสในยีน p53 (Noori และ Hou, 2001)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

5 . งานวิจัยเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงสเปกตรัมและการซ่อมแซมดีเอ็นเอ
โปรตีน P53 บทบาทเป็นศูนย์กลางในมะเร็ง , เซลล์วงจรควบคุมการซ่อมแซมดีเอ็นเอของเซลล์และการเกิด apoptosis ( Leclerc et al . , 1996 และ vogelstein และ kinzler , 2001 ) มะเร็งเต้านม , มะเร็งยีนกลายพันธุ์ใน 15% ถึง 50% ของเนื้องอก ( โอลิ&โนต์ , 2001 ) การกลายพันธุ์ในยีน P53 ผลการทดลองจากการเปิดรับแสง ,และความเสี่ยงทางพันธุกรรมการกลายพันธุ์เปลี่ยนแปลงโดยไว ( Admin et al . , 1997 และโล่และแฮร์ริส , 2000 ) มากกว่า 33 % ของมะเร็งการกลายพันธุ์ที่พบในสัดส่วน dinucleotides เว็บไซต์ C → keyboard - key - name T เปลี่ยนเป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดของ CPG การกลายพันธุ์ ดังนั้น เป้าหมายสำคัญที่สุดในมะเร็งที่มีฤทธิ์ methylated CPG dinucleotides ( เช่น กิจกรรมเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงจุด เช่น ras 175 , 213 ,245 , 248 , 273 , 282 , ประกอบด้วย methylated CPGs ) ( ไฟเฟอร์ , 2000 ) .

ผลการศึกษาหลายมะเร็งเต้านมทั่วโลกแสดงยีน P53 ซึ่งเปลี่ยนแปลงสเปกตรัมที่แตกต่างกันโดยเชื้อชาติและที่ตั้งทางภูมิศาสตร์ , ในที่แตกต่างกันประชากรสหรัฐอเมริกา ( blaszyk et al . , 1994 , Admin et al . , 1997 และซอมเมอร์ และ al . , 1992 ) ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านม ( รัสเซีย lambrinakos et al . , 2004 )หญิงสเปน ( ลาย et al . , 2003 ) ในผู้หญิงบราซิลแอฟริกา ( ทั่วไป A : T และเบส C G : transversion G : C C : G เปลี่ยนในขณะที่ G : C T : transversion มักพบในไข่ขาว ) ( นากา et al . , 2003 ) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม ในไต้หวัน ( ที่มีความถี่สูงของ transversions จาก G : C C : g ) ( Chen et al . , 2004 )สนับสนุนข้อเสนอแนะทั้งด้านสังคมและวัฒนธรรม และพันธุกรรมปัจจัยสําคัญ

มีเพียงไม่กี่ของโรคมะเร็งเต้านมในการศึกษาซึ่งความสัมพันธ์ระหว่างมะเร็งการกลายพันธุ์ , การแสดงกิจกรรมและแอลกอฮอล์ที่ได้รับการตรวจสอบ ในสุขภาพของประชากรและศึกษากรณีการควบคุมห้องปฏิบัติการของเราเป็นโอกาสที่เพิ่มขึ้นของมะเร็งเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ในความสัมพันธ์กับการบริโภคที่เพิ่มขึ้น ( 16 หรือมากกว่าเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ต่อเดือน ) ถูกพบในผู้หญิง premenopausal ส่วนในผู้หญิงวัยทอง มีเนื้องอกกับมะเร็งเพิ่มขึ้น โอกาสการกลายพันธุ์ของผู้หญิงที่มีความเข้มข้นสูงโฟเลต ( freudenheim et al . , 2004 ) ในการศึกษาอื่น ๆ ความสัมพันธ์โดยเฉพาะ ไม่ พบแต่วิธีการที่แตกต่างกัน กลุ่มตัวอย่างที่ใช้ในการศึกษานี้ ( โกง et al . , 1999 , ซิมฮัล o et al . , 2002 และ แวน เดอร์ คอย et al . , 1996 )

มีวิธีการที่แตกต่างกันว่าเอทานอลอาจก่อให้เกิดมะเร็งการกลายพันธุ์มันได้ถูกแสดงว่า methylation ของ cytosines กำหนดฮอตของความเสียหายของดีเอ็นเอในยีนมะเร็งของมนุษย์และมีคุณภาพของ 5-methylcytosine ในคู่ดีเกลียวดีเอ็นเอ ( denissenko et al . , 1997 และ Shen et al . , 1994 ) กระบวนการเหล่านี้อาจอธิบายการเกิดของฮอตสปอตซึ่งเปลี่ยนแปลงที่ CPG dinucleotides . นอกจากนี้อะเซทัลดีไฮด์อาจยับยั้งดีเอ็นเอทารกในครรภ์ methyltransferase กิจกรรมในหลอดทดลองในหนูที่เกิดใน hypomethylation DNA ( การ์โร et al . , 1991 ) มันได้ถูกแสดงว่า เอทานอล การให้ micropigs ตับ MS ลดกิจกรรม เดียวกัน และ กลูต้าไธโอน และยกระดับ พลาสมาและ 4 ( Alanine ,เช่นเดียวกับที่ขาดโฟเลตลดลงตับและเพิ่ม hypomethylation โฟเลต ( ดีเอ็นเอ ) ดังนั้น เอทานอลขาดโฟเลตอาจให้อาหารและร่วมมือกันลดตับเดียวกัน : s-adenosylhomocysteine ( ซา ) และอัตราส่วนเพิ่มตับ ซา แบ่งเส้นดีเอ็นเอ ปัสสาวะ 8-oxo-2 ’ - deoxyguanosine พลาสมาโฮโมและ aspartate , เซรั่ม 4 ( โรมแรม et al . ,2002 ) แต่ละด้วยตนเอง ตามที่กล่าวไว้ข้างต้น และอะเซทัลดีไฮด์เปิดรับความเสียหายออกซิเดชันทำให้ G เพื่อเปลี่ยนและการกลายพันธุ์ที่ : T คู่เบสในยีน P53 ( noori & Hou , 2001 )