The reduction of compound 4 with ex

The reduction of compound 4 with excess sodium triacetoxyborohydride, generated in situ from NaBH4 and AcOH at 0 °C, provided the ribo (minor) and xylo (major) diastereomers, as the hydride preferentially attacked the less sterically hindered α face. On the other hand, when similar conditions were applied to compound 11, only the desired stereoisomer was obtained in high yield. In this case, the stereoselectivity was presumably induced by the steric hindrance of the adenine base located adjacent to the reaction center. After simple aqueous work-up, compounds 5 and 12 were used in the subsequent step without further purification. It is worth mentioning that the small amount of the undesired ribo isomer was eliminated during product purification in the next synthetic step.

For activation of the hydroxyl group at the 3′ position of the 2′,5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyl adenosine, the previously reported conditions employing triflic anhydride (Tf2O) resulted in a low product yield. 23 When the 2′-hydroxyl isomer 12 was subjected to Tf2O in the presence of three equivalents of DMAP, we obtained the corresponding triflate 13 in good yield (64%). We also observed that the triflation reaction was sensitive to the solvent. No reaction was observed when THF was substituted for methylene chloride. Nevertheless, compound 5 failed to give the triflate product under these conditions. Instead, a smooth and rapid conversion of compound 5 into the triflate 6 was achieved using TfCl. In addition, we found that the reaction time could be shortened to less than one hour. Triflates 6 and 13 were then subjected to nucleophilic substitution with NaN3 in DMF to afford azides 7 and 14 in good to excellent yields.

Deprotection of the silyl groups in compounds 7 and 14 was performed using NH4F in MeOH at 60 °C.24 The resulting alcohols 8 and 15 were obtained in good yields. Subsequently, the azido alcohols 8 and 15 were reduced using Pd/C and hydrogen gas. Without further purification, the resulting amines were directly coupled with the corresponding Cbz-protected l-amino acid derivatives to provide amide products 9A, 9B, 16A, and 16B in moderate yields. It is worth mentioning that the amino group on the adenine ring posed no threat to the coupling reaction. The final step involved hydrogenolysis to obtain the desired products (10A, 10B, 17A, and 17B), which were conveniently purified using C-18 reverse phase chromatography.

In conclusion, non-hydrolyzable substrate analogs for Asp-tRNAAsn/Glu-tRNAGln amidotransferase (GatCAB) were synthesized with overall yields from 2% to 14%. The synthetic route reported herein does not require protection/deprotection of the amino group on the adenine moiety, and Dess–Martin periodinane was proven to be a suitable oxidant for the conversion of both the 2′- and 3′-hydroxyl groups of the ribose into the keto-adenosine intermediates, and applicable for large scale synthesis. The DFT calculations suggest the origin of the formation of the 2′-ketone hydrate via the internal hydrogen bond network, which was not observed in the 3′-keto isomer. Investigations on the interactions between the GatCAB enzyme and these non-hydrolyzable substrate analogs are in progress.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การผสม 4 มี triacetoxyborohydride โซเดียมส่วนเกิน สร้างใน situ NaBH4 และ AcOH ที่ 0 ° C ให้ ribo (รอง) และ xylo (ใหญ่) diastereomers เป็นไฮไดรด์โน้ตโจมตีด้วยกองทัพน้อย sterically ผู้ที่ขัดขวางหน้า บนมืออื่น ๆ เมื่อใช้เงื่อนไขคล้ายกันประกอบ 11 เฉพาะ stereoisomer ต้องได้รับผลตอบแทนสูง ในกรณีนี้ stereoselectivity ถูกสันนิษฐานว่าเกิดจาก steric กำแพงของฐาน adenine ตั้งอยู่ศูนย์กลางของปฏิกิริยา หลังจากเรื่องอควีแต่งงาน สาร 5 และ 12 ถูกใช้ในขั้นตอนต่อ ๆ ไปโดยไม่ต้องฟอกเพิ่มเติม เป็นมูลค่าการกล่าวถึงว่า จำนวนไอโซเมอร์ ribo ไม่ถูกตัดออกในระหว่างฟอกผลิตภัณฑ์ในขั้นตอนการสังเคราะห์ต่อไปสำหรับการเรียกใช้กลุ่มไฮดรอกซิลที่ตำแหน่ง 3′ ของ 2′, 5′-bis-O-tert-butyldimethylsilyl อะดี เงื่อนไขที่รายงานไปก่อนหน้านี้ใช้ triflic anhydride (Tf2O) ผลเป็นผลตอบแทนต่ำสุดที่ผลิตภัณฑ์ 23 เมื่อหลังไฮดรอกซิล 2′ 12 ภายใต้การ Tf2O ในต่อหน้าของเทียบเท่าสามของ DMAP เรารับ 13 triflate สอดคล้องผลตอบแทนดี (64%) เรายังสังเกตว่า ปฏิกิริยา triflation มีความไวต่อตัวทำละลาย ปฏิกิริยาไม่ถูกตรวจสอบเมื่อ THF ถูกนำมาใช้แทนเมทิลีนไดคลอไรด์ อย่างไรก็ตาม 5 ผสมเหลวให้ผลิตภัณฑ์ triflate ภายใต้เงื่อนไขเหล่านี้ แทน ความราบรื่น และรวดเร็วแปลงผสม 5 เป็น triflate 6 สำเร็จใช้ TfCl นอกจากนี้ เราพบว่า ไม่สามารถลงเวลาปฏิกิริยาจะน้อยกว่าหนึ่งชั่วโมง แล้ว Triflates 6 และ 13 ถูกต้องไปแทน nucleophilic กับ NaN3 ในกรมสามารถ azides 7 และ 14 ในดีให้ผลผลิตดีDeprotection ของกลุ่ม silyl ในสาร 7 และ 14 ทำใช้ NH4F ทานอที่ 60 °C.24 alcohols ผลลัพธ์ 8 และ 15 ได้รับในอัตราผลตอบแทนที่ดี ในเวลาต่อมา alcohols azido 8 และ 15 มีลดใช้ Pd/C และไฮโดรเจนก๊าซ ไม่ฟอกเพิ่มเติม amines ผลลัพธ์ถูกควบคู่กับเกี่ยวข้องป้องกัน Cbz l อะมิโนกรดอนุพันธ์ ให้ 9A ผลิตภัณฑ์ amide, 9B, 16A, 16B ในอัตราผลตอบแทนปานกลางโดยตรง มีมูลค่าการกล่าวถึงว่า กลุ่มอะมิโนบนแหวน adenine เกิดปฏิกิริยาคลัปภัยคุกคามไม่ ขั้นตอนสุดท้ายเกี่ยวข้องกับ hydrogenolysis ได้รับการระบุผลิตภัณฑ์ (10A, 10 ข 17A และ 17B), ซึ่งได้เชิญบริสุทธิ์ใช้ chromatography ย้อนขั้นตอน C-18เบียดเบียน พื้นผิวที่ไม่ใช่ hydrolyzable analogs ใน Asp-tRNAAsn/Glu-tRNAGln amidotransferase (GatCAB) ได้สังเคราะห์กับผลผลิตโดยรวมจาก 2% เป็น 14% กระบวนการสังเคราะห์รายงานนี้ต้อง ป้องกัน/deprotection ของกลุ่มอะมิโนบน adenine moiety และ Dess – มาร์ติน periodinane ได้พิสูจน์ให้ อนุมูลอิสระเหมาะสำหรับการแปลงทั้งกลุ่ม 2′ - และ 3′-ไฮดรอกซิลของ ribose ที่เป็นตัวกลางอะดี keto และสำหรับการสังเคราะห์ขนาดใหญ่ การคำนวณ DFT แนะนำจุดเริ่มต้นของการก่อตัวของผับ/เลาจน์ 2′ จุดผ่านพันธะไฮโดรเจนภายในเครือข่าย ซึ่งไม่มีการตรวจสอบในไอโซเมอร์ 3′-keto ตรวจสอบในการโต้ตอบระหว่างเอนไซม์ GatCAB และ analogs hydrolyzable ไม่ใช่พื้นผิวเหล่านี้กำลังดำเนินการ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การลดลงของสาร 4 พร้อมด้วยโซเดียมส่วนเกิน triacetoxyborohydride สร้างในแหล่งกำเนิดจาก NaBH4 และ AcOH ที่ 0 องศาเซลเซียสให้ Ribo (น้อย) และ Xylo (หลัก) diastereomers เป็นไฮไดรด์พิเศษโจมตีขัดขวางน้อย sterically ใบหน้าα ในทางกลับกันเมื่อเงื่อนไขที่คล้ายกันถูกนำไปใช้กับสารประกอบ 11 เพียง stereoisomer ที่ต้องการได้รับผลตอบแทนสูงใน ในกรณีนี้ stereoselectivity ที่ถูกเหนี่ยวนำให้เกิดสันนิษฐานโดยอุปสรรค steric ฐาน adenine ตั้งอยู่ใกล้กับศูนย์การเกิดปฏิกิริยา หลังจากที่น้ำทำงานง่ายขึ้นสาร 5 และ 12 ถูกนำมาใช้ในขั้นตอนต่อมาโดยไม่บริสุทธิ์ต่อไป เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่าจำนวนเงินขนาดเล็กของ isomer Ribo ที่ไม่พึงประสงค์ถูกกำจัดในระหว่างการฟอกผลิตภัณฑ์ในขั้นตอนที่สังเคราะห์ต่อไป. สำหรับการใช้งานของกลุ่มไฮดรอกที่ตำแหน่งของ 2 '3, 5'-ทวิ-O-tert-butyldimethylsilyl adenosine เงื่อนไขรายงานก่อนหน้านี้แอนไฮไดจ้าง triflic (Tf2O) ส่งผลให้ผลผลิตต่ำ 23 เมื่อได้ภายใต้การ isomer 2'-12 ไฮดรอกซิ Tf2O ในการปรากฏตัวของสามเทียบเท่า DMAP เราได้รับ triflate ที่สอดคล้องกัน 13 ในอัตราผลตอบแทนที่ดี (64%) นอกจากนี้เรายังตั้งข้อสังเกตว่าการเกิดปฏิกิริยา triflation เป็นความไวต่อตัวทำละลาย ไม่มีปฏิกิริยาพบว่าเมื่อบ่ายคล้อยถูกสับเปลี่ยนเมทิลีนคลอไรด์สำหรับ อย่างไรก็ตามสาร 5 ล้มเหลวที่จะให้ผลิตภัณฑ์ triflate ภายใต้เงื่อนไขเหล่า แต่แปลงที่ราบรื่นและรวดเร็วของสารประกอบที่ 5 เข้าสู่ triflate 6 ก็ประสบความสำเร็จโดยใช้ TfCl นอกจากนี้เรายังพบว่าเวลาปฏิกิริยาอาจจะลงไปน้อยกว่าหนึ่งชั่วโมง Triflates 6 และ 13 ถูกยัดเยียดแล้วทดแทน nucleophilic กับ NaN3 ในกรมเชื้อเพลิงธรรมชาติที่จะจ่าย azides 7 และ 14 ในอัตราผลตอบแทนที่ดีในการที่ดีเยี่ยม. Deprotection ในกลุ่ม silyl ในสารประกอบที่ 7 และ 14 ได้รับการดำเนินการโดยใช้ NH4F ในเมธานอลที่ 60 ° C.24 ผล แอลกอฮอล์ 8 และ 15 ได้รับอัตราผลตอบแทนที่ดีใน ต่อจากนั้นแอลกอฮอล์ azido 8 และ 15 ลดลงโดยใช้ Pd / C และก๊าซไฮโดรเจน โดยไม่บริสุทธิ์ต่อไปที่เอมีนส่งผลให้ถูกคู่โดยตรงกับที่สอดคล้อง CBZ ป้องกันด้วยอนุพันธ์ของกรดอะมิโน l-ที่จะให้ผลิตภัณฑ์เอไมด์ 9A, 9B, 16A และ 16B ในอัตราผลตอบแทนในระดับปานกลาง เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่ากลุ่มอะมิโนแหวน adenine ที่เกิดภัยคุกคามต่อการเกิดปฏิกิริยาการมีเพศสัมพันธ์ไม่ ขั้นตอนสุดท้ายที่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาไฮโดรเพื่อให้ได้สินค้าที่ต้องการ (10A, 10B, 17A และ 17B) ซึ่งบริสุทธิ์สะดวกโดยใช้โคเฟส C-18 กลับ. ในข้อสรุปที่คล้ายพื้นผิวที่ไม่ hydrolyzable สำหรับ ASP-tRNAAsn / Glu-tRNAGln amidotransferase (GatCAB) ถูกสังเคราะห์มีอัตราผลตอบแทนโดยรวมจาก 2% เป็น 14% เส้นทางสังเคราะห์รายงานในที่นี้ไม่จำเป็นต้องมีการป้องกัน / deprotection ของกลุ่มอะมิโนในครึ่ง adenine และกลัด-Martin periodinane ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่เหมาะสมสำหรับการแปลงของทั้งสอง 2'- และกลุ่ม 3- ไฮดรอกซิของน้ำตาลที่ เข้าตัวกลางคีโตซีนและบังคับสำหรับการสังเคราะห์ขนาดใหญ่ การคำนวณ DFT แนะนำที่มาของการก่อตัวของไฮเดรต 2'-คีโตนผ่านเครือข่ายพันธะไฮโดรเจนภายในซึ่งไม่ได้พบใน 3'-Keto isomer การสืบสวนเกี่ยวกับการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างเอนไซม์ GatCAB และสิ่งเหล่านี้ที่คล้ายพื้นผิวที่ไม่ hydrolyzable อยู่ในความคืบหน้า

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การลดสารประกอบ 4 มี triacetoxyborohydride โซเดียมส่วนเกินที่สร้างขึ้นในแหล่งกำเนิดจาก nabh4 acoh ที่ 0 ° C และ ให้ ribo ( เล็กน้อย ) และ xylo ( เอก ) diastereomers เป็นไฮไดรด์ preferentially โจมตีน้อยกว่า sterically ขัดขวางαหน้า บนมืออื่น ๆ , เมื่อเงื่อนไขที่คล้ายกันเพื่อใช้ผสม 11 เท่านั้นที่ต้องการ สเตอริโอไอโซเมอร์ได้ผลผลิตสูง ในกรณีนี้การ stereoselectivity ถูกสันนิษฐานว่า เกิดจากตัวของเอและฐานที่ตั้งอยู่ติดกับศูนย์เกิดปฏิกิริยา หลังจากการปรับปรุงใหม่โดยง่าย สาร 5 และ 12 ถูกใช้ในขั้นตอนต่อมาโดยไม่ต้องบำบัดต่อไป เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่าปริมาณขนาดเล็กของไอโซเมอร์ ribo ไม่ต้องการถูกตัดออกในผลิตภัณฑ์บำบัดน้ำเสียในขั้นต่อไป

สังเคราะห์สำหรับการเปิดใช้งานของหมู่ที่ 3 นั้นได้รับตำแหน่งของ 2 , 5 ’ - bis-o-tert-butyldimethylsilyl อะดีโนซีน รายงานก่อนหน้านี้ เงื่อนไขการ triflic ไฮไดรด์ ( tf2o ) มีผลทำให้ผลิตภัณฑ์ต่ำ ผลผลิต ตอนที่ 2 - ไฮดรอกซิลนั้นเซ็นเตอร์ 12 ภายใต้ tf2o ต่อหน้าสามเทียบเท่าของ dmap เราได้รับสอดคล้อง triflate 13 ในผลผลิต ( 64 )