การสูบบุหรี่
การดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์/เครื่องดื่มมีส่วนผสมของแอลกอฮอล์
อนึ่ง เมื่อทั้งสูบบุหรี่และดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ จะมีโอกาสเป็นมะเร็งในช่องปากได้สูงกว่าคนปกติถึงประมาณ 15 เท่า และประมาณ 90% ของผู้ป่วยมะเร็งช่องปาก เป็นผู้มีประวัติสูบบุหรี่ และดื่มเครื่องดื่มแอลกอฮอล์
การกิน/เคี้ยว หมาก พลู ยาฉุน ยาเส้น เนื่องจากสิ่งต่างๆเหล่านี้ มีสารก่อมะเร็งเจือปนอยู่
การระคายเคืองของเยื่อเมือกบุช่องปากจากฟันหัก/บิ่น ที่แหลมคมที่ไม่ได้รับการรักษา ฟันผุจนทำให้เหงือกเป็นหนอง เพราะทำให้เกิดการอักเสบเรื้อรังร่วมกับการระคายเคืองที่เกิด ขึ้นซ้ำๆนานๆ เซลล์ของเยื่อเมือกบุช่องปากจึงอาจเกิดการเปลี่ยนแปลง กลายไปเป็นเซลล์มะ เร็งได้
การติดเชื้อไวรัสบางชนิด เช่น ไวรัสเอชพีวี (HPV, Human Papilloma virus) ซึ่งเป็นไวรัสชนิดเดียวกับที่เป็นสาเหตุการเกิดโรคมะเร็งปากมดลูก จากการมีเพศสัมพันธ์โดยใช้ปาก (Oral sex)
เคยเป็นโรคมะเร็งในบริเวณศีรษะและลำคอมาก่อน