In addition, we developed a novel t

In addition, we developed a novel transgenic mouse model that supports MERS-CoV infection by replacing the mouse DPP4 coding sequence with that encoding human DPP4. Using the VelociMouse method, F0 humanized mice fully derived from ES cells were available for analysis within 4 mo following gene targeting. We used this model to demonstrate that the identified antibodies can prophylactically protect mice from infection as well as ameliorate a previously established infection in a postinoculation treatment paradigm. As such, these two antibodies are promising candidates for prophylaxis and treatment of MERS-CoV infections. Two other mouse models have been developed for MERS-CoV. The first model used an adenovirus delivery of huDPP4 intranasally into a mouse, resulting in many cells expressing the huDPP4 receptor and efficient MERS-CoV replication. However, a concern with this model is that cells not natively expressing DPP4 will be infected and the role of a broader infection of cell types may alter pathogenesis (21). More recently another model has been published where huDPP4 is under the control of the constitutively expressing chicken β-actin promoter, driving expression of huDPP4. In this model, all cells of the mouse express huDPP4, a nonphysiological expression pattern, and these mice develop extensive brain infection of MERS-CoV and rapidly succumb to infection (23). Our model replaces the mDPP4 ORF with the huDPP4; thus, the newly knocked-in huDPP4 is under the control of the endogenous mDPP4 promoter, ensuring correct physiological expression of the knocked-in gene, providing a more physiological model of human disease. Further characterization of this model will allow us to understand the host response to MERS-CoV. Additionally, the huDPP4 mouse model can also be used for the efficient testing of drugs and vaccines in a small animal model, allowing for rapid identification of additional therapeutics to identify leads for testing in nonhuman primates before they are proposed for use in humans.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

นอกจากนี้ เราสามารถพัฒนารูปแบบเมาส์นวนิยายถั่วเหลืองที่สนับสนุนเชื้อ MERS CoV แทนลำดับรหัส DPP4 เมาส์ DPP4 มนุษย์ที่เข้า โดยใช้วิธี VelociMouse, F0 humanized หนูเต็มมาจากเซลล์ ES ได้สำหรับการวิเคราะห์ภายในหม้อ 4 ต่อยีนเป้าหมาย เราใช้แบบจำลองนี้แสดงให้เห็นว่า แอนตี้ระบุสามารถ prophylactically ป้องกันหนูจากการติดเชื้อ ตลอดจนการติดเชื้อที่จัดตั้งขึ้นก่อนหน้านี้ในกระบวนทัศน์รักษา postinoculation ameliorate เช่น แอนตี้สองเหล่านี้มีผู้สมัครสัญญา prophylaxis การรักษาติดเชื้อ MERS CoV ได้รับการพัฒนารูปแบบเมาส์สองอื่น ๆ สำหรับ MERS CoV แบบแรกใช้เป็น adenovirus ส่ง huDPP4 intranasally เป็นเมาส์ เกิดในเซลล์แสดงตัวรับ huDPP4 และ MERS CoV จำลองแบบที่มีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม ความกังวล ด้วยรูปแบบนี้คือ จะติดเซลล์วิธีไม่แสดง DPP4 และบทบาทของการติดเชื้อที่กว้างขึ้นของเซลล์ชนิดอาจเปลี่ยนแปลงพยาธิกำเนิด (21) รุ่นอื่นเพิ่มเติมเมื่อเร็ว ๆ นี้มีการเผยแพร่ huDPP4 อยู่ภายใต้การควบคุมของการ constitutively expressing ไก่β-แอกตินโปรโมเตอร์ ขับรถของ huDPP4 ในรุ่นนี้ เซลล์ทั้งหมดของ huDPP4 ด่วนเมาส์ รูปแบบนิพจน์ nonphysiological และหนูเหล่านี้พัฒนาติดเชื้อสมองอย่างละเอียดของ MERS CoV และตายอย่างรวดเร็วไปติดเชื้อ (23) แบบจำลองของเราแทน mDPP4 ORF กับ huDPP4 ดังนั้น huDPP4 ใหม่โบว์ลิ่งในอยู่ภายใต้การควบคุมของที่ endogenous mDPP4 โปรโมเตอร์ บริการแก้ไขนิพจน์สรีรวิทยาของยีนโบว์ลิ่งใน ให้บริการแบบเพิ่มเติมสรีรวิทยาของโรคที่มนุษย์ คุณสมบัติเพิ่มเติมของรุ่นนี้จะช่วยให้เราเข้าใจการตอบสนองต่อโฮสต์ MERS CoV นอกจากนี้ รุ่น huDPP4 เมาส์ใช้สำหรับการทดสอบประสิทธิภาพของยา และค่าวัคซีนในรุ่นสัตว์เล็ก อนุญาตให้รหัสอย่างรวดเร็วของ therapeutics เพิ่มเติมเพื่อระบุลูกค้าเป้าหมายสำหรับการทดสอบใน nonhuman primates ก่อนมีการนำเสนอสำหรับการใช้ในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

นอกจากนี้เรายังพัฒนารูปแบบเมาส์พันธุ์ใหม่ที่รองรับการติดเชื้อ mers-COV โดยการเปลี่ยนลำดับการเข้ารหัส DPP4 เมาส์กับการเข้ารหัสของมนุษย์ DPP4 ว่า โดยใช้วิธีการ VelociMouse ที่ F0 หนู humanized มาอย่างเต็มที่จากเซลล์ ES ที่มีอยู่สำหรับการวิเคราะห์ภายใน 4 เดือนต่อไปนี้ยีนกำหนดเป้​​าหมาย เราใช้รูปแบบนี้แสดงให้เห็นว่าแอนติบอดีระบุ prophylactically สามารถป้องกันหนูจากการติดเชื้อเช่นเดียวกับการเยียวยาการติดเชื้อที่จัดตั้งขึ้นก่อนหน้านี้ในกระบวนทัศน์การรักษา postinoculation เป็นเช่นนี้ทั้งสองแอนติบอดีมีผู้สมัครที่มีแนวโน้มสำหรับการป้องกันโรคและการรักษาโรคติดเชื้อ mers-COV สองรูปแบบเมาส์อื่น ๆ ได้รับการพัฒนาสำหรับเมอร์ส-COV รุ่นแรกที่ใช้ในการจัดส่งของ adenovirus huDPP4 intranasally เข้าไปเมาส์ส่งผลให้เซลล์จำนวนมากแสดงความรับ huDPP4 และมีประสิทธิภาพการจำลองแบบ mers-COV อย่างไรก็ตามความกังวลกับรูปแบบนี้คือการที่เซลล์กำเนิดไม่ได้แสดงความ DPP4 จะติดเชื้อและบทบาทของการติดเชื้อที่กว้างขึ้นของเซลล์ชนิดอาจเปลี่ยนแปลงทำให้เกิดโรค (21) เมื่อเร็ว ๆ นี้รุ่นอื่นได้รับการเผยแพร่ที่ huDPP4 อยู่ภายใต้การควบคุมของ constitutively แสดงไก่ก่อการβ-โปรตีนขับรถการแสดงออกของ huDPP4 ในรูปแบบนี้ทุกเซลล์ของเมาส์ huDPP4 แสดงเป็นรูปแบบการแสดงออก nonphysiological และหนูเหล่านี้พัฒนาสมองติดเชื้อที่กว้างขวางของเมอร์ส-COV อย่างรวดเร็วและยอมจำนนต่อการติดเชื้อ (23) แบบจำลองของเราแทนที่ mDPP4 ORF กับ huDPP4; จึงเพิ่งเคาะใน huDPP4 อยู่ภายใต้การควบคุมของผู้ก่อการ mDPP4 ภายนอกจึงมั่นใจได้ว่าการแสดงออกทางสรีรวิทยาที่ถูกต้องของการเคาะในยีนให้เป็นรูปแบบอื่น ๆ อีกมากมายทางสรีรวิทยาของโรคของมนุษย์ ลักษณะต่อไปของรูปแบบนี้จะช่วยให้เราเข้าใจการตอบสนองเป็นเจ้าภาพ mers-COV นอกจากนี้รูปแบบเมาส์ huDPP4 นอกจากนี้ยังสามารถนำมาใช้สำหรับการทดสอบประสิทธิภาพของยาเสพติดและวัคซีนในรูปแบบของสัตว์ขนาดเล็กที่ช่วยให้สำหรับการระบุอย่างรวดเร็วของการรักษาเพิ่มเติมเพื่อระบุโอกาสในการขายสำหรับการทดสอบในบิชอพที่ไม่ใช่มนุษย์ก่อนที่จะนำเสนอสำหรับการใช้งานในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

此外，我们开发了一个小鼠模型transgenic小说是由replacing supports MERS-CoV感染的小鼠DPP4编码这DPP4编码序列与人类的方法。Using充分人性化，F0 VelociMouse衍生从小鼠ES细胞是在以下分析4 Mo可为基因。我们用这个模型来targeting demonstrate是抗体的identified从感染的小鼠可以作为预防性好以及protect ameliorate a previously建立在一个postinoculation感染这些发现，来自处理。二是作为抗体，预防和治疗的候选人promising MERS-CoV infections。小鼠模型已被开发的有两个，另一个MERS-CoV）模型。用免疫adenovirus（huDPP4交货。在一个鼠标，resulting为许多细胞表达的受体和huDPP4有效复制。然而，由于担心MERS-CoV a这是与模型本身是不DPP4细胞会表达一个broader infected市和感染细胞的作用。（B）。pathogenesis 21可能与另一个模型已被recently发表更多的是在控制下的huDPP4组成型表达启动子、β- actin chicken驾驶。在这huDPP4表达的所有细胞的小鼠模型huDPP4 nonphysiological表达模式和表达，这些小鼠的大脑，和广泛的MERS-CoV感染发展。rapidly succumb（23）。我们对感染模型的mDPP4 replaces ORF，与huDPP4；thus newly huDPP4是knocked-in下，内源性启动子控制的mDPP4 ensuring正确表达的基因，physiological knocked-in提供一个更进一步的人类疾病模型。physiological characterization allow us to将这个模型了解的主机。响应于MERS-CoV huDPP4小鼠模型。Additionally，是有效的，也可以用药物和疫苗的检测在一个小的动物模型，分为快速allowing identification additional therapeutics到identify leads -在nonhuman for他们是在灵长类动物。在humans proposed for use