AbstractHemoglobinopathies and othe

Abstract
Hemoglobinopathies and other disorders of erythroid cells are often associated with abnormal iron homeostasis. We review the molecular physiology of intracellular and systemic iron regulation, and the interactions between erythropoiesis and iron homeostasis. Finally, we discuss iron disorders that affect erythropoiesis as well as erythroid disorders that cause iron dysregulation.
Iron overload is a common complication of hemoglobinopathies treated by erythrocyte transfusions (1 mL of packed erythrocytes contains about 1 mg of iron) and those associated with ineffective erythropoiesis, which stimulates the hyperabsorption of dietary iron. With the increasing use of transfusion therapy, iron overload has become a major cause of morbidity and premature mortality. More recently, the effective treatment of iron overload by iron chelation has dramatically improved survival (Cunningham 2008; Telfer 2009). This work reviews recent advances in our understanding of the molecular basis of iron homeostasis and its disorders.
Previous SectionNext Section
IRON BIOLOGY AND HOMEOSTASIS
Iron Intake
Iron is the most abundant element on Earth by mass and the fourth most abundant in the Earth’s crust but it readily oxidizes into insoluble compounds with poor bioavailability. In this environment, biological organisms evolved to conserve iron. Quantitative analysis of tissue iron distribution and fluxes in humans illustrates how this is accomplished (Finch 1994). The typical adult human male contains about 4 g of iron of which about 2.5 g is in hemoglobin, 1 g is stored predominantly in hepatocytes and hepatic and splenic macrophages, and most of the rest is distributed in myoglobin, cytochromes, and other ferroproteins. Only about 1–2 mg/d, or

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

AbstractHemoglobinopathies and other disorders of erythroid cells are often associated with abnormal iron homeostasis. We review the molecular physiology of intracellular and systemic iron regulation, and the interactions between erythropoiesis and iron homeostasis. Finally, we discuss iron disorders that affect erythropoiesis as well as erythroid disorders that cause iron dysregulation. Iron overload is a common complication of hemoglobinopathies treated by erythrocyte transfusions (1 mL of packed erythrocytes contains about 1 mg of iron) and those associated with ineffective erythropoiesis, which stimulates the hyperabsorption of dietary iron. With the increasing use of transfusion therapy, iron overload has become a major cause of morbidity and premature mortality. More recently, the effective treatment of iron overload by iron chelation has dramatically improved survival (Cunningham 2008; Telfer 2009). This work reviews recent advances in our understanding of the molecular basis of iron homeostasis and its disorders. Previous SectionNext SectionIRON BIOLOGY AND HOMEOSTASISIron IntakeIron is the most abundant element on Earth by mass and the fourth most abundant in the Earth’s crust but it readily oxidizes into insoluble compounds with poor bioavailability. In this environment, biological organisms evolved to conserve iron. Quantitative analysis of tissue iron distribution and fluxes in humans illustrates how this is accomplished (Finch 1994). The typical adult human male contains about 4 g of iron of which about 2.5 g is in hemoglobin, 1 g is stored predominantly in hepatocytes and hepatic and splenic macrophages, and most of the rest is distributed in myoglobin, cytochromes, and other ferroproteins. Only about 1–2 mg/d, or <0.05%/d, is lost from the body predominantly through desquamation and minor blood loss. In the steady state, this amount is replaced through intestinal iron absorption. Although the loss of iron may increase slightly with increasing iron stores, these changes do not significantly contribute to homeostasis; intestinal iron absorption is by far the predominant determinant of the iron content of the body. A typical Western diet provides about 15 mg of iron per day and only ∼10% is absorbed. Recovery from blood loss causes an increase in iron absorption up to 20-fold, indicating that the duodenum where iron absorption takes place has a large reserve capacity for iron absorption. Pathological increase of intestinal iron absorption is a common cause of iron overload, accounting for the excess iron in hereditary hemochromatosis and untransfused β-thalassemia. Blood transfusions and parenteral administration of iron compounds bypass the regulatory bottleneck of iron absorption and constitute the other major cause of iron overload. Iron RecyclingUnder normal circumstances, the reutilization of iron recycled from senescent cells accounts for most of the iron flux in humans. With the erythrocyte lifespan of 120 d, 20–25 mg of iron is required to replace the 20–25 mL of erythrocytes that must be produced every day to maintain a steady state. Other cell types also turn over but their much lower iron content contributes relatively little to the iron flux. Macrophages in the liver, spleen, and marrow (formerly called the reticuloendothelial system) phagocytose senescent or damaged erythrocytes, degrade their hemoglobin to release heme, extract iron from heme using heme oxygenase (Poss and Tonegawa 1997), and recycle the iron to the extracellular fluid and plasma. Steady-state iron flux from recycling can increase up to 150 mg/d in conditions with ineffective erythropoiesis in which the number of erythroid precursors is increased and accompanied by the apoptosis of hemoglobinized erythrocyte precursors in the marrow and shortened erythrocyte survival (Beguin et al. 1988). Iron Distribution and StorageFree iron is highly reactive and causes cell and tissue injury through its ability to catalyze the production of reactive oxygen species. In living organisms, iron is complexed with proteins or small organic molecules (citrate, acetate), which mitigate its reactivity. Transferrin is the physiological carrier of iron in plasma. Normally, only 20%–40% of the available binding sites on transferrin molecules are occupied by ferric iron. The iron content of plasma is only 2–3 mg so this compartment must turn over every few hours. Erythrocyte precursors take up iron almost exclusively through transferrin receptors (TfR1) so the iron supply to erythrocyte precursors is completely dependent on plasma transferrin. In contrast, hepatocytes and other nonerythroid cells can also take up iron that is not bound to transferrin (nontransferrin-bound iron or NTBI), a process that becomes important during iron overload when plasma transferrin saturation reaches 100% (Breuer et al. 2000). The predominant cellular storage form of iron is the hollow spherical protein ferritin whose cavity contains iron in ferric form complexed with hydroxide and phosphate anions. Regulation of Plasma Iron Concentrations
Despite varying dietary iron intake and changes in erythropoietic activity owing to occasional or periodic blood loss, iron concentrations in plasma normally remain in the 10–30 µM range. Chronically low concentrations decrease iron supply to erythropoiesis and other processes leading to anemia and dysfunction of other cell types sensitive to iron deprivation. Chronically high iron concentrations lead to intermittent or steady-state saturation of transferrin with iron and the generation of NTBI with consequent deposition of excess iron in the liver, endocrine glands, cardiac myocytes, and other tissues. Excess cellular iron may cause tissue injury by catalyzing the generation of reactive oxygen species, which can cause DNA damage, lipid peroxidation, and oxidation of proteins.
Systemic Iron Homeostasis
Phenomenological description of systemic iron homeostasis was developed starting in the 1930s (Finch 1994). Homeostatic mechanisms regulate dietary iron absorption and iron deposition into or withdrawal from stores depending on the amount of stored iron (“stores regulator”) and the requirements of erythropoiesis (“erythropoietic regulator”). The description of the molecular processes that underlie iron homeostasis has progressed rapidly in the last two decades but is still not complete.
Previous SectionNext Section
CELLULAR IRON REGULATION
Cellular Iron
Cells require iron predominantly for incorporation into various ferroproteins, where iron exists in iron–sulfur clusters, in heme or hemelike prosthetic moieties, or in other more loosely associated forms. It now appears that most cell types in the body autonomously regulate their iron uptake solely to meet their individual requirements for iron. These cells do not export appreciable amounts of iron and are presumed to give up their iron only when they undergo cell death and are recycled by macrophages. In contrast, several specialized cell types supply or store iron to meet the needs of the entire organism, and are therefore equipped to export iron into extracellular fluid and plasma. Iron-exporting cells include duodenal enterocytes that absorb dietary iron, macrophages that recycle iron from senescent or dead cells, and macrophages and hepatocytes that store iron and release it to meet systemic demand. During pregnancy, the placental syncytiotrophoblast must transport maternal iron into the fetal circulation to meet the iron requirements of fetal growth and development. The endothelial cells that form the blood–brain barrier must also selectively transport iron as it now appears that the iron concentrations in the brain are not appreciably increased in systemic iron overload disorders. Finally, erythroid precursors need much more iron than any other cell type as each cell synthesizes more than a billion heme molecules, therefore facing greater iron-homeostatic challenges.
Cellular Iron Uptake
Transferrin-mediated iron uptake is the best understood mechanism of cellular iron import. Although the transferrin receptor (TfR1) is expressed in many cell types, erythrocyte precursors contain most of the TfR1 molecules and take up the great majority of iron-transferrin in the organism. Iron-transferrin is endocytosed via the cell membrane TfR1 and internalized into endosomal recycling vesicles. As the vesicle acidifies, the low pH releases the transferrin-bound ferric iron and the iron-free (apo)transferrin-TfR1 complex returns to the cell membrane (Fig. 1). The neutral pH at the membrane causes the apotransferrin to dissociate from TfR1, whereupon apotransferrin diffuses away to be loaded with iron again, repeating the cycle. From the vesicle, iron is delivered to mitochondria where it is incorporated into protoporphyrin IX to form heme, or incorporated into nascent iron–sulfur clusters. Alternatively, iron can be exported from the vesicle into the cytoplasm where it is incorporated into cytoplasmic ferroproteins or stored in cytoplasmic ferritin.

View larger version:
In this page
In a new window
Download as PowerPoint Slide
Figure 1.
Iron traffic in erythrocyte precursors synthesizing hemoglobin. Iron is taken up as diferric transferrin by the transferrin receptor (TfR1). Acidification of the endocytic vesicle releases ferric iron from transferrin, and the membrane ferrireductase Steap3 reduces it to ferrous iron, which is then exported to the cytoplasm by DMT1. The complex of iron-free apotransferrin (Tf) and TfR1 is returned to the plasma membrane where the neutral pH causes Tf to dissociate from its receptor. The transferrin cycle is completed when Tf is reloaded with ferric iron by duodenal enterocytes or iron-recycling macrophages. Ferrous iron exported by DMT1 may be delivered to mitochondrial mitoferrin-1 (Mfrn1) by direct contact (the kiss-and-run mechanism, K&R) or through intermediate transport by as-yet uncharacterized cytoplasmic

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อ
Hemoglobinopathies และความผิดปกติอื่น ๆ ของเซลล์เม็ดเลือดแดงมักจะเกี่ยวข้องกับสภาวะสมดุลเหล็กที่ผิดปกติ เราตรวจสอบสรีรวิทยาโมเลกุลของการควบคุมภายในเซลล์และเหล็กระบบและการมีปฏิสัมพันธ์ระหว่างการสร้างเม็ดเลือดแดงและสภาวะสมดุลเหล็ก สุดท้ายเราหารือเกี่ยวกับความผิดปกติของเหล็กที่มีผลต่อการสร้างเม็ดเลือดแดงเช่นเดียวกับความผิดปกติของเม็ดเลือดแดงที่ก่อให้เกิด dysregulation เหล็ก.
เหล็กเกินเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยของ hemoglobinopathies รับการรักษาโดยการถ่ายเม็ดเลือดแดง (1 มิลลิลิตรของเม็ดเลือดแดงอัดแน่นมีประมาณ 1 มิลลิกรัมเหล็ก) และผู้ที่เกี่ยวข้องกับการสร้างเม็ดเลือดแดงไม่ได้ผล ซึ่งจะช่วยกระตุ้น hyperabsorption เหล็กอาหาร ด้วยการใช้ที่เพิ่มขึ้นของการรักษาด้วยการถ่ายเลือด, ธาตุเหล็กเกินได้กลายเป็นสาเหตุสำคัญของการเจ็บป่วยและเสียชีวิตก่อนวัยอันควร เมื่อเร็ว ๆ นี้การรักษาที่มีประสิทธิภาพของธาตุเหล็กเกินโดยการขับธาตุเหล็กได้ดีขึ้นอย่างมากอยู่รอด (คันนิงแฮม 2008; Telfer 2009) งานนี้ความคิดเห็นความก้าวหน้าล่าสุดในความเข้าใจของเราของโมเลกุลพื้นฐานของสภาวะสมดุลเหล็กและความผิดปกติของ.
ก่อนหน้ามาตรามาตราเหล็กชีววิทยาและ Homeostasis เหล็กการบริโภคเหล็กเป็นธาตุที่มีมากที่สุดในโลกโดยมวลและที่สี่มากที่สุดในเปลือกโลก แต่มันได้อย่างง่ายดาย oxidizes กลายเป็นสารประกอบที่ไม่ละลายน้ำที่มีการดูดซึมที่ไม่ดี ในสภาพแวดล้อมนี้ชีวิตทางชีววิทยาการพัฒนาเพื่อการอนุรักษ์เหล็ก การวิเคราะห์เชิงปริมาณของการกระจายเหล็กของเนื้อเยื่อและฟลักซ์ในมนุษย์แสดงให้เห็นถึงวิธีการนี้จะสำเร็จ (กระจอก 1994) ผู้ใหญ่โดยทั่วไปมนุษย์ผู้ชายมีประมาณ 4 กรัมเหล็กซึ่งประมาณ 2.5 กรัมอยู่ในฮีโมโกล 1 กรัมจะถูกเก็บไว้ในเซลล์ตับส่วนใหญ่และตับและม้ามขนาดใหญ่และส่วนใหญ่ของส่วนที่เหลือจะกระจายอยู่ใน myoglobin, ไซโตโครมและ ferroproteins อื่น ๆ เพียงประมาณ 1-2 มก. / วันหรือ <0.05% / วันจะหายไปจากร่างกายส่วนใหญ่ผ่าน desquamation และการสูญเสียเลือดเล็กน้อย ในความมั่นคงของรัฐจำนวนนี้จะถูกแทนที่ผ่านการดูดซึมธาตุเหล็กในลำไส้ แม้ว่าการสูญเสียของเหล็กอาจเพิ่มขึ้นเล็กน้อยกับการเพิ่มร้านค้าเหล็กการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ไม่ได้มีนัยสำคัญนำไปสู่สภาวะสมดุล; ลำไส้ดูดซึมธาตุเหล็กคือไกลโดยปัจจัยเด่นของปริมาณเหล็กของร่างกาย อาหารตะวันตกโดยทั่วไปมีประมาณ 15 มิลลิกรัมเหล็กต่อวันและมีเพียง ~ 10% จะถูกดูดซึม การกู้คืนจากการสูญเสียเลือดเป็นสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของดูดซึมธาตุเหล็กได้ถึง 20 เท่าแสดงให้เห็นว่าต้นที่ดูดซึมธาตุเหล็กที่เกิดขึ้นมีความจุสำรองขนาดใหญ่สำหรับดูดซึมธาตุเหล็ก การเพิ่มขึ้นของพยาธิสภาพของลำไส้ดูดซึมธาตุเหล็กเป็นสาเหตุของธาตุเหล็กเกินบัญชีสำหรับเหล็กส่วนเกินใน hemochromatosis ทางพันธุกรรมและ untransfused β-thalassemia การถ่ายเลือดและการบริหารหลอดเลือดของสารประกอบเหล็กข้ามคอขวดตามกฎระเบียบของการดูดซึมธาตุเหล็กและเป็นสาเหตุที่สำคัญอื่น ๆ ของธาตุเหล็กเกิน. เหล็กรีไซเคิลภายใต้สถานการณ์ปกติ reutilization เหล็กรีไซเคิลจากเซลล์ senescent บัญชีสำหรับส่วนใหญ่ของฟลักซ์เหล็กในมนุษย์ ด้วยอายุการใช้งานของเม็ดเลือดแดง 120 D, 20-25 มิลลิกรัมเหล็กจะต้องแทนที่ 20-25 มิลลิลิตรของเม็ดเลือดแดงที่จะต้องมีการผลิตทุกวันเพื่อรักษาความมั่นคงของรัฐ เซลล์ชนิดอื่นยังเปิดมากกว่า แต่ธาตุเหล็กที่ต่ำกว่ามากของพวกเขาก่อค่อนข้างน้อยที่จะฟลักซ์เหล็ก ขนาดใหญ่ในตับม้ามและไขกระดูก (เดิมเรียกว่าระบบ reticuloendothelial) phagocytose เม็ดเลือดแดง senescent หรือเสียหายลดฮีโมโกลของพวกเขาที่จะปล่อย heme, สารสกัดจากเหล็กจาก heme ใช้ oxygenase heme (แคลอรี่และกาวะ 1997) และรีไซเคิลเหล็กไปใน extracellular ของเหลวและพลาสม่า มั่นคงของรัฐฟลักซ์เหล็กจากการรีไซเคิลสามารถเพิ่มได้ถึง 150 มก. / วันในสภาพที่มีการสร้างเม็ดเลือดแดงไม่ได้ผลในการที่สารตั้งต้นจำนวนเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้นและพร้อมด้วยการตายของสารตั้งต้น hemoglobinized เม็ดเลือดแดงในไขกระดูกและการอยู่รอดของเม็ดเลือดแดงที่สั้นลง (Beguin et al, 1988). การจัดจำหน่ายและการจัดเก็บเหล็กเหล็กฟรีปฏิกิริยาสูงและทำให้เกิดการบาดเจ็บของเซลล์และเนื้อเยื่อที่ผ่านความสามารถในการกระตุ้นการผลิตของออกซิเจน ในสิ่งมีชีวิตเหล็ก complexed กับโปรตีนหรือโมเลกุลของสารอินทรีย์ขนาดเล็ก (ซิเตรต, อะซิเตท) ซึ่งลดการเกิดปฏิกิริยาของ transferrin เป็นผู้ให้บริการทางสรีรวิทยาของธาตุเหล็กในพลาสม่า ปกติเพียง 20% -40% ของเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันกับโมเลกุล transferrin จะถูกครอบครองโดยเหล็กธาตุเหล็ก ปริมาณเหล็กของพลาสม่าเป็นเพียง 2-3 มก. เพื่อให้ช่องนี้จะต้องเปิดมากกว่าทุกเวลาไม่กี่ชั่วโมง สารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงใช้เวลาถึงเกือบเฉพาะเหล็กที่ผ่านการรับ transferrin (TfR1) เพื่อให้การจัดหาเหล็กที่จะไม่ยุ่งเกี่ยวเม็ดเลือดแดงจะสมบูรณ์ขึ้นอยู่กับ transferrin พลาสม่า ในทางตรงกันข้ามเซลล์ตับและเซลล์ nonerythroid อื่น ๆ ยังสามารถใช้เวลาถึงเหล็กที่ไม่ได้ผูกไว้กับ transferrin (หรือเหล็ก nontransferrin ที่ถูกผูกไว้ NTBI) เป็นกระบวนการที่จะกลายเป็นสิ่งสำคัญในช่วงธาตุเหล็กเกินเมื่ออิ่มตัวพลาสม่า transferrin ถึง 100% (ที่ Breuer et al. 2000) . รูปแบบการจัดเก็บโทรศัพท์มือถือที่โดดเด่นของธาตุเหล็กเป็น ferritin โปรตีนทรงกลมกลวงที่มีโพรงมีธาตุเหล็กในรูปแบบเฟอริก complexed กับไฮดรอกไซและแอนไอออนฟอสเฟต. กฎระเบียบของพลาสม่าเข้มข้นเหล็กแม้จะมีความแตกต่างกันการบริโภคเหล็กในอาหารและการเปลี่ยนแปลงในกิจกรรม erythropoietic เนื่องจากการสูญเสียเลือดเป็นครั้งคราวหรือเป็นระยะ ๆ ความเข้มข้นของธาตุเหล็กในพลาสม่าได้ตามปกติยังคงอยู่ในช่วง 10-30 ไมครอน ความเข้มข้นต่ำเรื้อรังลดอุปทานเหล็กการสร้างเม็ดเลือดแดงและกระบวนการอื่น ๆ ที่นำไปสู่โรคโลหิตจางและความผิดปกติของเซลล์ชนิดอื่น ๆ ที่มีความไวต่อการกีดกันเหล็ก เรื้อรังความเข้มข้นของธาตุเหล็กสูงนำไปสู่ความอิ่มตัวของสีสม่ำเสมอหรือคงสถานะของ transferrin ที่มีธาตุเหล็กและการสร้าง NTBI ที่มีการสะสมของธาตุเหล็กที่เกิดขึ้นส่วนเกินในตับต่อมไร้ท่อ, myocytes การเต้นของหัวใจและเนื้อเยื่ออื่น ๆ เหล็กเซลลูลาร์เกินอาจทำให้เกิดการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อโดยการกระตุ้นการสร้างออกซิเจนซึ่งสามารถทำให้เกิดความเสียหายดีเอ็นเอเกิด lipid peroxidation และการเกิดออกซิเดชันของโปรตีน. ระบบเหล็ก Homeostasis คำอธิบาย Phenomenological สภาวะสมดุลของธาตุเหล็กที่ได้รับการพัฒนาอย่างเป็นระบบเริ่มต้นในช่วงทศวรรษที่ 1930 (กระจอก 1994) กลไก homeostatic ควบคุมการดูดซึมธาตุเหล็กการบริโภคอาหารและการสะสมธาตุเหล็กเข้าหรือถอนตัวออกจากร้านค้าที่ขึ้นอยู่กับปริมาณของธาตุเหล็กที่เก็บไว้ ("ร้านค้าควบคุม") และความต้องการของการสร้างเม็ดเลือดแดง ("การควบคุม erythropoietic") คำอธิบายของกระบวนการโมเลกุลที่รองรับสภาวะสมดุลเหล็กมีความก้าวหน้าอย่างรวดเร็วในช่วงสองทศวรรษที่ผ่านมา แต่ยังไม่สมบูรณ์. ก่อนหน้ามาตรามาตราเคลื่อนที่เหล็กขCellular เหล็กเซลล์ต้องใช้เหล็กเป็นส่วนใหญ่สำหรับการรวมตัวเข้าferroproteins ต่างๆที่มีธาตุเหล็กที่มีอยู่ในกลุ่มเหล็กกำมะถัน ใน heme หรือ hemelike moieties เทียมหรือในรูปแบบอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องอย่างอิสระอื่น ๆ ตอนนี้ปรากฏว่าส่วนใหญ่เซลล์ชนิดในร่างกายตนเองควบคุมการดูดซึมธาตุเหล็กของพวกเขา แต่เพียงผู้เดียวที่จะตอบสนองความต้องการของแต่ละคนเหล็ก เซลล์เหล่านี้จะไม่ส่งออกในปริมาณที่เห็นของธาตุเหล็กและมีการสันนิษฐานไว้ก่อนว่าจะให้ขึ้นเหล็กของพวกเขาเมื่อพวกเขาได้รับการตายของเซลล์และนำกลับมาใช้โดยขนาดใหญ่ ในทางตรงกันข้ามเซลล์เฉพาะหลายชนิดอุปทานเหล็กหรือร้านค้าเพื่อตอบสนองความต้องการของสิ่งมีชีวิตทั้งหมดและมีการติดตั้งดังนั้นการส่งออกเหล็กลงไปในของเหลวและพลาสม่า เซลล์เหล็กรวมถึงการส่งออกที่ enterocytes ลำไส้ดูดซึมธาตุเหล็กอาหารขนาดใหญ่ที่นำมาใช้เหล็กจากเซลล์ senescent หรือตายและขนาดใหญ่และเซลล์ตับที่เก็บธาตุเหล็กและปล่อยให้ตอบสนองความต้องการระบบ ในระหว่างตั้งครรภ์ syncytiotrophoblast รกต้องขนส่งเหล็กมารดาเข้าไปในการไหลเวียนของทารกในครรภ์ที่จะตอบสนองความต้องการเหล็กของการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์และการพัฒนา เซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ฟอร์มอุปสรรคเลือดสมองยังต้องเลือกการขนส่งเหล็กเพราะตอนนี้ปรากฏว่าความเข้มข้นของธาตุเหล็กในสมองได้รับการประเมินไม่ได้เพิ่มขึ้นในความผิดปกติเหล็กเกินในระบบ สุดท้ายต้องไม่ยุ่งเกี่ยว erythroid เหล็กมากขึ้นกว่าเซลล์ชนิดอื่นใดตามที่แต่ละเซลล์สังเคราะห์มากกว่าหนึ่งพันล้านโมเลกุลของฮีมจึงเผชิญกับความท้าทายเหล็ก homeostatic มากขึ้น. มือถือเหล็กดูดดูดซึมธาตุเหล็ก Transferrin พึ่งเป็นกลไกเข้าใจได้ดีที่สุดของการนำเข้าเหล็กเซลลูลาร์ แม้ว่าการรับ transferrin (TfR1) จะแสดงในเซลล์ชนิดหลายสารตั้งต้นของเม็ดเลือดแดงมีมากที่สุดของโมเลกุล TfR1 และใช้เวลาส่วนใหญ่ของเหล็ก transferrin ในสิ่งมีชีวิต เหล็ก transferrin จะ endocytosed ผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ TfR1 และ internalized เข้า endosomal รีไซเคิลถุง ในฐานะที่เป็นถุง acidifies, ค่า pH ต่ำออกเหล็กธาตุเหล็ก transferrin ที่ถูกผูกไว้และเหล็กฟรี (APO) transferrin-TfR1 ผลตอบแทนที่ซับซ้อนในเยื่อหุ้มเซลล์ (รูปที่ 1). ค่า pH เป็นกลางที่เมมเบรนที่ทำให้เกิด apotransferrin ที่จะแยกตัวออกจาก TfR1 ครั้นแล้ว apotransferrin กระจายออกไปเพื่อจะเต็มไปด้วยธาตุเหล็กอีกครั้งทำซ้ำวงจร จากตุ่มที่จะถูกส่งเหล็ก mitochondria ซึ่งจะมีการรวมอยู่ใน protoporphyrin ทรงเครื่องในรูปแบบ heme หรือรวมอยู่ในกลุ่มเหล็กกำมะถันตั้งไข่ อีกวิธีหนึ่งคือเหล็กสามารถส่งออกจากถุงพลาสซึมเข้าไปในที่ที่มันถูกรวมอยู่ในนิวเคลียส ferroproteins หรือเก็บไว้ใน ferritin นิวเคลียสได้. ดูรุ่นใหญ่: ในหน้านี้ในหน้าต่างใหม่ดาวน์โหลดเป็นภาพนิ่งPowerPoint รูปที่ 1 การจราจรเหล็กในเม็ดเลือดแดงสารตั้งต้นการสังเคราะห์ฮีโมโกล . เอาเหล็กมาขึ้นเป็น transferrin diferric โดยรับ transferrin (ที่ TfR1) กรดในรุ่นตุ่ม endocytic เหล็กธาตุเหล็กจาก transferrin และเยื่อ ferrireductase Steap3 ลดมันเหล็กเหล็กซึ่งจะส่งออกไปยังพลาสซึมโดย DMT1 ที่ซับซ้อนของ apotransferrin เหล็กฟรี (Tf) และ TfR1 จะถูกส่งกลับไปยังเมมเบรนพลาสม่าที่มีค่า pH เป็นกลางทำให้เกิด Tf ที่จะแยกตัวออกจากการรับของ วงจร transferrin จะเสร็จสมบูรณ์เมื่อมีการโหลด Tf ที่มีธาตุเหล็กธาตุเหล็กโดย enterocytes ลำไส้เล็กส่วนต้นหรือขนาดใหญ่เหล็กรีไซเคิล เหล็กเหล็กส่งออกโดย DMT1 อาจถูกส่งไปยังยล mitoferrin-1 (Mfrn1) โดยการสัมผัสโดยตรง (กลไกการจูบและวิ่ง, K & R) หรือผ่านการขนส่งกลางโดยที่ยัง uncharacterized นิวเคลียส