It is not likely that the different definitions of synergism are all correct or the different methods for determining synergism are all valid. In the presence of so much ambiguity, doubt, bias, and confusion, science has been under siege and challenged. The longing for fact and truth in this field of discipline of research is ever strengthening.
D. An Approach for Extinguishing Controversies
For each hypothesis, approach, and theory of drug combination, we need to demand theoretical thoroughness and rigorous derivations. A mathematical formula does not really constitute a proven method, if it is empirical without actual derivation (Chou, 1977b). Often, a formula with obscure origin and lack of sound theoretical basis emerges and dominates the drug combination field for decades until a new one replaces it (Table 1). The complexity in biology and pharmacology apparently underlies this imperfectness. Therefore, the issues that have been raised are 1) How was the formula obtained? 2) Are all the parameters or constants defined and do they have any chemicophysical bearings? and 3) Are the formulae for a single drug expandable to multidrug systems? During the past seven decades, evidence indicated that dose-effect analysis per se was a physicochemical problem rather than a statistical problem. In other words, it was deterministic rather than probabilistic. At this time, I recommend a set of criteria for the credibility of a theory or a method, whether it existed or it will be newly proposed. These criteria include 1) Are there any derived equations to be based upon? If so, how, when, and where were they derived? 2) Are there any algorithms? If not, how can the procedure be executed or how can a computer program be established? and 3) Are the conclusions or claims quantitatively indicated or merely descriptive? We demand a quantitative conclusion. It is proposed that the right or wrong of a method for drug combination data analysis can be illustrated by the following fictional narrative, which can serve as a simple litmus test:Once upon a time, there was a Master who held two bottles of antitumor ingredients. The red bottle contained drug A, and the blue bottle contained drug B. He then gave the two bottles to his disciples, John and Paul. The Master asked them to conduct drug combination studies in different proportions and to determine whether they were synergistic or antagonistic by using any of their best choice of assay method and by using the best choice of theory for their dose-effect data analysis. Weeks later, John said they were synergistic, whereas Paul said they were antagonistic. However, the Master, without hesitation, said “No!” to both of them. Why? It was because drug A and drug B were the same, and therefore, it could only be an “additive effect”! The ingredient in the bottles was panaxytriol isolated from red ginseng that yielded highly sigmoidal dose-effect curves in a variety of assays. In fact, the additive effect conclusion should always be valid no matter what assay method was used, and it was not relevant whether or not the shape of a dose-effect curve was hyperbolic or sigmoidal and whether the drug interaction was determined at ED30, ED50, ED70, ED95, or ED99 levels. It should yield an additive effect under all circumstances. Using this approach, one should be able to determine whether any hypothetical method for determining synergism or antagonism is valid or faulty. The sigmoidicity of a dose-effect curve (e.g., for panaxytriol) greatly magnifies the differences among the different methods or theories. Thus, the main controversies in drug combination analysis in the past century can be readily resolved.
Previous Section
Next Section
II. Theoretical Basis for Dose-Effect Analysis
A general equation of dose and effect and its theorem of combination index have been developed by using the approach of merging the physicochemical principle of the mass-action law with the mathematical principle of induction and deduction. After deriving hundreds of equations and three and one-half decades of progression, Chou presented an overview of this systematic approach to complex biosystems that leads to the genesis of some of the fundamental rules in nature. Remarkably, the derived general theory of dose and effect has been proven to be the unified theory of the four basic equations in biomedical sciences pioneered by Henderson-Hasselbalch, Michaelis-Menten, Hill, and Scatchard. Furthermore, the present theory not only leads to the derivation of the combination index theorem but also leads to the derivation of the isobologram equation, the dose-reduction index equation, and the generation of polygonograms. Their informatics has been explored on theoretical grounds. Their algorithms have allowed for the creation of computer software to facilitate their applications into a broad discipline in biomedical sciences, especially in the field of parameter determination, and have allowed for the simulation of synergism or antagonism in drug combinations at all dose and effect levels. Based on an ISI Web of Science search (Institute for Scientific Information 1976-2006; http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi?DestApp=WOS&Func=Frame), one article alone on the median-effect principle (Chou and Talalay, 1984) has been cited in >1294 scientific papers in hundreds of biomedical journals.
A. An Approach of Merging the Mass-Action Law with Mathematical Induction and Deduction
1. The Power of Mathematical Induction and Deduction.
Whether the proposition 1 + 2 + 3 + 4 + 5 +... + 6789 = 23,048,655 is right or wrong can be determined in several ways. One may actually count and add, step by step to prove it, whereas another may create an iterative program using a computer for a virtually error-free calculation. But for an individual, familiar with mathematical induction and deduction, it can be proven in less than 30 s with the aid of a pocket calculator or even by hand, given approximately 3 minutes, by using a pencil and a piece of paper.
Therefore, there is a seemingly magical power in mathematical induction and deduction. Since the 1970s and early 1980s, Chou has attempted to use this approach for biological systems by using the basic rules of physics and chemistry. Three and one-half decades later, we now have the second-degree Pascal's triangle (Chou, 1970, 1972), the median-effect equation (Chou, 1974, 1976, 1977; Chou and Talalay, 1977), the combination index equation (Chou and Talalay, 1981, 1983, 1984; Chou, 1991; Chou et al., 1994), the dose-reduction index equation (Chou and Talalay, 1984; Chou, 1987; Chou, 1991, 1994), the general equation for the isobologram (Chou and Talalay, 1984, 1987; Chou, 1991; Chou et al., 1991), and the creation of the polygonogram (Chou et al., 1991; Chou and Martin, 2005), along with their computer software (Chou JH et al., 1983; Chou JH and Chou, 1985; Chou and Hayball, 1997; Chou and Martin, 2005). Remarkably, the median-effect equation, which has been independently derived mathematically, is, in fact, the “unified theory” for the Michaelis-Menten equation of enzyme kinetics, the Hill equation for higher-order ligand binding saturation, the Henderson-Hasselbalch equation for pH ionization, and the Scatchard equation for receptor binding (Chou, 1977, 1991).
ไม่มีแนวโน้มว่า ข้อกำหนดต่าง ๆ ของ synergism ถูกต้องทั้งหมด หรือวิธีการต่าง ๆ ในการกำหนด synergism ถูกทั้งหมด ในต่อหน้าของมากย่อ สงสัย อคติ และสับสน วิทยาศาสตร์ได้รับภายใต้การล้อม และท้าทาย เคยมีการเพิ่มที่คิดข้อเท็จจริงและความจริงนี้ในสาขาวิชาการวิจัยD. การวิธีการ Extinguishing Controversiesสำหรับแต่ละสมมติฐาน วิธีการ และทฤษฎีของยาชุด เราจำเป็นต้อง thoroughness ทฤษฎีและรากศัพท์อย่างเข้มงวด สูตรคณิตศาสตร์จริง ๆ ถือว่าเป็นวิธีการพิสูจน์ ถ้าประจักษ์ไม่มาจริง (โชว 1977b) มักจะ สูตรมาปิดบังและขาดเสียงพื้นฐานทฤษฎีขึ้น และกุมอำนาจเขตข้อมูลผสมยาสำหรับทศวรรษที่ผ่านมาจนใหม่แทนที่ (ตารางที่ 1) ความซับซ้อนในชีววิทยาและเภสัชวิทยา underlies imperfectness นี้เห็นได้ชัด ดังนั้น ปัญหาที่มีการยก 1) ว่าเป็นสูตรได้รับหรือไม่ 2) เป็นพารามิเตอร์หรือค่าคงที่กำหนดไว้ทั้งหมด และพวกเขามีปืน chemicophysical ใด ๆ และ 3) เป็นสูตรยาเดี่ยวสำหรับขยายระบบ multidrug ในระหว่างเจ็ดทศวรรษ หลักฐานบ่งชี้ว่า ยาผลวิเคราะห์ต่อ se มีปัญหา physicochemical มากกว่าปัญหาทางสถิติ ในคำอื่น ๆ มันเป็น deterministic มากกว่า probabilistic ตอนนี้ ฉันแนะนำชุดของเงื่อนไขสำหรับความน่าเชื่อถือของการทฤษฎีหรือวิธี ไม่ว่าจะอยู่ หรือมันจะใหม่เสนอ เงื่อนไขเหล่านี้รวม 1) มีสมการใด ๆ มาจะตามหรือไม่ ถ้าเป็นเช่นนั้น อย่างไร เมื่อ และที่พวกเขาได้รับหรือไม่ 2) มีอัลกอริทึมใด ๆ ถ้าไม่ได้ วิธีสามารถขั้นตอนดำเนินการ หรือวิธีสามารถโปรแกรมคอมพิวเตอร์สร้าง และ 3) เป็นข้อสรุปหรือร้อง quantitatively ระบุ หรืออธิบายเพียง เราต้องสรุปเชิงปริมาณ มันมีเสนอว่า ขวาหรือไม่ถูกต้องของวิธีการวิเคราะห์ข้อมูลที่สามารถแสดง โดยเล่าเรื่องสมมติที่ต่อไปนี้รวมยา ซึ่งสามารถทำหน้าที่เป็นสารสีน้ำเงินอย่างทดสอบ: ครั้งหนึ่งเมื่อเวลา มีหลักที่จัดส่วนผสม antitumor สองขวด ยา A มีอยู่ขวดสีแดง และขวดสีฟ้าประกอบด้วยยาบี เขาแล้วให้สองขวดกับพวกสาวกของพระองค์ จอห์นและ Paul แบบขอให้ดำเนินการศึกษาการผสมยาในสัดส่วนที่แตกต่างกัน และกำหนดว่า พวกพลัง หรือต่อต้าน โดยใช้ใด ๆ ของดีที่สุดของวิธีทดสอบ และ โดยทางทฤษฎีสำหรับวิเคราะห์ข้อมูลของยาผล สัปดาห์ จอห์นว่า พวกเขามีพลัง ในขณะที่ Paul กล่าวว่า พวกต่อต้าน อย่างไรก็ตาม หลัก โดยไม่ลังเล กล่าวว่า "ไม่" ทั้งนั้น ทำไม ก็ เพราะยา A และยา B ได้เหมือนกัน ดังนั้น มันอาจจะ "ลักษณะพิเศษสามารถ" ส่วนผสมในขวดถูกแยกต่างหากจากโสมแดงที่หาเส้นโค้งสูง sigmoidal ยาผลหลากหลาย assays panaxytriol ในความเป็นจริง สรุปผลสามารถเสมอควรถูกต้องไม่ใช้วิธีวิเคราะห์ และไม่เกี่ยวข้องหรือไม่รูปร่างของเส้นโค้งลักษณะยาเป็นไฮเพอร์โบลิ หรือ sigmoidal และว่าการโต้ตอบของยาเสพติดได้กำหนดที่ระดับ ED30, ED50, ED70, ED95 หรือ ED99 มันควรผลผลิตลักษณะพิเศษสามารถภายใต้สถานการณ์ทั้งหมด ใช้วิธีการนี้ หนึ่งควรสามารถตรวจสอบกำหนด synergism หรือ antagonism วิธีใด ๆ สมมุติว่าถูกต้อง หรือผิดพลาด Sigmoidicity ของยาผล (เช่น สำหรับ panaxytriol) ขยายความแตกต่างระหว่างวิธีการทฤษฎีมาก ดังนั้น controversies หลักในการวิเคราะห์การผสมยาในศตวรรษผ่านมาสามารถพร้อมแก้ไขส่วนก่อนหน้านี้ส่วนถัดไปII. ทฤษฎีพื้นฐานสำหรับการวิเคราะห์ปริมาณผลA general equation of dose and effect and its theorem of combination index have been developed by using the approach of merging the physicochemical principle of the mass-action law with the mathematical principle of induction and deduction. After deriving hundreds of equations and three and one-half decades of progression, Chou presented an overview of this systematic approach to complex biosystems that leads to the genesis of some of the fundamental rules in nature. Remarkably, the derived general theory of dose and effect has been proven to be the unified theory of the four basic equations in biomedical sciences pioneered by Henderson-Hasselbalch, Michaelis-Menten, Hill, and Scatchard. Furthermore, the present theory not only leads to the derivation of the combination index theorem but also leads to the derivation of the isobologram equation, the dose-reduction index equation, and the generation of polygonograms. Their informatics has been explored on theoretical grounds. Their algorithms have allowed for the creation of computer software to facilitate their applications into a broad discipline in biomedical sciences, especially in the field of parameter determination, and have allowed for the simulation of synergism or antagonism in drug combinations at all dose and effect levels. Based on an ISI Web of Science search (Institute for Scientific Information 1976-2006; http://portal.isiknowledge.com/portal.cgi?DestApp=WOS&Func=Frame), one article alone on the median-effect principle (Chou and Talalay, 1984) has been cited in >1294 scientific papers in hundreds of biomedical journals.A. เป็นวิธีของการรวมกฎหมายมวลการเหนี่ยวนำคณิตศาสตร์และหัก1. พลังเหนี่ยวนำคณิตศาสตร์และหักว่าข้อเสนอ 1 + 2 + 3 + 4 + 5 +... + 6789 = 23,048,655 ไม่ถูกต้อง หรือไม่ถูกต้องสามารถถูกกำหนดในหลายวิธีการ หนึ่งอาจนับจริง และ เพิ่ม ขั้นตอนการพิสูจน์มัน ในขณะที่อื่นอาจสร้างโปรแกรมซ้ำที่ใช้คอมพิวเตอร์ในการคำนวณจริงปราศจากข้อผิดพลาด แต่สำหรับบุคคล เหนี่ยวนำคณิตศาสตร์และหัก มันสามารถพิสูจน์ในน้อยกว่า s ด้วยความช่วยเหลือ ของเครื่องคิดเลขพกพา หรือแม้ด้วย มือ รับประมาณ 3 นาที โดยใช้ดินสอและกระดาษดังนั้น มีศักดิ์ดูเหมือนในการเหนี่ยวนำคณิตศาสตร์และหัก ตั้งแต่ทศวรรษ 1970 และต้นทศวรรษ 1980 โชวได้พยายามใช้วิธีการนี้ในระบบชีวภาพ โดยการใช้กฎพื้นฐานของฟิสิกส์และเคมี สาม และครึ่งทศวรรษภายหลัง ตอนนี้เรามีสามเหลี่ยมปาส second-degree (โชว 1970, 1972), สมการผลมัธยฐาน (โชว 1974, 1976, 1977 โชวและ Talalay, 1977), สมการดัชนีรวม (โชวและ Talalay, 1981, 1983, 1984 โชว 1991 โชว et al., 1994), สมการ (โชวและ Talalay, 1984 ดัชนียาลด โชว 1987 โชว 1991, 1994), isobologram (โชวและ Talalay, 1984, 1987 สมการทั่วไป โชว 1991 โชว et al., 1991), และการสร้างของ polygonogram (โชว et al., 1991 โชวและมาร์ติน 2005), พร้อมกับซอฟต์แวร์คอมพิวเตอร์ของพวกเขา (โชว JH และ al., 1983 โชว JH และโชว 1985 โชวและ Hayball, 1997 โชวและมาร์ติน 2005) อย่างยิ่ง สมการผลมัธยฐาน ซึ่งได้รับอิสระมา mathematically ได้ จริง "รวม"สำหรับสมการขั้น Menten ของทฤษฎีจลนพลศาสตร์ของเอนไซม์ สมการฮิลล์เข้มผูกลิแกนด์ขั้นสูง สมการ Henderson Hasselbalch pH ionization และสมการของ Scatchard สำหรับตัวรับผูก (โชว 1977, 1991)
การแปล กรุณารอสักครู่..
