Project overviewPrintFriendly and P

Project overview
PrintFriendly and PDF
Overall project objective
The overall aim of DETECTIVE is to identify, develop and evaluate relevant biomarkers and surrogate endpoints in vitro that can be used for safety assessments and repeated dose toxicity testing relevant for humans. A biomarker is defined as “a characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biologic processes, pathogenic processes, or pharmacologic responses to a therapeutic intervention.”

Project approach
Specifically, the DETECTIVE project will develop biomarkers of human toxicity in human-based in vitro systems by:
1. Interfacing with the other building blocks (NOTOX, COSMOS, DETECTIVE, ToxBank, HemiBio, and Scr&TOX), in particular ToxBank (building block 6), of the Alternative Testing Cluster to substantiate knowledge and toxicological data about already existing biomarkers for chronic organ damage such as arrhythmias, liver cirrhosis etc. and relevant biological processes.
2. Assessing, in collaboration with ToxBank, the suitability and robustness of existing cell lines for use in developing biomarkers for repeated dose toxicity testing in vitro.
3. Developing functional readouts in human in vitro model systems mainly for liver, heart and kidney but possibly, also for other model systems as provided by other building blocks. These functional parameters include i) electrical activity (ECG-like, MEA), ii) impedance measurements, iii) imaging, and iv) cell-specific functional readouts such as enzyme activities, cytokine release, albumin and urea secretion, glycogen uptake, cholestasis, steatosis, and protein release from target cells.
4. Developing “-omics” readouts in human in vitro model systems for liver and heart but possibly also for other model systems as provided by other building blocks. These “-omics” readouts include i) integrative transcriptomics (microarrays for global screening of gene expression, epigenetics, and miRNA), ii) proteomics, and iii) metabonomics

Project workplan phases
The DETECTIVE work plan is divided into different phases according to the availability of test substances and cell systems and to the readout systems used. These will have impact on the type of data analysis to be carried out.





The consortium will begin work with the cell systems currently in use within the consortium (heart, liver and kidney). Quality control of the applicability of these cell systems will be carried out in the first months (WP2), using both functional and “-omics” readouts which will provide more insights into the physiological quality of the cell systems used as well as their suitability to detect repeated dose toxicological modification. Once additional cell systems and organ-simulating devices become available from building blocks 1 and 2, the consortium will start using also these cell systems after successful quality control of robustness and reproducibility. Relevant test substances will be selected by the consortium from the substance library provided by building block 6. For the development of biomarkers, functional readouts (SP2) will be used throughout the entire
duration of the project. For budgetary reasons, besides their role for quality control, the more costly “- omics” technologies (SP3) will be used in the beginning only for investigating basic questions (e.g. can we recognise repeated dose toxicity by identifying initial steps of a cellular signalling cascade?). Once the consortium can benefit from stable cell systems and organ-simulating devices provided by building blocks 1 and 2, the “-omics” technologies will be fully applied to generate comprehensive data for selected compounds and exposure protocols until the end of year 4 to leave sufficient time for thorough data analysis, which is carried out throughout the project (SP4). Functional readouts will be used also in the last year of the project to relate the results of the “-omics” readouts to the physiological status of the cells to aid qualification of “-omics” markers. Stabilisation, selection of final biomarkers and verification of those in another laboratory or using a second method will be made in the last project year (WP15).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ภาพรวมโครงการPrintFriendly และ PDFวัตถุประสงค์ของโครงการโดยรวมเป้าหมายโดยรวมของนักสืบคือการ ระบุ พัฒนา และประเมิน biomarkers ที่เกี่ยวข้องและตัวแทนปลายทางในหลอดทดลองที่สามารถใช้สำหรับการประเมินและซ้ำยาพิษการทดสอบที่เกี่ยวข้องสำหรับมนุษย์ ไบโอมาร์คเกอร์ถูกกำหนดให้เป็น "ลักษณะที่เป็นวัตถุวัด และประเมินเป็นตัวบ่งชี้กระบวนการ biologic ปกติ กระบวนการทำให้เกิดโรค หรือ pharmacologic ตอบการแทรกแซงการรักษา"แนวทางโครงการเฉพาะ โครงการนักสืบจะพัฒนา biomarkers ของมนุษย์ความเป็นพิษในมนุษย์ในหลอดทดลองระบบโดย:1. เชื่อมต่อกับอื่นสร้างบล็อก (NOTOX จักรวาล นักสืบ ToxBank, HemiBio และ Scr และ TOX), โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ToxBank (บล็อก 6), ของคลัสเตอร์ทดสอบทางเลือกจะยืนยันความรู้และข้อมูลทางพิษวิทยาเกี่ยวกับ biomarkers ที่มีอยู่แล้วสำหรับความเสียหายเรื้อรังอวัยวะเช่นตับ ภาวะตับแข็งเป็นต้นและกระบวนการทางชีวภาพที่เกี่ยวข้อง2. ประเมิน ร่วมกับ ToxBank ความเหมาะสม และความแข็งแรงของเซลล์บรรทัดที่มีอยู่สำหรับใช้ในการพัฒนา biomarkers สำหรับการทดสอบความเป็นพิษของยาซ้ำในหลอดทดลอง3. การพัฒนาชัดเจนทำงานในระบบแบบในหลอดทดลองที่มนุษย์ส่วนใหญ่สำหรับตับ หัวใจ และไตแต่อาจ ยังสำหรับระบบรุ่นอื่น ๆ โดยบล็อกอื่น ๆ พารามิเตอร์เหล่านี้ทำงานได้แก่กิจกรรม i) ไฟฟ้า (ECG เหมือน หลวง), วัด ii) ความต้านทาน iii) ถ่ายภาพ และ iv) เซลล์เฉพาะงานชัดเจนเช่นกิจกรรมของเอนไซม์ cytokine ปล่อย albumin และยูเรียหลั่ง เจนดูดซึม cholestasis ตับ และโปรตีนออกจากเซลล์เป้าหมาย4. พัฒนา "-เชิงคณนา" ชัดเจนในมนุษย์ในหลอดทดลองแบบจำลองระบบสำหรับตับ และหัวใจแต่อาจยังสำหรับระบบรุ่นอื่น ๆ โดยบล็อกอื่น ๆ เหล่านี้ "-เชิงคณนา" ชัดเจนได้แก่ transcriptomics i) บูรณาการ (microarrays สำหรับคัดเลือกยีน epigenetics และเที่ยวทั่วโลก), ii) โปรตีโอมิกส์ และ iii) metabonomicsระยะการให้แผนงานโครงการแผนงานนักสืบจะแบ่งออกเป็นระยะต่าง ๆ ตามความพร้อม ของสารทดสอบและระบบเซลล์ และระบบการอ่านค่าที่ใช้ เหล่านี้จะมีผลกระทบจากชนิดของการวิเคราะห์ข้อมูลการดำเนินการ The consortium will begin work with the cell systems currently in use within the consortium (heart, liver and kidney). Quality control of the applicability of these cell systems will be carried out in the first months (WP2), using both functional and “-omics” readouts which will provide more insights into the physiological quality of the cell systems used as well as their suitability to detect repeated dose toxicological modification. Once additional cell systems and organ-simulating devices become available from building blocks 1 and 2, the consortium will start using also these cell systems after successful quality control of robustness and reproducibility. Relevant test substances will be selected by the consortium from the substance library provided by building block 6. For the development of biomarkers, functional readouts (SP2) will be used throughout the entireduration of the project. For budgetary reasons, besides their role for quality control, the more costly “- omics” technologies (SP3) will be used in the beginning only for investigating basic questions (e.g. can we recognise repeated dose toxicity by identifying initial steps of a cellular signalling cascade?). Once the consortium can benefit from stable cell systems and organ-simulating devices provided by building blocks 1 and 2, the “-omics” technologies will be fully applied to generate comprehensive data for selected compounds and exposure protocols until the end of year 4 to leave sufficient time for thorough data analysis, which is carried out throughout the project (SP4). Functional readouts will be used also in the last year of the project to relate the results of the “-omics” readouts to the physiological status of the cells to aid qualification of “-omics” markers. Stabilisation, selection of final biomarkers and verification of those in another laboratory or using a second method will be made in the last project year (WP15).

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ภาพรวมของโครงการprintfriendly PDFวัตถุประสงค์ของโครงการโดยรวมเป้าหมายโดยรวมของนักสืบเพื่อศึกษา พัฒนา และประเมินความก้าวหน้าที่เกี่ยวข้องและตัวแทนเหล่านี้ได้ในหลอดทดลองที่สามารถใช้สำหรับการประเมินความปลอดภัยและซ้ำยา การทดสอบความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์ เป็นไบโอมาร์คเกอร์ถูกกําหนดให้เป็น " คุณลักษณะที่มุ่งวัดและประเมินผลเป็น ตัวชี้วัดของกระบวนการทางชีววิทยาปกติกระบวนการก่อโรคหรือยาตอบสนองต่อการแทรกแซงการรักษา”โครงการโดยเฉพาะ โครงการนักสืบจะพัฒนาใหม่ของความเป็นพิษของมนุษย์ในมนุษย์อยู่ในระบบการศึกษา โดย1 . การเชื่อมต่อกับบล็อกอื่น ๆ อาคาร ( notox ดาวกระจาย , นักสืบ , toxbank hemibio , และ SCR & tox ) โดยเฉพาะ toxbank ( อาคาร 6 ) ของกลุ่มทดสอบทางเลือกเพื่อสนับสนุนความรู้และข้อมูลทางพิษวิทยาเกี่ยวกับที่มีอยู่ใหม่ทำลายอวัยวะเรื้อรัง เช่น ตับแข็ง ฯลฯ และเต้นไม่เป็นจังหวะ ตับ กระบวนการทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้อง2 . การประเมิน , ในความร่วมมือกับ toxbank ความเหมาะสมและความแกร่งของสายพันธุ์เซลล์ที่มีอยู่เพื่อใช้ในการพัฒนายาใหม่ซ้ำ การทดสอบความเป็นพิษในเด็ก3 . การพัฒนาการทำงาน ผลการคำนวณที่ตามมาในรูปแบบมนุษย์ในหลอดทดลองระบบส่วนใหญ่ ตับ หัวใจ และไต แต่จะยังให้รูปแบบอื่น ๆ ระบบ โดยให้สร้างบล็อกอื่น ๆ พารามิเตอร์การทำงานเหล่านี้รวมถึงกิจกรรมไฟฟ้า ( ECG ) เช่น กฟน. ) 2 ) 3 ) ด้านการวัดอิมพีแดนซ์ และ 4 ) เซลล์หน้าที่เฉพาะ ผลการคำนวณที่ตามมา เช่น กิจกรรมเอนไซม์ไซโตไคน์ปล่อย albumin และยูเรียการหลั่งเพิ่มการดูดซึมการซึมชะ steatosis , และการปลดปล่อยโปรตีนจากเซลล์เป้าหมาย4 . การพัฒนา " วิชา " ผลการคำนวณที่ตามมาในมนุษย์ในหลอดทดลองแบบจำลองระบบตับและหัวใจ แต่จะยังเป็นรูปแบบอื่น ๆ ระบบ โดยอาคารอื่น ๆบล็อก เหล่านี้ " วิชา " ผลการคำนวณที่ตามมา รวมถึงผม ) บูรณาการทราน ริปโตมิก ( ิฉายทั่วโลกของยีน ดยุคแห่งกลอสเตอร์และ mirna ) 2 ) และ 3 ) ขีดความสามารถเมตาโบโนมิคการปฏิบัติตามขั้นตอนโครงการวางแผนงานนักสืบ แบ่งเป็นขั้นตอนต่าง ๆตามความพร้อมของสารทดสอบและระบบเซลล์และผลที่ออกมา ระบบที่ใช้ เหล่านี้จะมีผลกระทบต่อประเภทของการวิเคราะห์ข้อมูลจะดำเนินการสมาคมจะเริ่มงานกับเซลล์ที่ใช้ในปัจจุบันระบบภายในเครือข่าย ( หัวใจ , ตับและไต ) การควบคุมคุณภาพของการประยุกต์ใช้ระบบเหล่านี้เซลล์จะถูกดำเนินการในเดือนแรก ( wp2 ) ที่ใช้ทั้งการทำงาน และ " วิชา " ผลการคำนวณที่ตามมาซึ่งจะให้ข้อมูลเชิงลึกมากขึ้นในคุณภาพทางสรีรวิทยาของเซลล์ ระบบ ใช้ รวมทั้งความเหมาะสมของตนเพื่อตรวจสอบปริมาณผลิตซ้ำ ดัดแปลง เมื่อระบบเซลล์เพิ่มเติมและอวัยวะจำลองอุปกรณ์เป็นใช้ได้จากอาคารตึก 1 และ 2 สมาคมจะเริ่มใช้ยังระบบเหล่านี้เซลล์หลังการควบคุมคุณภาพที่ประสบความสำเร็จของความแข็งแกร่งและคาร์บอน สารทดสอบที่เกี่ยวข้องจะถูกเลือกโดยสมาคมจากสารห้องสมุดโดยการสร้างบล็อก 6 สำหรับการพัฒนา ซึ่งผลการคำนวณที่ตามมา , การทำงาน ( SP2 ) จะถูกใช้ตลอดทั้งระยะเวลาของโครงการ เหตุผลในงบประมาณ นอกจากนี้บทบาทของการควบคุมคุณภาพ ยิ่งแพง " วิชา " เทคโนโลยี ( SP3 ) จะใช้ในการเริ่มต้นเท่านั้น เพื่อตรวจสอบปัญหาพื้นฐาน เช่น เราสามารถจำซ้ำยาพิษ โดยระบุขั้นตอนเริ่มต้นของโทรศัพท์มือถือสัญญาณน้ำตก ? เมื่อกลุ่มที่ได้ประโยชน์จากระบบเซลล์และอวัยวะต่างๆ โดยมีการจำลองอาคารตึก 1 และ 2 " - วิชา " เทคโนโลยีจะถูกใช้อย่างเต็มเพื่อสร้างครอบคลุมข้อมูลสำหรับเลือกสารประกอบและโปรโตคอลการจนถึงสิ้นปีที่ 4 ปล่อยให้เวลาเพียงพอสำหรับการวิเคราะห์ข้อมูลอย่างละเอียด ซึ่งจะดำเนินการตลอดทั้งโครงการ ( sp4 ) การทำงาน ผลการคำนวณที่ตามมาจะถูกใช้ในปีสุดท้ายของโครงการที่เกี่ยวข้องกับผลของ " วิชา " ผลการคำนวณที่ตามมากับภาวะทางสรีรวิทยาของเซลล์ช่วยคุณสมบัติของ " วิชา " เครื่องหมาย เสถียรภาพ การคัดเลือกและการตรวจสอบของผู้ซึ่งสุดท้ายในห้องปฏิบัติการอื่น หรือใช้วิธีที่สอง จะทำในโครงการปีที่แล้ว ( wp15 )