Results and discussionSynthesisThe

Results and discussion
Synthesis
The synthetic protocol of the nicotinamide derivatives containing 1,3,4-oxadiazole are depicted in Scheme 1. Firstly, substituted-2-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-4-one (3a-3d) can be synthesized by cyclisation of 2-(2-chloronicotinamido)benzoic acid (10a-10d) in refluxing acetic anhydride about 30 min (Scheme 2) with excellent yield (>90%) [25-27]. However, the synthetic method showed in Scheme 2 had several shortcomings, which included long steps, poor stability of 2-chloronicotinoyl chloride, low yields and long reaction times for preparation of 10a to 10d. A single-step alternative protocol with a short reaction time and high yields (>90%) carried out at room temperature in acetonitrile was thus employed by treatment of 2-chloronicotinic acid (1) with 2-amino-sbustitutedbenzoic acid (2a-2d) in the presence of pyridine and methanesulfonyl chloride [14,25,28,29]. The further reaction of substituted-2-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-benzo[d] [1,3]oxazin-4-one (3a-3d) with 80% hydrazine hydrate could carry out readily in 1 h at room temperature to give substituted-N-(2-(hydrazinecarbonyl) phenyl) nicotinamide (4a-4d)[14]. Subsequent treatment of intermediates 4d with CS2 in present of KOH in refluxing ethanol afforded 2-chloro-N-(2-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide (5), which further reacted with Me2SO4 in present of KOH in water to give 2-chloro-N-(2-(5-(methylthio)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide (6). Moreover, N-(2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-substituted-phenyl)-2-chloronicotinamide 7a-7d can be prepared by treatment of 4a-4d with BrCN in present of KHCO3 in dry tetrahydrofuran (THF), receptivity [30], compound 8 then can be obtained by using compound 7b in refluxing acetic anhydride for 30 min with 85% yield. Finally, 9a, 9b, 9c, and 9d were conveniently obtained with >90% yields by treatment of 7a, 7b, 7c, and, 7d with 2,2-dimethoxy-N,N-dimethylethenamine about 15 min in refluxing EtOH, respectively. The procedure for preparation of the intermediates and title compounds can be found in Additional file 1.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ผลและการสนทนาการสังเคราะห์โพรโทคอลสังเคราะห์ของอนุพันธ์ nicotinamide ประกอบด้วย 1,3,4 oxadiazole จะแสดงในโครงร่าง 1 ประการแรก substituted-2-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-benzo[d] [1,3] oxazin 4-หนึ่ง (3a-3d) ที่สามารถสังเคราะห์ โดย cyclisation 2-(2-chloronicotinamido) กรด benzoic (10a - 10 d) ใน refluxing anhydride อะซิติกประมาณ 30 นาที (แผน 2) กับผลผลิตที่ดี (> 90%) [25-27] . อย่างไรก็ตาม วิธีการสังเคราะห์ที่พบในโครงร่าง 2 ได้แสดงหลาย ซึ่งรวมตอนยาว เสถียรภาพดี 2 chloronicotinoyl คลอไรด์ อัตราผลตอบแทนต่ำ และยาวเวลาปฏิกิริยาเตรียม 10a ให้ 10d โพรโทคออื่นขั้นตอนเดียว ด้วยเวลาตอบสนองสั้นและอัตราผลตอบแทนสูง (> 90%) ดำเนินการออกที่อุณหภูมิห้องใน acetonitrile เป็นดังว่ารักษากรด 2-chloronicotinic (1) กับกรด 2-อะมิโน sbustitutedbenzoic (2a-2d) ในต่อหน้าของ pyridine และ methanesulfonyl คลอไรด์ [14,25,28,29] ปฏิกิริยาต่อไปของ substituted-2-(2-chloropyridin-3-yl)-4H-benzo[d] [1,3] oxazin 4-หนึ่ง (3a-3d) กับผับ/เลาจน์ hydrazine 80% อาจดำเนินการพร้อมใน h 1 ที่อุณหภูมิห้องให้ substituted-N-(2-(hydrazinecarbonyl) phenyl) nicotinamide (4a - 4 d) [14] รักษาต่อของตัวกลาง 4d กับ CS2 ในปัจจุบันของเกาะใน refluxing เอทานอลนี่ 2-chloro-N-(2-(5-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide (5), ซึ่งต่อ ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นกับ Me2SO4 ในปัจจุบันของเกาะในน้ำให้ 2-chloro-N-(2-(5-(methylthio)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl)nicotinamide (6) นอกจากนี้ N-(2-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-substituted-phenyl)-2-chloronicotinamide 7a - 7d สามารถเตรียมได้ โดยการรักษาของ 4a - 4d กับ BrCN ในปัจจุบัน KHCO3 แห้ง tetrahydrofuran (THF), receptivity [30] 8 ผสม แล้วได้โดย 7b ผสมใน refluxing anhydride อะซิติกใน 30 นาทีด้วย 85% ผลตอบแทน สุดท้าย 9a, 9b, 9c และ 9d ได้เชิญได้ด้วย > 90% อัตราผลตอบแทน โดยการรักษาของ 7a, 7b, 7c และ d 7 กับ 2,2-dimethoxy-N, N-dimethylethenamine ประมาณ 15 นาทีใน refluxing EtOH ตามลำดับ ขั้นตอนในการเตรียมตัวกลางและชื่อสารประกอบที่สามารถพบได้ในแฟ้มเพิ่มเติม 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

และอภิปรายผล
การสังเคราะห์สาร
สังเคราะห์โพรโทคอของสัญญาซื้อขายล่วงหน้าที่มีตลับ 1,3,4-oxadiazole เป็นภาพในโครงการ 1. ขั้นแรกแทน-2- (2-chloropyridin-3-YL) -4H-Benzo [D] [1, 3] oxazin-4-หนึ่ง (3a-3d) สามารถสังเคราะห์โดย cyclisation ของ 2- (2-chloronicotinamido) กรดเบนโซอิก (10a-10d) ในกรดอะซิติกแอนไฮไดประมาณ 30 นาที (โครงการ 2) ด้วยอัตราผลตอบแทนที่ดี (> 90% ) [25-27] อย่างไรก็ตามวิธีการสังเคราะห์ที่แสดงให้เห็นในรูปแบบที่ 2 มีข้อบกพร่องหลายอย่างซึ่งรวมถึงขั้นตอนยาวเสถียรภาพที่ดีของ 2 chloronicotinoyl คลอไรด์อัตราผลตอบแทนต่ำและปฏิกิริยาครั้งนานสำหรับการเตรียมการที่จะ 10a 10d ขั้นตอนเดียวโปรโตคอลทางเลือกที่มีการตอบสนองในระยะสั้นและผลตอบแทนสูง (> 90%) ดำเนินการที่อุณหภูมิห้องใน acetonitrile จึงถูกจ้างโดยการรักษาของกรด 2 chloronicotinic (1) มี 2 อะมิโนกรด sbustitutedbenzoic (2a-2d ) ในการแสดงตนของไพริดีนและคลอไรด์ Methanesulfonyl [14,25,28,29] ปฏิกิริยาต่อไปของการทดแทน-2- (2-chloropyridin-3-YL) -4H-Benzo [D] [1,3] oxazin-4-หนึ่ง (3a-3d) กับไฮดราซีนไฮเดรต 80% สามารถดำเนินการได้อย่างง่ายดายใน 1 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้องเพื่อให้แทน-N- (2- (hydrazinecarbonyl) phenyl) ตลับ (4a-4D) [14] การรักษาที่ตามมาของตัวกลาง 4d กับ CS2 ในปัจจุบันของเกาะในเอทานอลกรดอึด 2 chloro-N- (2- (5 mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-YL) phenyl) ตลับ (5) ซึ่งต่อไป ปฏิกิริยากับ Me2SO4 ในปัจจุบันของเกาะในน้ำที่จะให้ 2-chloro-N- (2- (5- (methylthio) -1,3,4-oxadiazol-2-YL) phenyl) ตลับ (6) นอกจากนี้ N- (2- (5 อะมิโน 1,3,4-oxadiazol-2-YL) -substituted-phenyl) -2-chloronicotinamide 7a-7D สามารถจัดทำขึ้นโดยการรักษา 4a-4D กับ BrCN ในปัจจุบันของ KHCO3 ใน tetrahydrofuran แห้ง (THF) เปิดกว้าง [30], สารประกอบ 8 จากนั้นจะสามารถได้รับโดยใช้สารประกอบ 7b ในกรดอะซิติกแอนไฮเวลา 30 นาทีกับผลผลิต 85% สุดท้าย 9a, 9b, 9c และ 9d ได้รับสะดวกสบายด้วย> อัตราผลตอบแทน 90% โดยการรักษาของ 7a, 7b, 7c และ 7d กับ 2,2-dimethoxy-N, N-dimethylethenamine ประมาณ 15 นาทีในกรดเอทานอลตามลำดับ . ขั้นตอนการเตรียมความพร้อมของตัวกลางและสารประกอบที่ชื่อสามารถพบได้ในแฟ้มเพิ่มเติม 1

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ผลการสังเคราะห์การอภิปราย

ขั้นตอนสังเคราะห์อนุพันธ์ของนิโคตินาไมด์ที่มี 1,3,4-oxadiazole จะปรากฎในรูปแบบ  1 ประการแรก substituted-2 - ( 2-chloropyridin-3-yl ) - 4H เบนโซ [ D ] [ 13 ] oxazin-4-one ( 3a-3d ) สามารถสังเคราะห์ได้โดยจัด 2 - ( 2-chloronicotinamido ) กรดเบนโซอิก ( 10a-10d ) กรด สารอเซติก แอนไฮไดรด์ประมาณ 30  มิน ( โครงการ  2 ) กับผลตอบแทนที่ยอดเยี่ยม ( > 90% ) [ แก่ ] อย่างไรก็ตาม วิธีการสังเคราะห์ที่แสดงในรูปแบบ ที่มีข้อบกพร่องหลายซึ่งรวมขั้นตอนยาว ความมั่นคงยากจนของ 2-chloronicotinoyl คลอไรด์ผลผลิตต่ำ และเวลาปฏิกิริยาสำหรับการเตรียม 10A เพื่อ 10d . ขั้นตอนเดียวทางเลือกโปรโตคอลที่มีเวลาตอบสนองสั้น ผลผลิตสูง ( > 90% ) ดำเนินการที่อุณหภูมิห้องไนจึงใช้รักษา 2-chloronicotinic acid ( 1 ) 2-amino-sbustitutedbenzoic acid ( 2a-2d ) ในการแสดงตนของไพริดีน และ methanesulfonyl คลอไรด์ [ 14,25,28,29 ]ปฏิกิริยาต่อ substituted-2 - ( 2-chloropyridin-3-yl ) - 4H เบนโซ [ D ] [ 1 , 3 ] oxazin-4-one ( 3a-3d ) 80% Hydrazine Hydrate ได้ดำเนินการพร้อมใน 1  ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้องให้ substituted-n - ( 2 - ( hydrazinecarbonyl ) ) ) นิโคตินาไมด์ ( 4a-4d ) [ 14 ] การรักษาที่ตามมาของ intermediates 4D กับ CS2 ในปัจจุบันของเกาะในกรดเอธานอลให้ 2-chloro-n - ( 2 - ( 5-mercapto-1,3 ,4-oxadiazol-2-yl ) ) ) นิโคตินาไมด์ ( 5 ) ซึ่งต่อไปจะทำปฏิกิริยากับ me2so4 ในปัจจุบันของเกาะในน้ำเพื่อให้ 2-chloro-n - ( 2 - ( 3 - ( methylthio ) - 1,3,4-oxadiazol-2-yl ) ) ) นิโคตินาไมด์ ( 6 ) นอกจากนี้ เอ็น - ( 2 - ( 5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-yl ) - ใช้ฟีนิล ) - 2-chloronicotinamide 7a-7d สามารถเตรียมได้โดยการรักษา 4a-4d กับ brcn ในปัจจุบันของ khco3 แห้งเตตระไฮโดรฟแรน ( เตตระไฮโดรฟูแรน ) , รับ [ 30 ]สารประกอบ 8 จากนั้นได้โดยการใช้สาร 7b ในกรด สารอเซติก แอนไฮไดรด์สำหรับ 30  มินกับผลผลิต 85 % ในที่สุด , 9A 9B , เอนไซม์ , และ 9D เป็นสะดวกได้ > 90% โดยการ 7b 7A , , 5 , และ , 7D กับ 2,2-dimethoxy-n n-dimethylethenamine ประมาณ 15 ,  มินในกรดแอลกอฮอล์ ตามลำดับขั้นตอนในการเตรียมการของตัวกลางและสารประกอบชื่อเรื่องสามารถพบได้ในไฟล์เพิ่มเติม 1 .