We have discovered a set of small m

We have discovered a set of small molecules that are selective
for only two HDAC isoforms belonging to distinct
phylogenetic classes. Our biochemical and computational data
provide evidence that evolutionary relationships between
HDACs cannot always predict molecular recognition or ligand
binding similarities. Potency and selectivity for HDAC6 seems
to be driven by close contacts between the linking phenyl motif
and an optimal hydroxamic acid chelating geometry at the zinc
coordination center. The meta-substituents are primarily
oriented toward solvent and play a marginal role in binding.
However, for HDAC8, potency and selectivity seem to be
strongly dependent on the presence of a hydrophobic metasubstituent
binding in a well-defined secondary pocket. These
dual HDAC6/8-selective inhibitors are active in cells, and the
results reported here will help guide future efforts toward
developing novel HDAC inhibitors with optimized selectivity
profiles.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เราได้ค้นพบชุดของโมเลกุลขนาดเล็กที่มี
เลือกเพียงสองไอโซฟอร์ม HDAC เป็นของที่แตกต่างกัน
เรียนสายวิวัฒนาการ ข้อมูลทางชีวเคมีและการคำนวณของเรา
แสดงหลักฐานว่ามีความสัมพันธ์ระหว่างวิวัฒนาการ hdacs
ไม่สามารถทำนายได้รับการยอมรับในระดับโมเลกุลหรือแกนด์
คล้ายคลึงกันที่มีผลผูกพัน ความมีประสิทธิภาพและการเลือกสำหรับ hdac6 ดูเหมือน
ที่จะขับเคลื่อนโดยติด​​ต่อใกล้ชิดระหว่าง
เชื่อมโยง phenyl บรรทัดฐานและรูปทรงเรขาคณิตที่เหมาะสม hydroxamic กรดคีเลตที่สังกะสี
ศูนย์ประสานงาน เมตาดาต้า-substituents เป็นหลัก
เน้นไปตัวทำละลายและมีบทบาทเล็กน้อยในปก.
แต่สำหรับ hdac8, ความแข็งแรงและการเลือกดูเหมือนจะเป็นอย่างยิ่ง
ขึ้นอยู่กับการปรากฏตัวของ metasubstituent ชอบน้ำ
ผูกพันในกระเป๋ารองที่ดีที่กำหนด เหล่านี้ยับยั้ง hdac6/8-selective
คู่กำลังทำงานอยู่ในเซลล์และผล
รายงานที่นี่จะช่วยให้ความพยายามในอนาคตคู่มือที่มีต่อการพัฒนา
HDAC โปรตีนนวนิยายกับหัวกะทิที่ดีที่สุดโปรไฟล์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เราได้ค้นพบชุดของโมเลกุลขนาดเล็กที่ใช้
สำหรับ isoforms HDAC เพียงสองของหมด
phylogenetic คลา ชีวเคมี และคำนวณข้อมูล
แสดงหลักฐานว่าความสัมพันธ์เชิงวิวัฒนาการระหว่าง
HDACs เสมอไม่สามารถทำนายการรับรู้โมเลกุลหรือลิแกนด์
ผูกความคล้ายคลึงกัน ศักยภาพและวิธีการ HDAC6
ถูกผลักดัน โดยปิดติดต่อระหว่างแปลน phenyl เชื่อมโยง
และกรด hydroxamic ที่ดีที่สุดเป็น chelating เรขาคณิตที่สังกะสี
ศูนย์ประสานงานการ Meta-substituents เป็นหลัก
มุ่งเน้นไปยังตัวทำละลาย และบทบาทกำไรในผูก
ดูอย่างไรก็ตาม สำหรับ HDAC8 รู้จักความใวสูงเหมือน
อย่างยิ่งขึ้นอยู่กับสถานะของเป็น hydrophobic metasubstituent
ผูกกระเป๋ารองการกำหนด เหล่านี้
inhibitors HDAC6/8-เลือกคู่อยู่ในเซลล์ และ
ผลรายงานที่นี่จะช่วยให้ความพยายามในอนาคตแนะนำไปทาง
พัฒนานวนิยาย HDAC inhibitors ด้วยเหมาะใว
โพรไฟล์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เราได้พบชุดของโมเลกุลขนาดเล็กที่ได้รับการเลือกสรร
เพียงสอง isoforms hdac เป็นของชั้นเรียน
phylogenetic ชัดเจน ข้อมูลทางชีวเคมีและนวัตกรรมของเรา
ซึ่งจะช่วยให้มีหลักฐานว่าวิวัฒนาการความสัมพันธ์ระหว่าง
hdacs ไม่สามารถทำนายความคล้ายคลึงกันมีผลผูกพัน ligand
หรือการจดจำโมเลกุลเสมอ ตัวเลือกและแรงสำหรับ hdac 6 ดูเหมือนจะตอบแทน
เรขาคณิต chelating จะขับรถโดยผู้ใกล้ชิดระหว่างความโดดเด่น phenyl
ซึ่งจะช่วยการเชื่อมโยงที่ดีที่สุดและกรด hydroxamic ที่ศูนย์กลางสังกะสี
ซึ่งจะช่วยประสานงานให้. meta - substituents
ซึ่งจะช่วยให้ได้รับเป็นหลักไปสู่ตัวทำละลายและเล่นบทบาทเศษที่อยู่ในปุ่มลัด.
อย่างไรก็ตามสำหรับ hdac 8 ตัวเลือกและแรงก็ดูเหมือนจะเป็น
ซึ่งจะช่วยเป็นอย่างดีขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของ metasubstituent ถูกขับที่
มีผลผูกพันในกระเป๋ารองด้วยที่กำหนดไว้ล่วงหน้า
Dual hdac 6/8 - เลือกผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกเหล่านี้จะทำงานในเซลล์และ
ผลที่ได้รับรายงานนี้จะช่วยในการนำไปสู่ผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกในอนาคตความพยายาม hdac นวนิยาย
ซึ่งจะช่วยพัฒนาด้วยการปรับแต่งส่วนกำหนดค่าตัวเลือก