Alzheimer’s disease (AD) is a progr

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative
disorder, estimated to afflict 5.4 million people in the United States
in 2012 (Alzheimer’s Association, 2012). The neuropathology of AD
is characterized by extracellular amyloid plaques, intracellular
neurofibrillary tangles and neuronal loss (Price and Sisodia, 1998).
Amyloid plaques consist mainly of
b-amyloid peptides (Ab), which
are generated by sequential proteolytic cleavages of a parental
protein,
b-amyloid precursor protein (APP), by b- and g-secretases.
Proteolysis of APP by
b-secretase generates a 99-residue carboxyterminal
fragment (
b-CTF), which is subsequently cleaved by gsecretase,
a multiprotein complex composed of presenilin, nicastrin,
anterior pharynx-1 (Aph-1) and presenilin enhancer 2 (Pen-2)
(Kimberly et al., 2003), to produce A
b fragments. Therefore, gsecretase
is a critical enzyme in A
b production and a potential
target for the treatment of AD.
g-Secretase inhibitors (GSIs) were first discovered as peptidomimetics
that reduced A
b in vitro and in vivo in a dose-dependent
manner (Dovey et al., 2001). The most advanced GSI in drug
development is Semagacestat. It has been shown to reduce A
b
levels both in vitro (Gitter et al., 2004) and in vivo (Hyslop et al.,
2004; Lanz et al., 2006). In healthy human volunteers, Semagacestat
significantly reduced plasma A
b levels after single and
multiple-dosing (Siemers et al., 2007). Although the total level of
A
b in the cerebrospinal fluid (CSF) was not significantly altered by
Semagacestat (Siemers et al., 2007), metabolic labeling studies
revealed reduced synthesis consistent with the mechanism of

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โรคอัลไซเมอร์ (AD) เป็น neurodegenerative ก้าวหน้าโรค ประเมิน afflict 5.4 ล้านคนในสหรัฐอเมริกาในปี 2012 (เสื่อมของสมาคม 2012) Neuropathology ของโฆษณาโดย plaques แอมีลอยด์ extracellular, intracellularneurofibrillary tangles และขาดทุน neuronal (ราคาและ Sisodia, 1998)แอมีลอยด์ plaques ประกอบด้วยส่วนใหญ่แอมีลอยด์บีเปปไทด์ (Ab), ซึ่งสร้าง โดย cleavages proteolytic ตามลำดับของการปกครองโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์บีโปรตีน (APP), โดย b - และ g-secretasesProteolysis ของ APP ด้วยb secretase สร้าง carboxyterminal ตกค้าง 99(ส่วนb-CTF), ซึ่งต่อมาคือแหวก โดย gsecretasemultiprotein ที่ซับซ้อนประกอบด้วย presenilin, nicastrinแอนทีเรียร์หลอดลม-1 (Aph-1) และเพิ่ม presenilin 2 (ปากกา-2)(คิมเบอร์ลี et al., 2003), การผลิต Aการกระจายตัวของ b ดังนั้น gsecretaseเป็นเอนไซม์สำคัญใน Aผลิต b และเป็นไปเป้าหมายสำหรับการจัดการโฆษณาg Secretase inhibitors (GSIs) ถูกค้นพบเป็น peptidomimetics firstที่ลดลง Ab ในหลอดทดลอง และในสัตว์ทดลองในปริมาณขึ้นอยู่กับลักษณะ (Dovey et al., 2001) GSI ขั้นสูงสุดในยาเสพติดพัฒนาเป็น Semagacestat การแสดงเพื่อลด Aบีระดับทั้ง ในหลอด (Gitter et al., 2004) และ ใน vivo (Hyslop et al.,2004 Lanz et al., 2006) ในอาสาสมัครมนุษย์สุขภาพ Semagacestatsignificantly พลาสม่า A ที่ลดลงระดับ b หลังเดียว และหลายกระบวน (Siemers et al., 2007) แม้ว่าระดับการรวมของAb ใน fluid cerebrospinal (CSF) ไม่เปลี่ยนแปลงโดย significantlySemagacestat (Siemers et al., 2007), เผาผลาญติดฉลากศึกษาเปิดเผยการสังเคราะห์ลดลงสอดคล้องกับกลไกของ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โรคอัลไซเม (AD)
เป็นความก้าวหน้าเกี่ยวกับระบบประสาทผิดปกติคาดว่าเอไอซีทีชั้น5.4
ล้านคนในประเทศสหรัฐอเมริกาในปี2012 (อัลไซเมสมาคม 2012) neuropathology
ของโฆษณาที่โดดเด่นด้วยโล่amyloid สาร,
เซลล์ประสาทสายยุ่งยากbrillary และการสูญเสียประสาท (ราคาและ Sisodia, 1998).
โล่อะไมลอยด์ประกอบด้วยส่วนใหญ่ของเปปไทด์ B-amyloid (Ab) ซึ่งถูกสร้างโดยปริโปรตีนตามลำดับของผู้ปกครองโปรตีนโปรตีนเป็นสารตั้งต้น B-amyloid (APP) โดย B- และ g-secretases. proteolysis ของ APP โดยB-ซีสร้าง 99 ตกค้าง carboxyterminal ส่วน (B-CTF) ซึ่งมีการตัดต่อมา gsecretase, ซับซ้อน multiprotein ประกอบด้วย presenilin , nicastrin, หน้าหลอดลม-1 (Aph-1) และเพิ่ม presenilin 2 (Pen-2) (คิมเบอร์ลี et al., 2003) ในการผลิตชิ้นส่วนข ดังนั้น gsecretase เป็นเอนไซม์สำคัญในการผลิตขและมีศักยภาพเป้าหมายสำหรับการรักษาAD. ยับยั้งกรัมซี (จีซิส) เป็นสายแรกที่ค้นพบเป็น peptidomimetics ที่ลดลงขในหลอดทดลองและในร่างกายในปริมาณอนุลักษณะ(Dovey et al., 2001) ที่ทันสมัยที่สุดใน GSI ยาเสพติดการพัฒนาเป็นSemagacestat มันได้รับการแสดงเพื่อลดขระดับทั้งในหลอดทดลอง(Gitter et al, 2004). และในร่างกาย (ต้องหา, et al. 2004;. แลนซ์ et al, 2006) ในอาสาสมัครสุขภาพดี Semagacestat มีนัยสำคัญอย่างมีพลาสม่าลดลงขระดับหลังเดียวและหลายยา(Siemers et al., 2007) แม้ว่าระดับรวมของขในuid ชั้นไขสันหลัง (CSF) ไม่ได้อย่างมีนัยนัยสำคัญการเปลี่ยนแปลงโดยSemagacestat (Siemers et al., 2007) การศึกษาการติดฉลากการเผาผลาญเปิดเผยสังเคราะห์ลดลงสอดคล้องกับกลไกของ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สมองเสื่อม ( AD ) เป็นโปรเกรสซีฟ Neurodegenerative
อาการประมาณ AF flไอซีที 5.4 ล้านคนในสหรัฐอเมริกา
2012 ( สมาคมอัลไซเมอร์ 2012 ) ทางประสาทพยาธิวิทยาของโฆษณา
เป็นลักษณะภายนอกแอมีลอยด์ พลากภายใน
ประสาทจึง brillary ยุ่งและการสูญเสียการ ( ราคาและซิโซเดีย , 1998 ) .

b-amyloid แอมีลอยด์ พลากประกอบด้วยส่วนใหญ่ของเปปไทด์ ( AB ) ซึ่ง
ถูกสร้างขึ้นโดยลำดับโปรตีนโปรตีนเป็นรอยร้าวของผู้ปกครอง

โปรตีนสารตั้งต้น b-amyloid ( app ) โดย B - และ g-secretases .
โปรตีโ ลซิสของ app ด้วย
b-secretase สร้าง 99 กาก carboxyterminal
~ (
b-ctf ) ซึ่งต่อมาเป็น โดย gsecretase : multiprotein , ซับซ้อนประกอบด้วย presenilin nicastrin
, ด้านหน้า , pharynx-1 ( aph-1 ) และ presenilin Enhancer ( pen-2 )
2( คิมเบอร์ลี et al . , 2003 ) เพื่อผลิต
b เศษ ดังนั้น gsecretase
เป็นเอนไซม์ในวิกฤต :
b การผลิตและเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับการรักษาของโฆษณา

g-secretase inhibitors ( gsis ) จึงตัดสินใจเดินทางไปค้นพบเป็น peptidomimetics
ที่ลดลง :
b ในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองในลักษณะปิดกั้น
( กัน et al . , 2001 ) โดย GSI ที่ทันสมัยที่สุดในการพัฒนายา
เป็น semagacestat .มันได้รับการแสดงเพื่อลด
B
ระดับทั้งในหลอดทดลอง ( gitter et al . , 2004 ) และ in vivo ( ไฮสเลิป et al . ,
2004 ; แลนซ์ et al . , 2006 ) ในอาสาสมัครที่เป็นมนุษย์มีสุขภาพดี semagacestat
signi จึงลดระดับพลาสมาลดลงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อ :
b
หลังเดียวและหลายยา ( siemers et al . , 2007 ) แม้ว่าระดับรวม :
b ในไขสันหลัง ( CSF ) flอี๊ดไม่ได้ signi จึงลดลงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อเปลี่ยนแปลงโดย
semagacestat ( siemers et al . ,2007 ) , การศึกษา
เปิดเผยการเผาผลาญอาหารฉลากลดการสังเคราะห์สอดคล้องกับกลไกของ