แซนเดอร์สเกิดเมื่อวันที่ 9 กันยายน ค.ศ. 1890 ในครอบครัวยากจน ในกระท่อมแห่งหนึ่งใกล้ถนนชนบทห่าง 3 ไมล์ไปทางตะวันออกของเมือง Henryville, รัฐอินเดียน่า (Indiana) เขาเป็นบุตรคนโตของพี่น้อง 3 คน โดยมีน้องชายชื่อ David และน้องสาวชื่อ Margaret Ann Sanders.
พ่อของเขามีอาชีพเป็นชาวนา แต่ประสบอุบติเหตุหลังหัก และต้องเลิกอาชีพ และหันมาทำงานเป็นพ่อค้าเนื้อในเมือง Henryville ในบ่ายวันหนึ่งในฤดูร้อนปี ค.ศ.1895 เขากลับมาบ้านพร้อมกับเป็นไข้ มานอนพัก แล้วก็เสียชีวิต แม่ของเขาต้องไปทำงานในโรงงานมะเขือเทศกระป๋อง ปล่อยให้เขาต้องหุงหาอาหารเลี้ยงน้อง เขาต้องลาออกจากโรงเรียนตั้งแต่อายุได้ 12 ปี เมื่อแม่เขาแต่งงานใหม่ พ่อเลี้ยงของเขาทำร้ายเขาเป็นประจำ ดังนั้นเขาจึงออกจากบ้านไปอาศัยอยู่กับลุมในเมืองอัลบานี (Albany)
เพื่อให้มีงานทำ เขาปลอมหลักฐานการเกิดเพื่อให้ได้เข้าไปทำงานเป็นทหารตั้งแต่อายุได้ 15 ปี เขาได้รับเกณฑ์ทหารแล้วไปทำงานดูแลฬ่อที่ใช้ในกิจการทหารในคิวบา เมื่อเขาถูกปลดประจำการ หลังจากนั้น 4 เดือน เขาได้เดินทางไปยังเมือง Sheffield, รัฐ Alabama ที่ซึ่งเขาพักอยู่กับลุง น้องชายของเขา Clarence ก็ไปพักอยู่ที่นั่น เพื่อหลีกหนีจากพ่อเลี้ยง ในช่วงวัยเด็ก แซนเดอร์สทำหลายงาน เคยเป็นทั้งคนขับเรือกลไฟ พนักงานขายประกัน งานรถไฟ พนักงานดับเพลิง และเป็นชาวนา
ฮาร์แลนด์ แซนเดอร์ส แต่งงานกับโจเซฟีน คิง (Josephine King) ในปี ค.ศ. 1908 และหวังจะเริ่มชีวิตครอบครัว แต่เขาก็ถูกเจ้านายไล่ออกจากงานฐานกระด้างกระเดื่องที่เดินทางไปนอกคำสั่ง ภรรยาของเขาเลิกเขียนจดหมายติดต่อเขา และเขามาพบภายหลังว่าเธอได้ทิ้งเขาแล้ว และได้ยกเครื่องเฟอร์นิเจอร์และเครื่องประดับบ้านให้กับผู้คนต่างๆไป แล้วเธอก็หอบลูกกลับไปอยู่กับครอบครัวพ่อแม่ น้องชายของภรรยาเขียนจดหมายมาบอกแซนเดอร์สว่า “เธอไม่มีกิจอันใดที่จะแต่งงานกับคนไม่ดีอย่างคุณ ที่ไม่มีงานทำ” แซนเดอร์สมีบุตรชายหนึ่งคนชื่อฮาร์แลนด์ (Harland, Jr) เช่นกัน ซึ่งได้เสียชีวิตตั้งแต่ยังเล็ก แซนเดอร์สได้กลับมาคืนดีกับภรรยา และเขาก็มีบุตรสาวกับอีก 2 คน ชื่อ Margaret Sanders และ Mildred Sanders Ruggles
ในปี ค.ศ. 1930 อันเป็นช่วงที่เศรษฐกิจทั้งประเทศตกต่ำ แซนเดอร์สเปิดปั้มน้ำมันที่เมืองคอร์บิน ในรัฐเคนตั๊กกี้ (Corbin, Kentucky) ที่นี่เขาได้ทำไก่ทอดขาย และมีอาหารจานอื่นๆ เช่น มีแฮมแบบพื้นบ้าน (country ham) และมีสเต๊ก (steaks) ไว้บริการ เขาทำเป็นภัตตาคารเล็กๆไว้บริการลูกค้า และที่นี่ก็เป็นที่พักของเขาไปด้วย แต่ที่นี่เขาได้เริ่มมีกิติศัพท์ในฝีมือทำอาหารในระดับท้องถิ่น ในที่สุดเขาได้ขยับขยายมาเปิดร้านอาหารในโรงแรมคนเดินทาง (Motel) ขนาดมีขนาด 140 ที่นั่ง และที่นี่ที่เขาได้เริ่มประสบความสำเร็จในกิจการร้านอาหาร
ในปี ค.ศ. 1939 นักวิจารณ์อาหารดันแคนไฮนส์ (Duncan Hines) ได้เยี่ยมร้านอาหารของแซนเดอร์ส แล้วประทับใจมาก โดยได้เขียนให้เกียรติร้านนี้ว่าเป็น “ร้านที่น่ามาท่องเที่ยวชิมอาหาร” โดยข้อเขียนนี้ได้เผยแพร่ไปทั่วประเทศสหรัฐ ในขณะที่ความสำเร็จของเขาขยายวงไปเรื่อยๆ แซนเดอร์สได้มีบทบาทด้านสังคมมากขึ้น เขาได้เข้าร่วมสมาคมโรตารี่ (Rotary Club), สภาหอการค้า (Chamber of commerce), และสมาคม Freemasons
ในปี ค.ศ. 1947 เขาได้หย่าขาดจาก โจเซฟิน ภรรยาคนแรก และในปี ค.ศ. 1949 เขาได้แต่งงานกับเลขานุการ ชื่อ คลอเดีย (Claudia) และเขาได้รับตำแหน่ง ผู้พันแห่งเคนตั๊กกี้อีกครั้ง จากเพื่อนของเขา คือ ผู้ว่าการรัฐ ลอเรนซ์ เวเธอร์บี้ (Governor Lawrence Wetherby)
ในราวปี ค.ศ. 1950 แซนเดอร์สได้พัฒนาบุคลิกของเขาให้เป็นสัญลักษณ์ของกิจการ โดยเขาไว้เคราแพะ แล้วย้อมหนวดและเคราเป็นสีขาว และผูกไทร์แบบเป็นเส้น (String tie) เขาไม่เคยปรากฏตัวต่อสาธารณะในรูปแบบการแต่งกายอื่นๆในช่วง 20 ปีหลังของชีวิตเขา โดยในช่วงฤดูหนาว เขาใส่ชุดผ้าขนสัตว์หนา และในฤดูร้อน เขาใส่เสื้อผ้าทำจากฝ้าย แต่ทั้งหมดเป็นแบบเดียวและมีสีขาว เขาย้อมหนวดและเคราเป็นสีขาว เข้ากับสีผมและเสื้อผ้า และนั่นเป็นเอกลักษณ์ที่ทุกคนจำได้
แต่กระนั้นในวัย 65 ปี ในราวปี ค.ศ. 1955 ร้านอาหารหลักของเขาก็ประสบปัญหาล้มเหลวอีกครั้ง เนื่องจากเกิดถนนสายระหว่างรัฐที่ 75 (Interstate 75) ทำให้คนไม่เดินทางผ่านถนนท้องถิ่นเดิม มาที่ร้านของเขา เมื่อเกิดวิกฤติ มีคนมากินอาหารน้อยลง เขาได้ใช้เงิน $105 จากเงินสวัสดิการเกษียณอายุ (Social Security check) ใบแรก เพื่อใช้เป็นค่าใช้จ่ายการเดินทางไปเยี่ยมผู้ซื้อแฟรนไชส์ของเขา และนี่อาจเป็นข้อดีที่ทำให้เขาหันมาทำกิจการแฟรนไชส์เครือข่ายร้านอาหารอย่างจริงจัง แม้วัยของเขาจะเข้าสู่วัยสูงอายุแล้ว