LPS: IS THE TIME RIPE FOR A RENEWED

LPS: IS THE TIME RIPE FOR A RENEWED ASSAULT ON THOSE
ENZYMES?
One of the holy grails of antibiotic discovery efforts in Gram-negative
pathogens has been the search for a broadly active inhibitor of lps
biosynthesis and/or export. For decades, investigators have focused on
the rate-determining step in lps biogenesis, the second committed
step catalyzed by the zinc-dependent deacetylase LpxC
(Figure 11a).167 The central metabolite UDP-GlcNAc undergoes
long chain acylation at the 30
-OH of the GlcNAc by LpxA and then
LpxC mediates deacetylation of the acetyl moiety on the 20
-amino
group. A series of acylations, glycosylations and phosphoryl transfers
then ensue on the way to the lipid A core of lps.168 A prototype
alkynyl hydroxamate CHIR-090 has been characterized for
mechanism and structure with LpxC,169 but narrow spectrum and
pathogen mutation to resistance have been problematic for its
development. Recent structure–function analysis has led to a
diacetylenic congener LPC-009,170 which overcome the loss of
affinity in point mutations that negate CHIR-090 binding
(Figure 11b). Perhaps there is finally momentum towards a clinical
candidate, at which point toxicology and pharmacology in human
hosts will become crucial gating parameters.
There has also been dramatic progress in recent years in delineation
of the roles and structures of the periplasmic and outer membrane
proteins LptA-E that function as chaperones for lps molecules to get
across the periplasmic space.171–182 The Lpt protein machinery also
effects insertion of the translocated lps molecules and localization in
the outer leaflet of the outer membrane in most Gram-negatives. In
that context, the outer membrane b-barrel protein LptD has been
known to be inhibited by an 18 residue antimicrobial peptide (AMP)
protegrin I from porcine leukocytes.183 John Robinson and coworkers
used this as a starting point for building a peptidomimetic scaffold
(Figure 12).183–185 The natural bridging disulfide was removed, the
rest of protegrin b-sheet was used as template and the framework

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

LPS: IS THE TIME RIPE FOR A RENEWED ASSAULT ON THOSEENZYMES?One of the holy grails of antibiotic discovery efforts in Gram-negativepathogens has been the search for a broadly active inhibitor of lpsbiosynthesis and/or export. For decades, investigators have focused onthe rate-determining step in lps biogenesis, the second committedstep catalyzed by the zinc-dependent deacetylase LpxC(Figure 11a).167 The central metabolite UDP-GlcNAc undergoeslong chain acylation at the 30-OH of the GlcNAc by LpxA and thenLpxC mediates deacetylation of the acetyl moiety on the 20-aminogroup. A series of acylations, glycosylations and phosphoryl transfersthen ensue on the way to the lipid A core of lps.168 A prototypealkynyl hydroxamate CHIR-090 has been characterized formechanism and structure with LpxC,169 but narrow spectrum andpathogen mutation to resistance have been problematic for itsdevelopment. Recent structure–function analysis has led to adiacetylenic congener LPC-009,170 which overcome the loss ofaffinity in point mutations that negate CHIR-090 binding(Figure 11b). Perhaps there is finally momentum towards a clinicalcandidate, at which point toxicology and pharmacology in humanhosts will become crucial gating parameters.There has also been dramatic progress in recent years in delineationof the roles and structures of the periplasmic and outer membraneproteins LptA-E that function as chaperones for lps molecules to getข้าม space.171–182 periplasmic เครื่องจักรโปรตีน Lpt ยังแทรกลักษณะพิเศษของโมเลกุล lps translocated และแปลในอุปกรณ์ภายนอกของเมมเบรนนอกในฟิล์กรัมมากที่สุด ในบริบทที่ โปรตีนเมมเบรนนอกบาร์เรลบี LptD ได้เป็นที่รู้จักเพื่อจะห้าม โดยเพปไทด์เป็นสารตกค้าง 18 จุลินทรีย์ (แอมป์)protegrin ฉันจากช่วง leukocytes.183 จอห์นโรบินสันและผู้ร่วมงานใช้นี้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการสร้างนั่งร้าน peptidomimetic(รูป 12) .183 – 185 ไดซัลไฟด์ระหว่างกาลที่ธรรมชาติถูกลบ การprotegrin b แผ่นเหลือใช้เป็นต้นแบบและกรอบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

LPS: เป็นเวลาที่สุกสำหรับ ASSAULT ต่ออายุเหล่านั้น
? เอนไซม์
หนึ่งใน Grails ศักดิ์สิทธิ์ของความพยายามในการค้นพบยาปฏิชีวนะในแกรมลบ
เชื้อโรคที่ได้รับการค้นหายับยั้งการใช้งานในวงกว้างของซีรี่ส์
สังเคราะห์และ / หรือส่งออก สำหรับทศวรรษที่ผ่านมานักวิจัยได้มุ่งเน้นไปที่
ขั้นตอนการกำหนดอัตราใน biogenesis ซีรี่ส์, ความมุ่งมั่นที่สอง
ขั้นตอนที่เร่งปฏิกิริยาด้วย deacetylase สังกะสีขึ้นอยู่กับ LpxC
(รูปที่ 11a) 0.167 metabolite กลาง UDP-GlcNAc ผ่าน
acylation ห่วงโซ่ยาว 30
-OH ของ GlcNAc โดย LpxA แล้ว
LpxC ไกล่เกลี่ยสิกของ acetyl ครึ่งหนึ่งใน 20
-amino
กลุ่ม ชุดของ acylations, glycosylations และการโอน phosphoryl
แล้วตามมาในทางที่จะไขมันหลักของ lps.168 ต้นแบบ
alkynyl hydroxamate Chir-090 มีลักษณะสำหรับ
กลไกและโครงสร้างที่มี LpxC 169 แต่คลื่นความถี่แคบและ
การกลายพันธุ์ของเชื้อโรคที่จะต้านทานได้ เป็นปัญหาสำหรับ
การพัฒนา การวิเคราะห์โครงสร้างและหน้าที่ที่ผ่านมาได้นำไปสู่การ
diacetylenic congener LPC-009170 ซึ่งเอาชนะการสูญเสียของ
ความสัมพันธ์ในการกลายพันธุ์ที่จุดนั้นลบล้าง Chir-090 ที่มีผลผูกพัน
(รูปที่ 11b) บางทีอาจจะมีโมเมนตัมเป็นที่สุดต่อการคลินิก
ผู้สมัครที่จุดพิษวิทยาและเภสัชวิทยาในมนุษย์
จะกลายเป็นเจ้าภาพพารามิเตอร์ gating สำคัญ.
นอกจากนี้ยังมีความคืบหน้าอย่างมากในปีที่ผ่านมาในการวาดภาพ
ของบทบาทและโครงสร้างของเยื่อ periplasmic ในและด้านนอก
โปรตีน LptA- E ที่ทำงานเป็นครูใหญ่โมเลกุลซีรี่ส์ที่จะได้รับ
ใน periplasmic space.171-182 เครื่องจักรโปรตีน Lpt ยัง
มีผลต่อการแทรกของ translocated โมเลกุลซีรี่ส์และท้องถิ่นใน
ใบด้านนอกของเยื่อหุ้มชั้นนอกในที่สุดแกรมเชิงลบ ใน
บริบทที่เยื่อหุ้มชั้นนอกขบาร์เรลโปรตีน LptD ได้รับการ
รู้จักที่จะยับยั้งโดย 18 ที่เหลือเปปไทด์ต้านจุลชีพ (แอมป์)
protegrin ฉันจากสุกร leukocytes.183 จอห์นโรบินสันและเพื่อนร่วมงาน
ที่ใช้นี้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการสร้างนั่งร้าน peptidomimetic
( รูปที่ 12) 0.183-185 แก้ธรรมชาติซัลไฟด์จะถูกลบออก
ส่วนที่เหลือของ protegrin ขแผ่นถูกนำมาใช้เป็นแม่แบบและกรอบ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

หล่อลื่น : คือเวลาที่สุกสำหรับการต่ออายุการโจมตีเอนไซม์เหล่านั้น
?
ของ Grails บริสุทธิ์ของความพยายามในการค้นพบเชื้อโรคแบคทีเรียแกรมลบ
ได้รับการค้นหายับยั้งการใช้งานกว้างของหล่อลื่น
ชีวสังเคราะห์และ / หรือส่งออก สำหรับทศวรรษที่ผ่านมานักวิจัยได้เน้น
ขั้นกำหนดอัตราในหล่อลื่นเครื่องกรองอากาศ , ที่สองมุ่งมั่น
ขั้นตอนเร่งปฏิกิริยาด้วยสังกะสี lpxc
ไม่แตกต่างกันขึ้นอยู่กับตัวเลข ( 11a ) 167 เซ็นทรัลไลท์ UDP glcnac ทนี้
สำคัญสายยาวที่ 30
- โอ้ของ glcnac โดย lpxa แล้ว
lpxc mediates เลชันของอะเซติลมีค่าในกรดอะมิโน 20
-
) ชุด acylations glycosylations , และถ่ายโอนฟ ฟอริล
แล้วตามมาระหว่างทางไปไขมันหลักของ lps.168 ต้นแบบ
alkynyl ไซเดอโรฟอร์ chir-090 มีลักษณะสำหรับ
กลไกและโครงสร้าง lpxc 169 แต่แคบสเปกตรัมและเชื้อโรคกลายพันธุ์
ความต้านทานได้รับปัญหาสำหรับการพัฒนาของ

ล่าสุดโครงสร้างและฟังก์ชันการวิเคราะห์ได้นำไปสู่
diacetylenic congener lpc-009170 ซึ่งเอาชนะการสูญเสียความสามารถในการกลายพันธุ์ที่ลบล้างจุด

( รูป chir-090 ผูก 11B ) บางทีมีในที่สุดโมเมนตัมต่อคลินิก
ผู้สมัครที่จุดพิษวิทยาและเภสัชวิทยาในมนุษย์
โยธาจะกลายเป็นสิ่งสำคัญ gating พารามิเตอร์ .
นอกจากนี้มีความคืบหน้าอย่างมากในปีล่าสุดในการอธิบาย
บทบาทและโครงสร้างของโปรตีนเมมเบรนชั้นนอกและ periplasmic
lpta-e ฟังก์ชันที่เป็นผู้ดูแลสำหรับหล่อลื่นโมเลกุลเพื่อให้ได้
ข้ามพื้นที่ periplasmic . 171 - 182 จาก LPT โปรตีน เครื่องจักรด้วย
ผลของการ translocated หล่อลื่นโมเลกุลและจำกัดใน
ใบด้านนอกของเยื่อหุ้มชั้นนอกในฟิล์มกรัมมากที่สุด ใน
ที่บริบท b-barrel โปรตีนเยื่อหุ้มชั้นนอก lptd ได้รับ
รู้จักที่จะยับยั้งโดย 18 กากยาเปปไทด์ ( แอมป์ )
protegrin ผมจากสุกร leukocytes.183 จอห์นโรบินสันและเพื่อนร่วมงาน
ใช้นี้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการสร้างนั่งร้าน peptidomimetic
( รูปที่ 12 ) 183 – 185 ธรรมชาติแก้ไดออก
protegrin b-sheet ที่เหลือถูกใช้เป็นแม่แบบ และกรอบ