4.2.2 Biology-Oriented Synthesis of

4.2.2 Biology-Oriented Synthesis of Natural Product-Inspired libraries
Waldmann has developed a new concept for the design of combinatorial libraries based on natural products that he calls BIOS.(154-156) This concept is based on the recognition of fundamental and complementary properties of natural products and their protein targets. Nature, through evolution of natural products, has explored only a tiny fraction of the available small-molecule chemical space. The same holds true for the biological targets of natural products, which are mainly proteins. The number of three-dimensional protein folds have been shown to be even more conserved during evolution than the underlying sequences, since topologically similar shapes can be formed by different sequences. Estimates of the number of proteins in humans range between 100 000 and 450 000; the number of topologically different protein folds is actually much lower, with estimates of 600−8 000.(169) Since both the natural product space and the protein structure space explored by Nature are limited in size and highly conserved, these structure spaces have to be highly complementary. Thus, a natural product that is an inhibitor of a specific protein fold represents a biologically validated starting point for the development of closely related structures that may inhibit proteins with similar folds and even allow for the discovery of specificity. These concepts are fundamentally similar to the privileged structure concept,(129) but BIOS has the added dimension of using protein folding patterns as the basis for subsequent screens.
BIOS is based upon two concepts previously developed by the Waldmann group. The scaffolds of natural products can be mapped in a hierarchical manner to create a scaffold tree, a “structural classification of natural products” (SCONP).(170, 171) This allows for logical pathways for the structural simplification of scaffolds. In the second concept, “protein structure similarity clustering” (PSSC), proteins are clustered by three-dimensional shape around the ligand-binding sites, regardless of sequence similarity.(172-174) Merging these two concepts led to the BIOS approach.(156) The ligand of any member of a PSSC could be expected to exhibit some degree of complementarity toward other members of the PSSC and, thus, serve as a starting point for the development of modulators of the other members.
The success of the BIOS approach was demonstrated by a combinatorial library inspired by the marine natural product dysidiolide (60; Scheme 13). Postulating that the γ-hydroxybutenolide group of dysidiolide was the major determinant of phosphatase activity, testing of a 147-member library built around this molecule yielded a compound (61; Scheme 13) 10-fold more potent (IC50 = 350 nM) than the parent compound against Cdc25A.(175) In addition, other members of the library were identified with low micromolar activities against the enzymes acetylcholinesterase and 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1, which fall within the same PSSC as Cdc25A.(176) A second example of the success of BIOS, the discovery of inhibitors of Tie-2, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), and vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR-2 and 3), is discussed in section .
BIOS represents a refinement of combinatorial libraries based on natural product scaffolds by focusing on the most biologically relevant chemical space for the target. Furthermore, it allows the transfer of knowledge about the modulation of a target by a natural product to a whole cluster of structurally related proteins, even when those proteins catalyze mechanistically different reactions.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

4.2.2 Biology-Oriented สังเคราะห์ของธรรมชาติผลิตภัณฑ์แรงบันดาลใจจากไลบรารีWaldmann ได้พัฒนาแนวคิดใหม่สำหรับการออกแบบของไลบรารีปัญหาตามธรรมชาติที่เขาเรียกว่า BIOS(154-156) แนวคิดนี้ขึ้นอยู่กับการรู้พื้นฐาน และเพิ่มเติมคุณสมบัติของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติและโปรตีนเป้าหมายของพวกเขา ธรรมชาติ ผ่านวิวัฒนาการของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ ได้ไปเพียงเศษเสี้ยวเล็ก ๆ ของพื้นที่การเคมีโมเลกุลขนาดเล็กที่มี เดียวกันถือจริงสำหรับเป้าหมายทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ ซึ่งส่วนใหญ่เป็นโปรตีน จำนวนพับโปรตีนสามมิติได้รับการแสดงเพื่อจะยิ่งอยู่ในระหว่างวิวัฒนาการกว่าลำดับต้นแบบ เนื่องจากสามารถจัดรูปร่างคล้าย topologically ตามลำดับแตกต่างกัน ประเมินจำนวนโปรตีนในมนุษย์ช่วงระหว่าง 100 000 และ 450 000 มีจำนวนโปรตีนที่แตกต่างกัน topologically พับล่างจริงมาก มีการประเมิน 600−8 000(169) เนื่องจากพื้นที่ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและพื้นที่โครงสร้างโปรตีนที่อุดม ด้วยธรรมชาติจะจำกัดขนาด และสูงอยู่ ช่องว่างของโครงสร้างเหล่านี้มีจะสูงเสริม ดังนั้น ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่เป็นผลของพับโปรตีนเฉพาะแสดงถึงการพัฒนาโครงสร้างที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดที่อาจยับยั้งโปรตีนกับพับคล้ายกัน และยังช่วยให้การค้นพบของ specificity จุดเริ่มต้นการตรวจชิ้น แนวคิดเหล่านี้มีความคล้ายคลึงกับ concept,(129) โครงสร้างอภิสิทธิ์ แต่ BIOS ได้เพิ่มมิติของการใช้โปรตีนในการพับรูปแบบเป็นพื้นฐานสำหรับหน้าจอต่อมาBIOS ได้ยึดตามแนวคิดที่สองก่อนหน้านี้ พัฒนา โดยกลุ่ม Waldmann สามารถแม็ป scaffolds ธรรมชาติผลิตภัณฑ์ในลักษณะลำดับชั้นการสร้างนั่งร้านต้นไม้ "โครงสร้างการจัดประเภทของผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ" (SCONP)(170, 171) นี้ช่วยให้สำหรับหลักตรรกะสำหรับรวบโครงสร้างของ scaffolds ในแนวคิดที่สอง "โปรตีนโครงสร้างคล้ายคลัสเตอร์" (PSSC), โปรตีนจะจับกลุ่ม โดยรูปร่างสามมิติทั่วอเมริกาลิแกนด์ผูก ไม่ว่าลำดับความคล้ายคลึงกัน(172-174) ผสานแนวคิดที่สองเหล่านี้นำไปสู่วิธีการ BIOS(156) ลิแกนด์ของสมาชิกของ PSSC สามารถคาดว่าจะแสดงบางส่วนของ complementarity ต่อสมาชิกคนอื่น ๆ ของการ PSSC และ จึง เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนาของข้อของสมาชิกอื่น ๆ ได้ความสำเร็จของวิธี BIOS ถูกแสดง โดยรีปัญหาบันดาล dysidiolide ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทางทะเล (60 โครงร่าง 13) Postulating ว่า กลุ่มγ hydroxybutenolide dysidiolide คือ ดีเทอร์มิแนนต์ของฟอสฟาเตสกิจกรรมหลัก ทดสอบรี 147 สมาชิกรอบ ๆ โมเลกุลนี้หาสารประกอบ (61 โครงร่างที่ 13) มีศักยภาพ 10-fold มาก (IC50 = 350 nM) กว่าหลักผสมกับ Cdc25Aนอกจากนี้ใน (175) สมาชิกคนอื่น ๆ ของไลบรารีได้ระบุกับต่ำ micromolar กิจกรรมกับเอนไซม์ acetylcholinesterase และ 11β hydroxysteroid dehydrogenase ชนิด 1 ซึ่งอยู่ใน PSSC เดียวกันเป็น Cdc25A(176 ข้อ) A สองตัวอย่างของความสำเร็จของ BIOS ค้นพบ inhibitors 2 ผูก ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตคล้ายอินซูลิน 1 (IGF-1R), และตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตบุผนังหลอดเลือดของหลอดเลือด 2 (VEGFR-2 และ 3), กล่าวถึงในส่วนการBIOS หมายถึงละเอียดลออของไลบรารีปัญหาจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ scaffolds โดยเน้นเป้าหมายพื้นที่สารเคมีเกี่ยวข้องมากที่สุดชิ้น นอกจากนี้ มันได้ถ่ายทอดความรู้เกี่ยวกับเอ็มของเป้าหมาย โดยผลิตภัณฑ์ธรรมชาติสู่คลัสเตอร์ทั้งหมดของโปรตีนที่เกี่ยวข้อง structurally แม้ว่าโปรตีนเหล่านั้นสถาบันปฏิกิริยาแตกต่างกัน mechanistically

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

4.2.2 ชีววิทยาเชิงสังเคราะห์ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติแรงบันดาลใจจากห้องสมุด
วอล์ดเมินน์ได้พัฒนาแนวคิดใหม่สำหรับการออกแบบเชิงการจัดห้องสมุดโดยใช้ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่เขาเรียกไบออส ( 154-156 ) แนวคิดนี้จะขึ้นอยู่กับการรับรู้ของพื้นฐานและการเสริมคุณสมบัติของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติและเป้าหมายของโปรตีน ธรรมชาติ ผ่านวิวัฒนาการของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติมีการสํารวจเพียงส่วนเล็ก ๆของสารเคมีที่มีโมเลกุลเล็ก พื้นที่ เดียวกันถือเป็นจริงสำหรับเป้าหมายทางชีวภาพของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติซึ่งส่วนใหญ่เป็นโปรตีน จำนวนโปรตีนทบสามมิติได้รับการแสดงให้มากขึ้นในลำดับวิวัฒนาการกว่าอนุรักษ์ เป็นต้น เนื่องจาก topologically รูปทรงคล้ายสามารถเกิดขึ้นโดยลำดับต่าง ๆการประเมินจำนวนของโปรตีนในมนุษย์ ในช่วงระหว่าง 100   000 และ 450   000 ; จํานวนเท่าโปรตีนที่แตกต่างกัน topologically เป็นจริงต่ำมาก มีประมาณ 600 − 8   000 ( 169 ) เนื่องจากทั้งผลิตภัณฑ์ธรรมชาติพื้นที่และโครงสร้างโปรตีนพื้นที่สำรวจธรรมชาติและอนุรักษ์จำกัดในขนาดสูง , เป็นโครงสร้างเหล่านี้เป็นอย่างสูงที่สมบูรณ์แบบ ดังนั้นผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่เป็นสารโปรตีนที่เฉพาะเจาะจงของพับได้ตรวจสอบเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนาอย่างใกล้ชิดที่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างที่อาจยับยั้งโปรตีนพับที่คล้ายกันและยังช่วยให้สำหรับการค้นพบของ specificity แนวคิดเหล่านี้ เป็นพื้นฐานคล้ายคลึงกับแนวคิดโครงสร้างสิทธิพิเศษ( 129 ) แต่ไบออสได้เพิ่มมิติของการใช้รูปแบบการพับโปรตีนเป็นพื้นฐานสำหรับหน้าจอต่อมา
ไบออสขึ้นอยู่กับสองแนวคิดที่พัฒนาก่อนหน้านี้โดยกลุ่มวอล์ดเมินน์ . โครงของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติสามารถแมปในลักษณะลำดับชั้นสร้างนั่งร้านไม้ , " หมวดหมู่โครงสร้างของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ " ( sconp ( 170 )171 ) ซึ่งช่วยให้แนวทางตรรกะสำหรับการโครงสร้างของนั่งร้าน ในแนวคิดที่สอง " โปรตีนโครงสร้างคล้ายคลึง การจัดกลุ่ม " ( pssc ) , โปรตีนเป็นกลุ่มโดยรูปทรงสามมิติรอบลิแกนด์ผูกพันเว็บไซต์โดยไม่คำนึงถึงความเหมือนลำดับ ( 172-174 ) ผสานแนวคิดสองทำให้ไบออส )( 156 ) ลิแกนด์ของสมาชิกใด ๆของ pssc อาจจะคาดการจัดแสดงบางส่วนของข้อมูลต่อสมาชิกคนอื่น ๆของ pssc ดังนั้นจึงใช้เป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนา modulators ของสมาชิกคนอื่น ๆ .
ความสำเร็จของไบออสแบบแสดงให้เห็นโดยการห้องสมุดแรงบันดาลใจจากผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทางทะเล dysidiolide ( 60 ; โครงการ 13 )postulating ที่γ - hydroxybutenolide กลุ่ม dysidiolide เป็นปัจจัยสําคัญของกิจกรรมฟอสฟาเทส ทดสอบของ 147 สมาชิกห้องสมุดที่สร้างขึ้นรอบ ๆโมเลกุลซึ่งพบสารประกอบ ( 61 ; โครงการ 13 ) 10 เท่ามีศักยภาพมากขึ้น ( ic50 = 350 nm ) กว่าแม่ผสมกับ cdc25a ( 175 ) นอกจากนี้สมาชิกคนอื่น ๆของห้องสมุดถูกระบุด้วยต่ำไมโครโมลาร์กิจกรรมต่อต้านเอนไซม์บีตา - ลาสิกขาและ 11 ชนิด ดีไฮโดรจีเนส hydroxysteroid 1 ซึ่งอยู่ใน pssc เดียวกับ cdc25a ( 176 ) ตัวอย่างที่สองของความสำเร็จของไบออส การค้นพบสารยับยั้งการเจริญของ tie-2 ปัจจัย 1 , ตัวรับ ( igf-1r )ปัจจัยการเติบโต และเซลล์บุผนังหลอดเลือด ( vegfr-2 2 และ 3 ) จะกล่าวถึงในส่วนของการปรับแต่งไบออส .
เชิงการจัดห้องสมุดตามนั่งร้านผลิตภัณฑ์ธรรมชาติ โดยเน้นพื้นที่ทางเคมีชีวภาพที่เกี่ยวข้องมากที่สุดสำหรับเป้าหมาย นอกจากนี้มันช่วยให้การถ่ายโอนความรู้เกี่ยวกับโครงสร้างของชิ้นงาน โดยผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติในกลุ่มทั้งหมดของโปรตีนโครงสร้างที่เกี่ยวข้อง แม้เมื่อโปรตีนที่เร่งปฏิกิริยาแตกต่างกัน mechanistically .