It was a significant challenge to k

It was a significant challenge to keep these conjugated molecules
approaching the Ro5, and in all cases lipophilicity increased
compared to astemizole. Clearly this would need to be addressed
in further design cycles, due to the potential for high lipophilicity
to increase both off-target pharmacology and the potential for adverse
toxicological outcomes.14 However, it was felt the designed
set of compounds 5–8 would allow for proof-of-principle of this
hybrid approach to be established, which could then trigger further
work to improve drug-like properties


The synthetic route employed to access the target compounds
5–8 is outlined in Scheme 1. Alkylation of 2-chlorobenzimidazole
9 was effected with 4-fluorobenzyl bromide 10

conditions
to afford 11 in excellent yield. Attempted palladium-catalysed
Buchwald–Hartwig type amination of 11 under standard
conditions only yielded starting materials, but 12 could be obtained
in good yield after treatment of 11 with excess piperazine
in the absence of catalyst under microwave irradiation. Final coupling
of 12 with 4,7-dichloroquinoline 13 afforded target compound
5.15 Amination of 13 with propanolamine 14 gave
intermediate 15 in excellent yield. Compound 6 was then obtained
by subsequent triflation of 15 to yield 16, followed by nucleophilic
substitution of the triflate with 12

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเพื่อให้โมเลกุลเหล่านี้กลวงใกล้ Ro5 และ lipophilicity กรณีทั้งหมดที่เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับแอสเทมมีโซล อย่างนี้จะต้องได้รับการในเพิ่มเติมออกแบบวงจร เนื่องจากเป็น lipophilicity สูงเพิ่มเภสัชวิทยาออกจากเป้าหมายและศักยภาพสำหรับร้ายtoxicological outcomes.14 อย่างไรก็ตาม มันเป็นความรู้สึกการออกแบบตั้งสาร 5 – 8 จะให้หลักฐานของหลักการนี้วิธีแบบผสมผสานเพื่อสร้าง ซึ่งอาจทริกเกอร์แล้วเพิ่มเติมทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยากระบวนการสังเคราะห์เพื่อการเข้าถึงสารเป้าหมาย5 – 8 มีรายละเอียดในแผน 1 Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole9 มีผลกับโบรไมด์ 4-fluorobenzyl 10เงื่อนไขซื้อได้ 11 ผลตอบแทนที่ดี พยายาม catalysed พาลาเดียมAmination ชนิด Buchwald – Hartwig 11 ภายใต้มาตรฐานเงื่อนไขเฉพาะผลผลิตที่เริ่มต้น แต่สามารถรับ 12ผลตอบแทนที่ดีหลังการรักษา 11 กับ piperazine เกินในการขาดงานของ catalyst ภายใต้วิธีการฉายรังสีไมโครเวฟ สุดท้ายคลัป12 กับ 4,7-dichloroquinoline 13 นี่เป้าหมายผสม5.15 Amination ของ 13 กับ propanolamine 14 ให้กลาง 15 ผลตอบแทนที่ดี แล้วกล่าวทบ 6โดย triflation ต่อ 15 ให้ 16 ตาม nucleophilicทดแทนของ triflate กับ 12

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญที่จะทำให้โมเลกุลเหล่านี้ผันใกล้ RO5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับแอสเทมมีโซล เห็นได้ชัดว่าเรื่องนี้จะต้องได้รับการแก้ไขในวงจรการออกแบบต่อเนื่องมาจากการที่มีศักยภาพสำหรับ lipophilicity สูงที่จะเพิ่มขึ้นทั้งเภสัชวิทยาปิดเป้าหมายและศักยภาพในการที่ไม่พึงประสงค์outcomes.14 ทางพิษวิทยาอย่างไรก็ตามมันเป็นความรู้สึกที่ได้รับการออกแบบชุดของสารประกอบที่5-8 จะช่วยให้ สำหรับหลักฐานของหลักการนี้วิธีไฮบริดที่จะจัดตั้งขึ้นซึ่งอาจทำให้ต่อการทำงานเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติของยาเสพติดเช่นเดียวกับเส้นทางที่ใช้ในการสังเคราะห์สารเข้าถึงเป้าหมายที่5-8 มีการระบุไว้ในโครงการ 1. Alkylation ของ 2 chlorobenzimidazole 9 ได้รับผลกระทบกับโบรไมด์ 4 fluorobenzyl 10 เงื่อนไขที่จะจ่าย 11 อัตราผลตอบแทนที่ดีเยี่ยม พยายามเร่งปฏิกิริยาแพลเลเดียม-Buchwald-Hartwig amination ประเภท 11 ภายใต้มาตรฐานเงื่อนไขให้ผลเพียงวัสดุที่เริ่มต้นแต่ 12 อาจจะได้รับอัตราผลตอบแทนที่ดีหลังการรักษา11 กับ piperazine ส่วนเกินในกรณีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาภายใต้การฉายรังสีไมโครเวฟ การมีเพศสัมพันธ์ครั้งสุดท้าย12 กับ 4,7-dichloroquinoline 13 อึดสารประกอบเป้าหมาย5.15 amination 13 กับ 14 ให้ propanolamine กลาง 15 ผลตอบแทนที่ดีเยี่ยมใน สารประกอบที่ 6 ที่ได้รับแล้วโดยtriflation ต่อมาวันที่ 15 ที่จะให้ผลผลิต 16 ตามด้วย nucleophilic ทดแทน triflate กับ 12

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มันเป็นความท้าทายที่สำคัญเหล่านี้ไว้และโมเลกุล
ใกล้ ro5 และในทุกกรณี lipophilicity เพิ่มขึ้น
เมื่อเทียบกับเจฟฟ์ บริดเจส . ชัดเจนนี้จะต้อง addressed
วงจรการออกแบบเพิ่มเติม เนื่องจากศักยภาพ
lipophilicity สูงเพิ่มจากเป้าหมายที่มีศักยภาพสำหรับผลข้างเคียงเภสัชวิทยาและพิษวิทยา outcomes.14
แต่มันรู้สึก
ออกแบบชุดของสารประกอบ 5 – 8 จะช่วยพิสูจน์หลักการของวิธีการนี้ไฮบริด
เพื่อสร้างที่อาจจะเรียกงาน
ปรับปรุงยาเหมือนสมบัติ


ใช้สารสังเคราะห์เส้นทางเข้าถึงเป้าหมาย
5 – 8 ที่ระบุไว้ในโครงการ 1 ของแอลคีน 2-chlorobenzimidazole
9 ก็มีผลต่อ 4-fluorobenzyl โบรไมด์ 10


ซื้อ 11 สภาพผลผลิตที่ยอดเยี่ยมพยายามแพลเลเดียม catalysed
Buchwald ) ฮาร์วิกประเภทอาหารทิพย์ 11 ภายใต้เงื่อนไขมาตรฐาน
เพียงหาวัตถุดิบเริ่มต้น แต่ 12 อาจจะได้รับ
ในผลผลิตหลังการรักษา 11 กับส่วนเกินปิปเปอราซิน
ในกรณีที่ไม่มีตัวเร่งปฏิกิริยาภายใต้รังสีไมโครเวฟ สุดท้าย Coupling
12 กับ 13 4,7-dichloroquinoline เจ้าตัวเป้าหมายบริเวณ
- อาหารทิพย์ของ 13 กับ 14 propanolamine ให้
กลาง 15 ในผลผลิตที่ยอดเยี่ยม สารประกอบ 6 จากนั้นได้
โดย triflation ต่อมา 15 ผลผลิต 16 , ตามด้วยการ nucleophilic ของ triflate 12