Gadolinium(III) complexes as MRI contrast agents: ligand design and
properties of the complexes
Petr Hermann, Jan Kotek, Vojtˇech Kub´ıˇcek and Ivan Lukeˇs*
Received 21st December 2007, Accepted 11th February 2008
First published as an Advance Article on the web 27th March 2008
DOI: 10.1039/b719704g
Magnetic resonance imaging is a commonly used diagnostic method in medicinal practice as well as in
biological and preclinical research. Contrast agents (CAs), which are often applied are mostly based on
Gd(III) complexes. In this paper, the ligand types and structures of their complexes on one side and a set
of the physico-chemical parameters governing properties of the CAs on the other side are discussed.
The solid-state structures of lanthanide(III) complexes of open-chain and macrocyclic ligands and their
structural features are compared. Examples of tuning of ligand structures to alter the relaxometric
properties of gadolinium(III) complexes as a number of coordinated water molecules, their residence
time (exchange rate) or reorientation time of the complexes are given. Influence of the structural
changes of the ligands on thermodynamic stability and kinetic inertness/lability of their lanthanide(III)
Introduction
Tomography of magnetic resonance (Magnetic Resonance Imaging,
MRI) has gained great importance in the last three decades
in medicinal diagnostics as an imaging technique with a superior
spatial resolution and contrast.1 The most important advantage of
MRI over the competing radio-diagnosticmethods such as X-Ray
Computer Tomography (CT), Single-Photon Emission Computed
Tomography (SPECT) or Positron Emission Tomography (PET)
is definitely no use of harmful high-energy radiation. Moreover,
MRI often represents the only reliable diagnostic method for, e.g.
cranial abnormalities or multiple sclerosis. The resolution reached
is close to 1 mm3 with contemporary MRI clinical scanners,
and the resolution on the cellular level was demonstrated in
a laboratory experimental setup. Consequently, the diagnostic
potential of MRI seems to be still enormous. In addition to
the assessment of anatomical changes, MRI can be utilized for
monitoring of organ functions. For instance, MRI has been used
to follow functions of the human brain on a real time-scale by a
method called functional-MRI or fMRI.2
Physical principles of MRI rely on the monitoring of the different
distribution and properties of water in the examined tissue
and also on a spatial variation of its proton longitudinal (T1) and
transversal (T2)magnetic relaxation times.1 Thus, anMRI scanner
is able to generate several types of images. A significant benefit of
MRI to medicinal diagnostics arises from a contrast produced by
local differences in healthy and pathologically changed parts of
the same tissue. In particular, T1 and T2 were proved to be rather
sensitive to biochemical conditions (such as water concentration,
temperature, pH, salt or fat concentration etc.) of the tissue under
study.
In the course of time, it was found that in some examinations
of, e.g. the gastrointestinal tract (GIT) or cerebral area, the
information obtained from a simple MRI image might not be
sufficient. In these cases, the administration of a suitable contrastenhancing
agent (CA) proved to be extremely useful. Quite soon,
it was demonstrated that the most promising class of CAs could
be compounds comprising paramagnetic metal ions. The first
CA tested in vivo was the Cr(III) complex of EDTA (EDTA =
ethylenediaminetetraacetic acid).3 Unfortunately, this candidate
suffered from a lack of long-term stability and has never been
used clinically. The first example of a modern MRI CA is
considered to be the gadolinium(III) complex of DTPA (DTPA =
diethylenetriaminepentaacetic acid) approved for clinical usage in
1988.4
From the physical point of view, there are two major families
of CAs classified according to the relaxation process they
predominantly accelerate, i.e. T1-CAs (paramagnetic) and T2-
CAs (superparamagnetic).1 Whereas T1-CAs induce a positive
contrast, i.e. a 1H NMR signal of the affected tissue increases,
compounds affecting the T2 relaxation cause lowering of a local
proton signal and, thus, they show a “negative enhancement”
pattern.5
Besides this classification, all CAs can be divided (according to
the site of action) into extracellular, organ-specific and blood pool
agents.Historically, the chemistry of theT1-CAs has been explored
more extensively as the T1 relaxation time of diamagnetic water
solutions is typically five-times longer than T2 and, consequently
easier to shorten.1 From the chemical point of view, T1-CAs are
complexes of paramagnetic metal ions, such as Fe(III), Mn(II) or
Gd(III), with suitable organic ligands.
On the other hand, T2-CAs, developed slightly later, are
conceptually microcrystalline iron oxide nanoparticles (MION),
called also small superparamagnetic iron oxides (SPIO) or
ultrasmall superparamagnetic iron oxides (USPIO).1,6 In addition
to their effect on T2, these agents also induce faster T1-relaxation;
แกโดลิเนียม (III) เป็นคอมเพล็กซ์ MRI ตัวแทนตรงกันข้าม: การออกแบบที่แกนด์และ
คุณสมบัติของคอมเพล็กซ์
โคแฮร์มันน์ ม.ค. Kotek, Vojtech Kub'ıcekและอีวาน Lukes *
ได้รับ 21 ธันวาคม 2007, ได้รับการยืนยัน 11 กุมภาพันธ์ 2008
ครั้งแรกที่ตีพิมพ์เป็นบทความล่วงหน้าในวันที่ 27 เว็บ มีนาคม 2008
DOI: 10.1039 / b719704g
การถ่ายภาพด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กเป็นวิธีการวินิจฉัยที่ใช้กันทั่วไปในทางปฏิบัติเป็นยาเช่นเดียวกับใน
การวิจัยทางชีววิทยาและพรีคลินิก ตัวแทนความคมชัด (CAs) ซึ่งมักจะถูกนำมาใช้ส่วนใหญ่จะอิง
Gd (III) คอมเพล็กซ์ ในบทความนี้ชนิดแกนด์และโครงสร้างของสารประกอบเชิงซ้อนของพวกเขาในด้านหนึ่งและชุด
ของพารามิเตอร์ทางกายภาพและทางเคมีที่กำกับดูแลสมบัติของ CAs ในด้านอื่น ๆ ที่จะกล่าวถึง.
โครงสร้างของรัฐที่มั่นคงของ lanthanide (III) ของคอมเพล็กซ์เปิดโล่ง โซ่และแกนด์ macrocyclic ของพวกเขาและ
ลักษณะโครงสร้างจะเปรียบเทียบ ตัวอย่างของการปรับโครงสร้างแกนด์ที่จะปรับเปลี่ยน relaxometric
คุณสมบัติของแกโดลิเนียม (III) เชิงซ้อนกับจำนวนของโมเลกุลของน้ำการประสานงานที่อยู่อาศัยของพวกเขา
เวลา (อัตราแลกเปลี่ยน) หรือเวลา reorientation คอมเพล็กซ์จะได้รับ อิทธิพลของโครงสร้าง
การเปลี่ยนแปลงของแกนด์กับความมั่นคงทางอุณหพลศาสตร์และการเคลื่อนไหวความเฉื่อย / lability ของ lanthanide ของพวกเขา (III) ความรู้เบื้องต้นของการตรวจเอกซเรย์ด้วยคลื่นสนามแม่เหล็ก (Magnetic Resonance Imaging, MRI) ได้รับความสำคัญอย่างยิ่งในช่วงสามทศวรรษที่ผ่านมาในการตรวจวินิจฉัยยาเป็นเทคนิคการถ่ายภาพ เหนือกว่าด้วยความละเอียดเชิงพื้นที่และ contrast.1 ประโยชน์ที่สำคัญที่สุดของMRI มากกว่า diagnosticmethods วิทยุการแข่งขันเช่นเอ็กซ์เรย์คอมพิวเตอร์ Tomography (CT), เดี่ยว Photon Emission Computed Tomography (SPECT) หรือ Positron Emission Tomography (PET) แน่นอน การใช้รังสีพลังงานสูงที่เป็นอันตราย นอกจากนี้ยังแสดงให้เห็นถึง MRI มักจะวินิจฉัยเพียงวิธีการที่เชื่อถือได้สำหรับเช่นความผิดปกติของสมองหรือเส้นโลหิตตีบ ความละเอียดถึงอยู่ใกล้กับ 1 mm3 กับสแกนเนอร์ทางคลินิกร่วมสมัย MRI, และความละเอียดในระดับเซลล์ได้แสดงให้เห็นในการติดตั้งห้องปฏิบัติการทดลอง ดังนั้นการวินิจฉัยศักยภาพของ MRI ดูเหมือนว่าจะยังคงมหาศาล นอกจากนี้ในการประเมินผลของการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาค, MRI สามารถใช้สำหรับการตรวจสอบการทำงานของอวัยวะ ยกตัวอย่างเช่น MRI ถูกนำมาใช้ในการปฏิบัติตามหน้าที่การทำงานของสมองของมนุษย์ในเวลาขนาดจริงโดยวิธีการที่เรียกว่าการทำงาน-MRI หรือ fMRI.2 หลักการทางกายภาพของ MRI พึ่งพาการตรวจสอบที่แตกต่างกันของการกระจายและคุณสมบัติของน้ำในการตรวจสอบ เนื้อเยื่อและยังอยู่ในรูปแบบเชิงพื้นที่ของโปรตอนยาวของ (T1) และขวาง (T2) times.1 ผ่อนคลายแม่เหล็กดังนั้น anMRI สแกนเนอร์สามารถสร้างหลายประเภทของภาพ ประโยชน์ที่สำคัญของMRI เพื่อการวินิจฉัยการรักษาโรคที่เกิดจากความคมชัดที่ผลิตโดยความแตกต่างของท้องถิ่นในส่วนที่มีสุขภาพดีและการเปลี่ยนแปลง pathologically ของเนื้อเยื่อเดียวกัน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง T1 และ T2 ถูกพิสูจน์แล้วว่าเป็นที่ค่อนข้างไวต่อสภาพทางชีวเคมี (เช่นความเข้มข้นของน้ำอุณหภูมิค่า pH หรือความเข้มข้นของเกลือไขมัน ฯลฯ ) ของเนื้อเยื่อภายใต้การศึกษา. ในช่วงเวลานั้นพบว่าในบาง การตรวจสอบของเช่นระบบทางเดินอาหาร (GIT) หรือพื้นที่สมองข้อมูลที่ได้รับจากภาพ MRI ง่ายอาจจะไม่เพียงพอ ในกรณีนี้การบริหารงานของ contrastenhancing เหมาะตัวแทน (CA) พิสูจน์ให้เห็นว่าเป็นประโยชน์อย่างมาก ค่อนข้างเร็ว ๆ นี้มันก็แสดงให้เห็นว่าระดับแนวโน้มมากที่สุดของ CAs อาจจะประกอบไปด้วยสารโลหะไอออน paramagnetic ครั้งแรกCA ทดสอบในร่างกายเป็น Cr (III) ที่ซับซ้อนของ EDTA (EDTA = กรด Ethylenediaminetetraacetic) 0.3 แต่น่าเสียดายที่ผู้สมัครนี้ได้รับความเดือดร้อนจากการขาดความมั่นคงในระยะยาวและไม่เคยได้รับมาใช้ในทางคลินิก ตัวอย่างแรกของ MRI ที่ทันสมัย CA จะถือว่าเป็นแกโดลิเนียม (III) ที่ซับซ้อนของ DTPA (DTPA = กรด diethylenetriaminepentaacetic) ได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้งานทางคลินิกใน1,988.4 จากจุดทางกายภาพของมุมมองที่มีสองครอบครัวที่สำคัญของ CAs จำแนกตาม ขั้นตอนการผ่อนคลายพวกเขาส่วนใหญ่เร่งเช่น T1-CAs (paramagnetic) และ T2- CAs (superparamagnetic) 0.1 ในขณะที่ T1-CAs ทำให้เกิดการบวกตรงกันข้ามคือสัญญาณ 1H NMR ของการเพิ่มขึ้นของเนื้อเยื่อที่ได้รับผลกระทบสารที่มีผลต่อการผ่อนคลาย T2 สาเหตุที่ลด ท้องถิ่นสัญญาณโปรตอนและทำให้พวกเขาแสดง "การเพิ่มประสิทธิภาพเชิงลบ" pattern.5 นอกจากการจัดหมวดหมู่นี้ CAs ทั้งหมดสามารถแบ่งออก (ตามเว็บไซต์ของการดำเนินการ) ลงในเซลล์อวัยวะที่เฉพาะเจาะจงและสระว่ายน้ำเลือดagents.Historically เคมี ของ theT1-CAs ได้รับการสำรวจอย่างกว้างขวางมากขึ้นเป็นเวลาผ่อนคลาย T1 น้ำแม่เหล็กแก้ปัญหาโดยทั่วไปจะมีห้าครั้งนานกว่า T2 และจึงง่ายต่อการ shorten.1 จากจุดสารเคมีในมุมมองของ T1-CAs เป็นเชิงซ้อนของโลหะไอออน paramagnetic เช่นเฟ (III), แมงกานีส (II) หรือGd (III) กับแกนด์อินทรีย์ที่เหมาะสม. ในทางตรงกันข้าม, T2-CAs พัฒนาเล็กน้อยต่อมามีแนวคิด microcrystalline อนุภาคนาโนเหล็กออกไซด์ (MION) เรียกว่ายังมีขนาดเล็ก superparamagnetic เหล็กออกไซด์ (SPIO) หรือultrasmall เหล็กออกไซด์ superparamagnetic (USPIO) .1,6 นอกจากนี้ผลกระทบของพวกเขาใน T2 ตัวแทนเหล่านี้ยังก่อให้เกิดเร็วขึ้น T1-ผ่อนคลาย;
การแปล กรุณารอสักครู่..

แกโดลิเนียม ( III ) เชิงซ้อนเป็น MRI ตัวแทนความแตกต่าง : การออกแบบและคุณสมบัติของสารประกอบเชิงซ้อนลิแกนด์
ปีเตอร์ แฮร์มันน์ , ม.ค. kotek vojt , ˇอึ้บครับ´ıˇเซ้คและอีวาน ลุค ˇ S *
รับ 21 ธันวาคม 2550 รับ 11 กุมภาพันธ์ 2551
ตีพิมพ์ครั้งแรกเป็นบทความล่วงหน้าบนเว็บ 27 มีนาคม 2008
ดอย : 10.1039 / b719704g
การสร้างภาพด้วยเรโซแนนซ์แม่เหล็กเป็นวิธีที่ใช้กันทั่วไปในการฝึกยาเช่นเดียวกับใน
ทางชีวภาพและการทดลองทางคลนิกระยะที่ 1 . ตัวแทนความคมชัด ( CAS ) ซึ่งมักจะใช้เป็นส่วนใหญ่ขึ้นอยู่กับ
GD ( III ) คอมเพล็กซ์ ในกระดาษนี้ , ลิแกนด์ชนิดและโครงสร้างของสารประกอบเชิงซ้อนของพวกเขาในด้านหนึ่งและชุด
ในทางเคมีและกายภาพ ว่าด้วยคุณสมบัติของ CAS ในด้านอื่น ๆ รวมทั้งโครงสร้างของของแข็งของแลนทาไนด์
( 3 ) สารประกอบเชิงซ้อนของลิแกนด์และ macrocyclic โซ่เปิดและมีโครงสร้างของพวกเขา
เปรียบเทียบ ตัวอย่างของการปรับโครงสร้างระบบเพื่อเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติ relaxometric
ของแกโดลิเนียม ( III ) จํานวนเชิงซ้อนเป็นประสานโมเลกุลน้ำเวลาพัก
( อัตราแลกเปลี่ยน ) หรือ reorientation เวลาของสารประกอบเชิงซ้อน จะได้รับ อิทธิพลของการเปลี่ยนแปลงของโครงสร้าง
ลิแกนด์เสถียรภาพอุณหพลศาสตร์และ lability inertness / จลนศาสตร์ของแลนทาไนด์ ( III )
แนะนำการถ่ายภาพรังสีของแมกเนติกเรโซแนนซ์แม่เหล็ก ( MRI ( ภาพ ,
) ได้รับความสำคัญมากในช่วงสามทศวรรษที่ผ่านมา
ในการวินิจฉัยทางการแพทย์เป็นเทคนิคการถ่ายภาพที่มีความละเอียดเชิงพื้นที่และความคมชัดที่เหนือกว่า
.
1 สำคัญที่สุดประโยชน์ของ MRI ผ่านการแข่งขันวิทยุ diagnosticmethods เช่นการถ่ายภาพรังสีเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ ( CT ) , การปล่อยโฟตอน
เดียวคำนวณโทโมกราฟี ( หม้อแปลงไฟฟ้า ) หรือแคนซัสซิตี ชีฟส์ ( สัตว์เลี้ยง )
แน่นอนไม่ใช้รังสีพลังงานสูงที่เป็นอันตราย . โดย
MRI มักจะเป็นเพียงวิธีการที่เชื่อถือได้เพื่อวินิจฉัย เช่น
ของความผิดปกติหรือโรคปลอกประสาทอักเสบ ความละเอียดถึง
อยู่ใกล้กับ 1 มม. กับร่วมสมัยคลินิก MRI สแกนเนอร์
และความละเอียดในระดับเซลล์พบว่าใน
ปฏิบัติการทดลองติดตั้ง จากนั้น ศักยภาพการวินิจฉัย
ของ MRI น่าจะมหาศาลอยู่ นอกจาก
การประเมินการเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาค , MRI สามารถนำไปใช้สำหรับการตรวจสอบการทำงานของอวัยวะ
. ตัวอย่างเช่น , MRI มาใช้
ทำตามหน้าที่ของสมองของมนุษย์ในเวลาจริงขนาดโดยวิธีการที่เรียกว่าการทำงาน หรือสแกนสมอง MRI
2
หลักฟิสิกส์ของ MRI พึ่งพาการตรวจสอบของที่แตกต่างกัน
การกระจายและคุณสมบัติของน้ำในเนื้อเยื่อ
ตรวจสอบและนอกจากนี้ ในรูปแบบเชิงพื้นที่ของโปรตอนตามยาวและขวาง ( T1 )
( T2 ) เวลาการผ่อนคลายแม่เหล็ก 1 ดังนั้น anmri สแกนเนอร์
สามารถสร้างหลายประเภทของภาพ ประโยชน์ที่สำคัญของการวินิจฉัยทางการแพทย์
MRI เกิดจากความคมชัดที่ผลิตโดย
ความแตกต่างของท้องถิ่นในสุขภาพ และในส่วนของ
เปลี่ยนเนื้อเยื่อเดียวกัน โดยเฉพาะ T1 และ T2 ถูกพิสูจน์จะค่อนข้าง
ความไวต่อสภาวะทางชีวเคมี ( เช่น น้ำเข้มข้น
อุณหภูมิ , pH , ความเข้มข้นของเกลือหรือไขมันและอื่น ๆ ) ของเนื้อเยื่อใต้
เรียน ในเวลาเรียน พบว่า ในการสอบ
, เช่น ระบบทางเดินอาหาร ( กิต ) หรือพื้นที่สมอง
ข้อมูลที่ได้จากภาพ MRI ง่ายอาจ
เพียงพอ ในกรณีเหล่านี้การบริหารงานของตัวแทน contrastenhancing
เหมาะ ( CA ) ได้พิสูจน์แล้วว่าเป็นประโยชน์อย่างมาก ค่อนข้างเร็ว
มันแสดงให้เห็นว่าระดับที่มีแนวโน้มมากที่สุดที่ยังสามารถเป็นสารพาราแมกเนติกไอออนโลหะ (
. ครั้งแรก
CA ทดสอบโดยมีโครเมียม ( III ) ที่ซับซ้อนของ EDTA ( บอนกรด EDTA =
) 3 โชคร้ายนี้ผู้สมัคร
ได้รับความเดือดร้อนจากการขาดเสถียรภาพระยะยาว และไม่เคย
ใช้ทางคลินิก . ตัวอย่างแรกของทันสมัย MRI CA คือ
ถือว่าเป็นแกโดลิเนียม ( III ) ที่ซับซ้อนของการใช้ ( DTPA =
diethylenetriaminepentaacetic acid ) ที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการใช้ทางคลินิกใน 1988.4
จากจุดทางกายภาพของมุมมอง มีหลักสองครอบครัว
ของ CAS จำแนกตามกระบวนการพวกเขา
การผ่อนคลายส่วนใหญ่เร่ง ได้แก่ T1 และ T2 CAS ( พาราแมกเนติก ) -
CAS ( ซูเปอร์พาราแมกเนติก ) 1 ส่วน T1 CAS ให้เกิดความคมชัดบวก
คือ 1H NMR สัญญาณของผลกระทบเพิ่มสารที่มีผลต่อเนื้อเยื่อ
T2 ผ่อนคลายเพราะลดสัญญาณโปรตอนท้องถิ่น
และทำให้พวกเขาแสดงเชิงลบ " เพิ่มประสิทธิภาพ "
นอกจากรูปแบบ 5 หมวดหมู่ ทั้งหมดนี้ยังสามารถแบ่งออกตาม
(เว็บไซต์ของการกระทำ ) และ อวัยวะที่เฉพาะเจาะจงและเลือด
agents.historically เคมีของ thet1 CAS ได้สำรวจ
อย่างกว้างขวางมากขึ้นเป็น T1 ถึงเวลาผ่อนคลายของโซลูชั่นน้ำ
ไดอะแมกเนติกโดยทั่วไปนานกว่า T2 5 ครั้ง และจึงง่ายต่อการย่น
1 จากจุดทางเคมีของมุมมอง , T1
CAS เป็น สารประกอบเชิงซ้อนของโลหะไอออนพาราแมกเนติก เช่น Fe ( III ) , Mn ( II ) หรือ
GD ( III ) กับลิแกนด์อินทรีย์ที่เหมาะสม .
บนมืออื่น ๆ , T2 CAS ขึ้นเล็กน้อยต่อมามี
แนวคิดแบบเหล็กออกไซด์นาโน ( ไม น ) ,
เรียกว่ายังเล็กซูเปอร์พาราแมกเนติกเหล็กออกไซด์ ( spio ) หรือ
ultrasmall ซูเปอร์พาราแมกเนติกเหล็กออกไซด์ ( uspio ) 1,6 นอกจากนี้
เพื่อผลใน T2 , ตัวแทนเหล่านี้ยังก่อให้เกิดการผ่อนคลายเร็ว T1 ;
การแปล กรุณารอสักครู่..
