We have previously demonstrated ame

We have previously demonstrated amelioration of Huntington's disease (HD)-related phenotypes in R6/2
transgenic mice in response to treatment with the novel histone deacetylase (HDAC) inhibitor 4b. Here we
have measured the selectivity profiles of 4b and related compounds against class I and class II HDACs and
have tested their ability to restore altered expression of genes related to HD pathology in mice and to rescue
disease effects in cell culture and Drosophila models of HD. R6/2 transgenic and wild-type (wt) mice received
daily injections of HDAC inhibitors for 3 days followed by real-time PCR analysis to detect expression differences
for 13 HD-related genes. We find that HDACi 4b and 136, two compounds showing high potency for
inhibiting HDAC3 were most effective in reversing the expression of genes relevant to HD, including
Ppp1r1b, which encodes DARPP-32, a marker for medium spiny striatal neurons. In contrast, compounds targeting
HDAC1 were less effective at correcting gene expression abnormalities in R6/2 transgenic mice, but did
cause significant increases in the expression of selected genes. An additional panel of 4b-related compounds
was tested in a Drosophila model of HD and in STHdhQ111 striatal cells to further distinguish HDAC selectivity.
Significant improvement in huntingtin-elicited Drosophila eye neurodegeneration in the fly was observed in
response to treatment with compounds targeting human HDAC1 and/or HDAC3. In STHdhQ111 striatal cells,
the ability of HDAC inhibitors to improve huntingtin-elicited metabolic deficits correlated with the potency
at inhibiting HDAC1 and HDAC3, although the IC50 values for HDAC1 inhibition were typically 10-fold higher
than for inhibition of HDAC3. Assessment of HDAC protein localization in brain tissue by Western blot analysis
revealed accumulation of HDAC1 and HDAC3 in the nucleus of HD transgenic mice compared to wt mice,
with a concurrent decrease in cytoplasmic localization, suggesting that these HDACs contribute to a repressive
chromatin environment in HD. No differences were detected in the localization of HDAC2, HDAC4 or
HDAC7. These results suggest that inhibition of HDACs 1 and 3 can relieve HD-like phenotypes in model systems
and that HDAC inhibitors targeting these isotypes might show therapeutic benefit in human HD.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เราได้แสดงให้เห็นก่อนหน้านี้การเยียวยาของโรคฮันติงตัน (HD) ที่เกี่ยวข้องกับ phenotypes ใน R6 / 2 จำลองพันธุ์หนู
ในการตอบสนองต่อการรักษาด้วยสโตน deacetylase นวนิยาย (HDAC) ยับยั้ง 4b ที่นี่เรามีวัด
โปรไฟล์หัวกะทิของสารประกอบ 4b และที่เกี่ยวข้องกับ Class I และ II ชั้น hdacs และ
มีการทดสอบความสามารถในการเรียกคืนการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD พยาธิวิทยาในหนูและจะช่วยผลกระทบโรค
ในการเพาะเลี้ยงเซลล์แมลงหวี่และรูปแบบของ HD R6 / 2 ดัดแปรพันธุกรรมและ wild-type หนู (น้ำหนัก) ที่ได้รับการฉีดทุ​​กวัน
จาก HDAC โปรตีนเป็นเวลา 3 วันตามแบบ real-time PCR การวิเคราะห์เพื่อตรวจสอบความแตกต่างของการแสดงออก
13 สำหรับยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD เราพบว่า hdaci 4b และ 136,สารทั้งสองแสดงให้เห็นถึงความมีประสิทธิภาพสูงสำหรับ hdac3 ยับยั้ง
มีประสิทธิภาพมากที่สุดในการย้อนกลับของการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD รวมทั้ง ppp1r1b
ซึ่ง encodes darpp-32 เครื่องหมายสำหรับเซลล์ประสาท striatal กลางหนาม ในทางตรงกันข้ามสารเป้าหมาย
hdac1 น้อยมีประสิทธิภาพในการแก้ไขความผิดปกติของการแสดงออกของยีนใน R6 / 2 หนูดัดแปลงพันธุกรรม แต่
ก่อให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของยีนที่เลือก แผงเพิ่มเติม 4b
ที่เกี่ยวข้องกับสารที่ได้รับการทดสอบในรูปแบบของแมลงหวี่ HD และใน sthdhq111 striatal เซลล์เพื่อแยกแยะความแตกต่างหัวกะทิ HDAC.
การปรับปรุงที่สำคัญใน huntingtin-แคะตาเสื่อมในแมลงหวี่แมลงวันพบว่าใน
เพื่อตอบสนองต่อการรักษาด้วยสารการกำหนดเป้​​าหมายของมนุษย์ hdac1 และ / หรือ hdac3 ใน sthdhq111 เซลล์ striatal
ความสามารถของ HDAC โปรตีนเพื่อปรับปรุง huntingtin-แคะขาดดุลการเผาผลาญอาหารมีความสัมพันธ์กับความแข็งแรง
ที่ยับยั้ง hdac1 และ hdac3 แม้ว่าค่า IC50 เท่ากับสำหรับ hdac1 ยับยั้งโดยทั่วไป 10 เท่า
สูงกว่าสำหรับการหักห้ามใจของ hdac3การประเมินผลของการแปลโปรตีน HDAC ในเนื้อเยื่อสมองโดยวิธี Western blot analysis
เผยให้เห็นการสะสมของ hdac1 และ hdac3 ในนิวเคลียสของหนู HD จำลองพันธุ์เมื่อเทียบกับหนูน้ำหนัก,
กับการลดลงพร้อมกันในท้องถิ่นนิวเคลียสบอกว่า hdacs เหล่านี้นำไปสู่​​การปราบปราม
โครมาติ สภาพแวดล้อมใน HD ไม่แตกต่างกันถูกตรวจพบในการแปลจาก hdac2, hdac4 หรือ
hdac7ผลลัพธ์เหล่านี้ขอแนะนำให้ยับยั้งการ hdacs ที่ 1 และ 3 ที่สามารถบรรเทา phenotypes HD-เช่นเดียวกับในระบบรูปแบบ
และที่ HDAC โปรตีนเป้าหมาย isotypes เหล่านี้อาจแสดงผลประโยชน์การรักษาโรคในมนุษย์ HD

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ก่อนหน้านี้ได้ว่า amelioration ของโรคฮันติงตัน (HD) -เกี่ยวกับฟีใน R6/2
หนูถั่วเหลืองตอบสนองต่อการรักษาด้วยฮิสโตนนวนิยาย deacetylase (HDAC) สารยับยั้ง 4b ที่นี่เรา
วัดโพรไฟล์ใว 4b และที่เกี่ยวข้องกับสารประกอบกับคลาสผมและชั้น II HDACs และ
ทดสอบความสามารถในการค่าการคืนค่าการเปลี่ยนแปลงของยีนที่เกี่ยวข้องกับพยาธิ HD ในหนู และกู้ภัย
ผลโรคในการเพาะเลี้ยงเซลล์และรุ่นแมลงของถั่วเหลืองแบบ hd. R6/2 และหนูป่าชนิด (wt) รับ
HDAC inhibitors ฉีดทุก 3 วันตามเวลาจริงวิเคราะห์ PCR เพื่อตรวจหาความแตกต่างของนิพจน์
สำหรับยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD 13 เราหาที่ 4b HDACi และ 136 สารทั้งสองแสดงศักยภาพสูงสำหรับ
inhibiting HDAC3 มีประสิทธิภาพสูงสุดในการกลับค่าของยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD รวม
Ppp1r1b ซึ่งจแมป DARPP-32 เครื่องหมายสำหรับ neurons striatal ฟานเหลืองปานกลาง ในทางตรงกันข้าม สารประกอบกำหนดเป้าหมาย
HDAC1 มีประสิทธิภาพในการแก้ไขความผิดปกติของยีนนิพจน์ใน R6/2 ถั่วเหลืองหนูน้อย แต่ไม่ได้
ทำให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการเลือกยีน แผงการเติมสารที่เกี่ยวข้องกับ 4b
ทดสอบ ในรูปแบบแมลงของ HD และ STHdhQ111 striatal เซลล์เพื่อแยกความแตกต่างเพิ่มเติม HDAC ใว
พัฒนาสำคัญใน huntingtin elicited แมลงตา neurodegeneration ในการบินถูกสังเกตใน
ตอบสนองต่อการรักษาด้วยสารกำหนดเป้าหมายมนุษย์ HDAC1 / HDAC3 ในเซลล์ STHdhQ111 striatal,
ความสามารถของ HDAC inhibitors ประเทือง huntingtin elicited ขาดดุลเผาผลาญ correlated กับสมรรถภาพที่
ที่ inhibiting HDAC1 และ HDAC3 ถึงแม้ว่าค่า IC50 ในการยับยั้ง HDAC1 สูง 10-fold
กว่าในการยับยั้ง HDAC3 วัด HDAC แปลโปรตีนในเนื้อเยื่อสมองโดยวิเคราะห์ตะวันตกคืนในตา
เปิดเผยสะสมของ HDAC1 และ HDAC3 ในนิวเคลียสของ HD หนูถั่วเหลืองเปรียบเทียบกับหนู wt,
ด้วยลดลงพร้อมกันในการแปล cytoplasmic แนะนำที่ HDACs เหล่านี้นำไปสู่การกดขี่
โครมาตินสภาพแวดล้อมในระดับ HD ความแตกต่างไม่พบในการแปลของ HDAC2, HDAC4 หรือ
HDAC7 ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำว่า ยับยั้ง HDACs 1 และ 3 สามารถบรรเทาฟีเหมือน HD ในระบบจำลอง
และว่า inhibitors HDAC isotypes เหล่านี้กำหนดเป้าหมายอาจแสดงประโยชน์รักษาโรคในมนุษย์ HD

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เราได้แสดงให้เห็นถึงการช่วยเหลือ phenotypes โรค( HD ) - ที่เกี่ยวข้องของฮันติงตันในหนู R 6/2
กันในการตอบสนองต่อการรักษาด้วย deacetylase histone นวนิยายเรื่องนี้( hdac )ยาป้องกัน 4 B ไว้ก่อนหน้านี้ ณที่นี่เรา
มีวัดส่วนกำหนดค่าตัวเลือกของ 4 B และสารประกอบที่เกี่ยวข้องกับ Class I และ II hdacs และ
มีการทดสอบความสามารถของพวกเขาในการเรียกคืนการแสดงการเปลี่ยนแปลงของยีนที่เกี่ยวข้องกับทางพยาธิวิทยา HD ในเมาส์และเข้าไปช่วยเหลือผลกระทบ
โรคในบางรุ่น drosophila และวัฒนธรรมเซลล์ของ HD R 6/2 ข้ามพันธุ์และป่า - type ( WT )หนูได้รับ
ทุกวันปริมาณของ hdac ผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกสำหรับ 3 วันตามด้วยแบบเรียลไทม์ pcr การวิเคราะห์เพื่อตรวจหาการแสดงความแตกต่าง
สำหรับ 13 HD - ยีนที่เกี่ยวข้อง. เราพบว่า hdaci 4 B และ 136สองสารประกอบแสดงแรงสูงสำหรับ
ซึ่งจะช่วยยับยั้งการ hdac 3 มากที่สุดย้อนกลับมี ประสิทธิภาพ ในการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ HD รวมถึง B
PPP 1 R 1 ที่เข้ารหัส darpp - 32 แต้มสำหรับในข้อเท็จจริงถูกค้นพบในหัว striatal กรามขนาดกลาง ในทางตรงข้ามสารประกอบเป้าหมาย
hdac 1 ไม่มีผลในการแก้ไขพันธุกรรมยีนการแสดงออกในเรื่อง หนู 6/2 R แต่
ทำให้เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแสดงออกของยีนที่เลือก ที่เพิ่มเติมของ 4 b - ที่เกี่ยวข้องสารประกอบ
ซึ่งจะช่วยได้รับการทดสอบแล้วใน drosophila รุ่นของ HD และใน sthdhq 111 striatal เซลล์เพื่อแยกแยะ hdac ตัวเลือก.
การพัฒนาที่โดดเด่นใน huntingtin - ภัย สยอง drosophila ตา neurodegeneration ในที่บินไปพบว่าใน
การตอบสนองต่อการรักษาด้วยสารประกอบเป้าหมายของมนุษย์ hdac 1 และ/หรือ hdac3 . ใน sthdhq 111 striatal เซลล์,
ที่ความสามารถของ hdac ผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกในการปรับปรุง huntingtin - ภัย สยองกว้างขวางการขาดดุลสัมพันธ์กับแรง
ซึ่งจะช่วยในการระงับ hdac 1 และ hdac3 ,แม้ว่า IC 50 ค่าสำหรับ hdac 1 ยับยั้งได้โดยทั่วไป 10 เท่า
ซึ่งจะช่วยเพิ่มขึ้นมากกว่าการยับยั้งของ hdac3 .การประเมินผลการปฏิบัติงานในการแปล hdac โปรตีนในเนื้อเยื่อสมองโดยการวิเคราะห์ทำให้เสียไปแบบตะวันตก
ซึ่งจะช่วยให้การสะสมของ hdac 1 และ hdac 3 ในส่วนสำคัญของเจ้าหนูเรื่อง HD เมื่อเทียบกับหนู WT
การลดลงพร้อมกันในการแปล.แนะนำว่า hdacs เหล่านี้มีผลต่อ สภาพแวดล้อม
chromatin กดขี่ที่ในระบบ HD ได้ ไม่พบความแตกต่างในการแปลเอกสารข้อมูลของ hdac 2 hdac 4 หรือ
hdac 7ผลการทดสอบนี้ชี้ให้เห็นว่าข้อห้ามของ hdacs 1 และ 3 จะสามารถบรรเทาความเดือดร้อน phenotypes HD - เหมือนในระบบรุ่น
และ hdac ตั้งเป้าหมายว่าผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตก isotypes เหล่านี้อาจแสดงได้รับประโยชน์เพื่อการบำบัดโรคในระบบ HD ได้ของมนุษย์