Secretase is the enzyme responsible

Secretase is the enzyme responsible for the intramembranous proteolysis of various substrates, such as amyloid precursor protein (APP) and Notch. Amyloid-β peptide 42 (Aβ42) is produced through the sequential proteolytic cleavage of APP by β- and γ-secretase and causes the synaptic dysfunction associated with memory impairment in Alzheimer's disease. Here, we identified a novel cyclohexylamine-derived γ-secretase modulator, {(1R*,2S*,3R*)-3-[(cyclohexylmethyl)(3,3-dimethylbutyl)amino] -2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]cyclohexyl}acetic acid (AS2715348), that may inhibit this pathological response. AS2715348 was seen to reduce both cell-free and cellular production of Aβ42 without increasing levels of APP β-carboxyl terminal fragment or inhibiting Notch signaling. Additionally, the compound increased Aβ38 production, suggesting a shift of the cleavage site in APP. The inhibitory potency of AS2715348 on endogenous Aβ42 production was similar across human, mouse, and rat cells. Oral administration with AS2715348 at 1 mg/kg and greater significantly reduced brain Aβ42 levels in rats, and no Notch-related toxicity was observed after 28-day treatment at 100 mg/kg. Further, AS2715348 significantly ameliorated cognitive deficits in APP-transgenic Tg2576 mice. Finally, AS2715348 significantly reduced brain Aβ42 levels in cynomolgus monkeys. These findings collectively show the promise for AS2715348 as a potential disease-modifying drug for Alzheimer's disease.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Secretase เป็นเอนไซม์ชอบ proteolysis intramembranous ของพื้นผิวต่าง ๆ โปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ (APP) และรอย เพปไทด์แอมีลอยด์β 42 (Aβ42) ผลิตผ่านปริ proteolytic ลำดับของ APP ด้วยβ - และγ-secretase และทำให้บกพร่อง synaptic ที่เกี่ยวข้องกับการด้อยค่าของหน่วยความจำในโรคอัลไซเมอร์ ที่นี่ เราระบุ modulator เป็นนวนิยายมา cyclohexylamine γ-secretase, { (1R*,2S*,3R*)-3-[(cyclohexylmethyl)(3,3-dimethylbutyl) อะมิโน] -2- [4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclohexyl } กรดอะซิติก (AS2715348), ที่อาจยับยั้งการตอบสนองทางพยาธิวิทยานี้ AS2715348 ที่เห็นลดผลิตเซลล์อิสระ และเซลล์ของ Aβ42 โดยไม่เพิ่มระดับของ APP β carboxyl ส่วนเทอร์มินัล หรือ inhibiting บากตามปกติ นอกจากนี้ บริเวณเพิ่มขึ้นการผลิต Aβ38 แนะนำกะไซต์ความแตกแยกใน APP AS2715348 รู้จักลิปกลอสไขใน endogenous Aβ42 ผลิตที่ระหว่างมนุษย์ เมาส์ และหนู ดูแลช่องปากกับ AS2715348 ที่ 1 มิลลิกรัม/กิโลกรัม หรือมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญลดระดับ Aβ42 สมองในหนู และไม่มีความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับรอยถูกพบหลังจาก 28 วันรักษาที่ 100 mg/kg เพิ่มเติม AS2715348 อย่างมีนัยสำคัญ ameliorated ขาดดุลที่รับรู้ในหนู Tg2576 APP ถั่วเหลือง สุดท้าย AS2715348 มากลดลงระดับ Aβ42 สมองลิง cynomolgus ผลการวิจัยเหล่านี้แสดงสัญญาโดยรวมสำหรับ AS2715348 เป็นการเกิดโรคปรับเปลี่ยนยาสำหรับโรคอัลไซเมอร์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

secretase เป็นเอนไซม์ที่เป็นผู้รับผิดชอบสำหรับ proteolysis intramembranous ของ substrates ต่างๆเช่นโปรตีนสิ่ง amyloid ( APP )และรอยบาก amyloid - เฉพาะ peptide 42 ( aβ 42 )จะถูกผลิตขึ้นมาโดยผ่านความบาดหมางกัน proteolytic แบบต่อเนื่องเป็นลำดับของแอปพลิเคชันโดยเฉพาะและγ - secretase และจะทำให้เสื่อม สมรรถภาพ synaptic ที่เกี่ยวข้องกับส่งผลกระทบต่อหน่วยความจำในโรคของสมอง ที่นี่เราพบว่านวนิยาย cyclohexylamine ที่γ - secretase RF โมดูเลเตอร์, {(1r ,2s ** ,3r *) - 3 - [( cyclohexylmethyl )( 3,3 - dimethylbutyl )กรดอะมิโน] - 2 - [ 4 - ( trifluoromethyl ) phenyl cyclohexyl ]}กรดอะซิติกกรด( เป็น 2715348 ),ที่อาจขัดขวางไม่นี้มีพฤติกรรมการตอบสนองเป็น 2715348 เห็นเพื่อลดการผลิตเซลล์ - แบบไม่เสียค่าบริการและระบบเซลลูลาร์ของ aβ 42 โดยไม่มีการเพิ่มระดับของอาคารโดยสารแอปพลิเคชันเฉพาะ ผลิตภัณฑ์ แป้งหรือการระงับสัญญาณรอยบาก นอกจากนี้บริเวณที่เพิ่มขึ้นการผลิต aβ 38 แนะนำการเปลี่ยนแปลงของไซต์ความบาดหมางกันในแอปพลิเคชัน แรง inhibitory ของการผลิต เป็น 2715348 บนเองในระยะยาว aβ 42 อยู่ในระดับใกล้เคียงกับมนุษย์และเมาส์เซลล์หนูการบริหารงานด้วยวาจา กับ 2715348 ที่ 1 มก./กก.และลดลงอย่างเห็นได้ชัดมากขึ้นสมอง aβ 42 ระดับในหนูและไม่มีรอยบากที่เกี่ยวข้องกับความเป็นพิษหลังจากพบว่า 28 - วันที่ 100 mg ./กก. อีกอย่างเห็นได้ ชัด 2715348 ameliorated การขาดดุลทางการเรียนรู้ ใน 2576 หนู TG แอปพลิเคชัน - เรื่อง ประการสุดท้ายใน ขณะที่ 2715348 ลดลงอย่างเห็นได้ชัดระดับสมอง aβ 42 ในลิง cynomolgusการค้นพบเหล่านี้รวมเรียกว่าแสดงความหวังสำหรับ เป็น 2715348 เป็นยาโรค - การแก้ไขอาจเกิดขึ้นได้สำหรับโรคของสมอง