Children with seizures experience a spectrum of events extending from isolated, brief seizures to status epilepticus (SE), incorporating a full range of recurrent unprovoked seizures and prolonged or acute repetitive seizures. Similarly, semiology varies from partial to generalized, non-convulsive to violent and continuing convulsions. This symposium has clearly discussed the early recognition and treatment of repetitive and prolonged seizures because of the deleterious effect with various degrees of morbidity and mortality. Prompt recognition and management leads to the best chance of successful outcome. Further treatment paradigms appropriate for use in out of hospital settings and in hospital are emphasized and recommended. These protocols must be well designed, and if they are appropriate, can be followed by the inexperienced and experienced, either caregivers or medical professionals. Even with emphasis of prompt treatment over the past twenty years there exists a variety of poorly executed protocols. This presentation therefore asks the question whether additional clinical trials are necessary, not only to answer for what purpose but also clearly the impact additional studies may have.
The current definition of SE has shortened from a thirty minute duration of continual recurrent seizures without recovery (ILAE 1981) to the "operational definition of five minutes or more of continuous seizures or two discrete seizures between which there is incomplete recovery of consciousness" (Lowenstein et al. 1999). The latter definition and aggressive early treatment certainly justified by experimental and clinical data have demonstrated a tenfold lower rate of mortality for seizures lasting less than thirty minutes. Furthermore, ample data suggests much improved response to first line therapies if treated earlier. The definition of SE in neonates, however, is even more controversial, as not only timing is argued but categories of electro clinical, electrographic and clinical only have been recognized (Morton and Pellock 2012).
Multiple authors have noted outcome of status epilepticus and prolonged or recurrent seizures are dependent upon age, etiology and duration of events. Infants younger than one year of age represent a subgroup of children with the highest incidence of SE, whether events, total incidents or recurrences are counted (DeLorenzo et al. 1996; Logroscino et al. 1997, Glauser et al. in press). Similarly, causes associated with SE in children are age dependent Shinnar et al. (1997) reported that more than 80% of children younger than two years of age have SE from a febrile or acute symptomatic cause. Cryptogenic or remote symptomatic causes are more common in older children. In adults sub therapeutic levels of antiepileptic drugs, remote causes and cerebrovascular disease were the three most common causes of SE (DeLorenzo et al. 1995). Thus the situation of a child developing SE will differ from neonates to adolescents. Any trial of treatment needs to consider appropriate dosing, route of administration, along with time to treatment and definition of repetitive or clusters of seizures and SE. Although difficult to evaluate treatment effects by etiology, large studies may demonstrate differences.
MANAGEMENT AND THERAPY
SE and acute repetitive seizures (clusters) represent neurologic medical emergencies. The goals of treatment are as noted in Table 1.
Most prolonged seizures occur out of hospital. Following initial emergent and supportive care and treatment of potential hypoglycemia, benzodiazepine administration represents the most favored and evidence based acute treatment for seizures. Various routes of administration exist, but intravenous is recommended when readily available. Following one or two doses of benzodiazepine, various protocols have been designed and reviewed with some organizations proposing guidelines, such as the Neurocritical Care Society and American Epilepsy Society. Following benzodiazepine administration, fosphenytoin/phenytoin and valproate are frequently recommended with some centers continuing the use of phenobarbital. Because of the complexity of studies and clinician bias, there is still argument regarding the best first and second line therapy. However most would agree that the utilization of benzodiazepine is only a first line intervention. Thus, the primary query may concern which benzodiazepine to use for first line treatment. However most would agree that the utilization of benzodiazepine is the preferred first line intervention (Rossetti and Lowenstein 2011). Thus the primary inquiry may concern which benzodiazepine to use for the first line treatment.
Before discussing whether trials could possibly determine which benzodiazepine treatment is superior, a brief review of second line therapy and trials will be discussed. During the past two decades protocols were developed in both Europe and the United States which delineated early, established and refractory stages of SE and treatment algorithms. The Veterans Administration study (Treiman et al. 1998) compared combined diazepam and phenytoin, phenytoin alone, phenobarbital and lorazepam for the treatment of SE and established the more rapid efficacy of benzodiazepine. Subsequently, protocols for refractory SE have been developed and are generally accepted, modified and adopted by different groups (Rosetti and Lowenstein 2011, Riviello et al. 2013). Second line preference for phenytoin/fosphenytoin continues but others, especially for children, have suggested valproate or phenobarbital as nearly equivalent. Third line treatment includes midozalam, propofol and levetiracetam. Pentobarbital, propofol and anesthetic agents are typically reserved for refractory or supra refractory cases (Shorvon and Ferlisi 2011, Rossetti and Lowenstein 2011). Multi-center, randomized, double blind trials were designed to determine the most effect and/or least effective treatments of established status epilepticus in a patient older than the age of two years as opposed to comparing fosphenytoin, levetiracetam and valproate. The primary outcome measure is cessation of clinical seizure activity and improving mental status without serious adverse effects or further intervention at sixty minutes after administration of study drug (Bleck et al. 2013).
BENZODIAZEPINE
Currently in the United States only the FDA approved drug recommended for treatment of break through seizures is rectal diazepam gel. The National Institute of Clinical Excellence (NICE) recommends rectal diazepam with buccal diazepam for out of hospital initial therapy for prolonged seizures in children (NICE 2012). In other countries, additional preparations are licensed. Furthermore, a number of unlicensed methods of administrating benzodiazepines have been popularized and are currently in use worldwide. Diazepam, alprazolam, clobazam, clonazepam, lorazepam and midazolam have been used through intravenous, oral, intramuscular, buccal, nasal and rectal routes. Thus there is a need for further studies evaluating initial treatment of seizure emergencies. Although there is also a need for pediatric studies of other anti-epileptic drugs, this discussion will focus on first line treatment of pediatric seizures.
This discussion highlights the issue of first line treatment for pediatric seizures.
PEDIATRIC STUDY VARIABLES
Pre-hospital treatment with multiple benzodiazepine preparations has been demonstrated to reduce seizure activity significantly compared with seizures that remain untreated until the patient reaches the emergency department. The optimal agent for treatment of pediatric seizure emergencies remains unclear, although a recent article concluded that IV lorazepam is the expert consensus for first line treatment of prolonged seizures in children (Riviello et al. 2013). Another suggests intramuscular midazolam is superior (Silbergleit et al. 2013). Studies that specifically evaluate the pediatric population are limited, and the age range of children recruited varies. A study can recruit patients as young as 1 month of age (Fisgin et al. 2002) or use a less than 18 years old criteria (Holsti et al. 2010). The recruitment age of patients in pediatric studies has a larger role than in adult studies because of medication dosing. Children are dosed with benzodiazepines based on weight and age (DiastatR) and if the study does not account for both of these factors the results are affected.
Location of recruitment will also affect the patient population. Studies that are performed in locations such as Sub Saharan Africa will have different etiologies of prolonged seizures because of the high incidence of cerebral malaria (Malu et al. 2013). The etiology of the seizures may affect the outcome and response of patients recruited, and makes it difficult to compare studies from different regions. The availability of medications will also be based on the region the study was performed. For example, IV lorazepam is not available in France, and a first line benzodiazepine used is clonazepam (Hubert et al. 2009), but not available in the United States.
Inclusion criteria and outcome vary between studies. Seizure emergencies include acute seizures management of repetitive seizures, prolonged seizure and SE. The inclusion criteria definition can vary within each of these situations and the possibilities are too numerous to enumerate. There are primary outcome and secondary outcome measures that include time to treatment, superiority of route of administration or drug, seizure cessation and seizure recurrence. The different outcomes make comparison and analysis of multiple studies challenging.
MEDICATION FORMULATION
There are numerous studies that compare the different benzodiazepines as abortive treatment in children, but the formulation of the medications used differs even when similar routes are used. Midazolam is an example of a medication that has been studied as an intranasal
เด็กเส้นพบสเปกตรัมของเหตุการณ์ที่ขยายจากย่อ แยกเส้นกับสถานะ epilepticus (SE), เพจ unprovoked เส้นเกิดซ้ำและเส้นซ้ำ ๆ เป็นเวลานาน หรือเฉียบพลันมากมาย ในทำนองเดียวกัน semiology ตั้งแต่บางส่วนเมจแบบทั่วไป ไม่ใช่ตัวถึง convulsions รุนแรง และต่อเนื่อง วิชาการนี้ได้อย่างชัดเจนกล่าวถึงรู้ก่อนการรักษาเป็นเวลานาน และซ้ำเส้นเนื่องจากมีผลร้ายกับองศาต่าง ๆ ของ morbidity และตาย พร้อมท์การรู้และการจัดการที่นำไปสู่โอกาสดีที่สุดของประสบผลสำเร็จ Paradigms รักษาเพิ่มเติมที่เหมาะสมสำหรับใช้ในการออก จากการตั้งค่าของโรงพยาบาล และ ในโรงพยาบาลจะเน้น และแนะนำ โพรโทคอเหล่านี้ต้องถูกออกแบบ และถ้าพวกเขาเหมาะสม สามารถปฏิบัติตาม โดยที่ไม่มีประสบการณ์ และ ประสบการณ์ เรื้อรังหรือผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์ แม้จะ มีความสำคัญของการรักษาให้ยี่สิบปีผ่านมา มีความหลากหลายของโพรโทคอลการดำเนินงาน งานนำเสนอนี้จึงถามคำถามว่าการทดลองทางคลินิกเพิ่มเติมจำเป็น ไม่เพียงตอบประสงค์แต่ยังชัดเจนผลกระทบเพิ่มเติมศึกษาได้กำหนดปัจจุบันของ SE มีสั้นจากระยะเวลาสามสิบนาทีเส้นเกิดซ้ำอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีการกู้คืน (ILAE 1981) เพื่อ "ปฏิบัติงานนิยามของห้านาทีหรือมากกว่าต่อเนื่องเส้นหรือสองเส้นไม่ต่อเนื่องที่มีการฟื้นตัวที่ไม่สมบูรณ์ของสติ" (Lowenstein et al. 1999) หลังกำหนดและรักษาต้นก้าวร้าวชิดแน่นอน โดยข้อมูลทางคลินิก และทดลองได้แสดงอัตราการตายสำหรับเส้นที่ยาวนานเกิน 30 นาทีต่ำกว่า tenfold นอกจากนี้ ข้อมูลมากพอแนะนำเพื่อรักษาบรรทัดแรกถ้าก่อนหน้านี้ถือว่าตอบสนองดีขึ้นมาก คำจำกัดความของ SE ใน neonates อย่างไรก็ตาม เป็นยิ่งแย้ง โต้เถียงเวลาไม่เพียง แต่ประเภทของ electro คลินิก electrographic และทางคลินิกเท่านั้นได้รับรู้ (มอร์ตันและ Pellock 2012)ผู้เขียนหลายคนได้ตั้งข้อสังเกตผลของสถานะ epilepticus และเป็นเวลานาน หรือเกิดซ้ำเส้นจะขึ้นอายุ วิชาการ และระยะเวลาของเหตุการณ์ ทารกอายุน้อยกว่าหนึ่งปีของอายุเป็นตัวแทนกลุ่มย่อยเด็ก มีอุบัติการณ์สูงสุดของ SE ว่าเหตุการณ์ รวมเหตุการณ์ หรือเกิดจะนับ (ตราฟัลกาลอดจ์ et al. 1996 Logroscino et al. 1997, Glauser และ al. ในข่าว) ในทำนองเดียวกัน สาเหตุที่เกี่ยวข้องกับ SE ในเด็กมีอายุขึ้น Shinnar et al. (1997) รายงานว่า กว่า 80% ของเด็กอายุน้อยกว่า 2 ปีมี SE จากสาเหตุอาการไข้ หรือเฉียบพลัน สาเหตุอาการ cryptogenic หรือระยะไกลทั่วไปในเด็กได้ ระดับผู้ใหญ่ย่อยบำบัดยาเสพติด antiepileptic สาเหตุระยะไกลและโรค cerebrovascular มีสามสาเหตุส่วนใหญ่ของ SE (ตราฟัลกาลอดจ์ et al. 1995) ดังนั้น สถานการณ์ของ SE พัฒนาเด็กจะแตกต่างจาก neonates ให้วัยรุ่น การทดลองรักษาต้องพิจารณาที่เหมาะสมเส้นทางใน บริหาร พร้อมกับเวลาในการรักษาและคำจำกัดความของซ้ำ ๆ หรือของเส้นและ SE แม้ว่ายากที่จะประเมินผลการรักษา โดยวิชาการ การศึกษาขนาดใหญ่อาจแสดงให้เห็นความแตกต่างจัดการและรักษาSE และเฉียบพลันซ้ำเส้น (คลัสเตอร์) แทนแพทย์ฉุกเฉิน neurologic เป้าหมายของการรักษาจะเป็นตามในตารางที่ 1นานสุดเส้นเกิดจากโรงพยาบาล ต่อเริ่มโผล่ออกมา และสนับสนุนการดูแลและรักษาเกิด hypoglycemia, benzodiazepine จัดการแสดงชื่นชอบมากที่สุด และหลักฐานตามเส้นเฉียบพลันรักษา การจัดการกระบวนการต่าง ๆ ที่มีอยู่ แต่ฉีดแนะนำเมื่อพร้อม ดังต่อไปนี้หนึ่ง หรือสองปริมาณของ benzodiazepine โปรโตคอลต่าง ๆ ได้ออกแบบ และตรวจทาน มีบางองค์กรที่เสนอแนวทาง Neurocritical ดูแลสังคมและสังคมอเมริกันโรคลมชัก ต่อบริหาร benzodiazepine, fosphenytoin/phenytoin และ valproate มีบ่อยงาน มีบางศูนย์ที่ต่อใช้ phenobarbital เนื่องจากความซับซ้อนของการศึกษาและความโน้มเอียง clinician ยังมีอาร์กิวเมนต์เกี่ยวกับการรักษา และสองบรรทัดสุด อย่างไรก็ตาม ส่วนใหญ่จะยอมรับว่า ใช้ benzodiazepine เท่าแบบแรกบรรทัดแทรกแซง ดังนั้น การสอบถามหลักอาจกังวล benzodiazepine ที่ใช้สำหรับรักษาบรรทัดแรก อย่างไรก็ตาม ส่วนใหญ่จะยอมรับว่า ใช้ benzodiazepine ต้องแทรกแซง (Rossetti และ Lowenstein 2011) บรรทัดแรก ดังนั้น คำถามหลักอาจกังวล benzodiazepine ที่ใช้สำหรับการรักษาบรรทัดแรกBefore discussing whether trials could possibly determine which benzodiazepine treatment is superior, a brief review of second line therapy and trials will be discussed. During the past two decades protocols were developed in both Europe and the United States which delineated early, established and refractory stages of SE and treatment algorithms. The Veterans Administration study (Treiman et al. 1998) compared combined diazepam and phenytoin, phenytoin alone, phenobarbital and lorazepam for the treatment of SE and established the more rapid efficacy of benzodiazepine. Subsequently, protocols for refractory SE have been developed and are generally accepted, modified and adopted by different groups (Rosetti and Lowenstein 2011, Riviello et al. 2013). Second line preference for phenytoin/fosphenytoin continues but others, especially for children, have suggested valproate or phenobarbital as nearly equivalent. Third line treatment includes midozalam, propofol and levetiracetam. Pentobarbital, propofol and anesthetic agents are typically reserved for refractory or supra refractory cases (Shorvon and Ferlisi 2011, Rossetti and Lowenstein 2011). Multi-center, randomized, double blind trials were designed to determine the most effect and/or least effective treatments of established status epilepticus in a patient older than the age of two years as opposed to comparing fosphenytoin, levetiracetam and valproate. The primary outcome measure is cessation of clinical seizure activity and improving mental status without serious adverse effects or further intervention at sixty minutes after administration of study drug (Bleck et al. 2013).BENZODIAZEPINEปัจจุบันในสหรัฐอเมริกา FDA อนุมัติยาแนะนำที่พักผ่านเส้นคือ diazepam ไส้เจ แห่งชาติสถาบันของทางคลินิกความเป็นเลิศ (ไนซ์) แนะนำให้ diazepam ไส้กับ diazepam buccal สำหรับออกจากโรงพยาบาลบำบัดเริ่มต้นสำหรับเส้นนานในเด็ก (ไนซ์ 2012) เตรียมเพิ่มเติมจะได้รับในประเทศ นอกจากนี้ จำนวนใช้วิธีจัดการ benzodiazepines มีการ popularized และมีการใช้ทั่วโลก มีการใช้ diazepam, alprazolam, clobazam, clonazepam, lorazepam และ midazolam ผ่านเส้นทางหลอดเลือดดำ ช่องปาก บาดทะยักจาก buccal โพรงจมูก และไส้ จึง มีความจำเป็นเพิ่มเติมเพื่อการศึกษาประเมินเริ่มต้นรักษาฉุกเฉินเป็นลม แต่ยังต้องศึกษาเด็กอื่น ๆ ยาป้องกัน epileptic สนทนานี้จะเน้นรักษาบรรทัดแรกเด็กเส้นสนทนานี้เน้นเรื่องรักษาบรรทัดแรกเด็กเส้นตัวแปรการศึกษาเด็กPre-hospital treatment with multiple benzodiazepine preparations has been demonstrated to reduce seizure activity significantly compared with seizures that remain untreated until the patient reaches the emergency department. The optimal agent for treatment of pediatric seizure emergencies remains unclear, although a recent article concluded that IV lorazepam is the expert consensus for first line treatment of prolonged seizures in children (Riviello et al. 2013). Another suggests intramuscular midazolam is superior (Silbergleit et al. 2013). Studies that specifically evaluate the pediatric population are limited, and the age range of children recruited varies. A study can recruit patients as young as 1 month of age (Fisgin et al. 2002) or use a less than 18 years old criteria (Holsti et al. 2010). The recruitment age of patients in pediatric studies has a larger role than in adult studies because of medication dosing. Children are dosed with benzodiazepines based on weight and age (DiastatR) and if the study does not account for both of these factors the results are affected.Location of recruitment will also affect the patient population. Studies that are performed in locations such as Sub Saharan Africa will have different etiologies of prolonged seizures because of the high incidence of cerebral malaria (Malu et al. 2013). The etiology of the seizures may affect the outcome and response of patients recruited, and makes it difficult to compare studies from different regions. The availability of medications will also be based on the region the study was performed. For example, IV lorazepam is not available in France, and a first line benzodiazepine used is clonazepam (Hubert et al. 2009), but not available in the United States.Inclusion criteria and outcome vary between studies. Seizure emergencies include acute seizures management of repetitive seizures, prolonged seizure and SE. The inclusion criteria definition can vary within each of these situations and the possibilities are too numerous to enumerate. There are primary outcome and secondary outcome measures that include time to treatment, superiority of route of administration or drug, seizure cessation and seizure recurrence. The different outcomes make comparison and analysis of multiple studies challenging.MEDICATION FORMULATIONThere are numerous studies that compare the different benzodiazepines as abortive treatment in children, but the formulation of the medications used differs even when similar routes are used. Midazolam is an example of a medication that has been studied as an intranasal
การแปล กรุณารอสักครู่..