2.5. Ethanol, oxidative stress, and

2.5. Ethanol, oxidative stress, and mitochondria

The mitochondrial respiratory chain is probably the most important source of superoxide anion (O2radical dot−) (Hoek et al., 2002 and Ishii et al., 1997). Mitochondrial DNA damage induced by ethanol may impair mitochondrial function, increasing the oxidative stress in the cell. Uncontrolled mitochondrial formation of ROS leads to the activation of the mitochondrial permeability transition, increasing the sensitivity of cells to other proapoptotic or damage signals (Hoek et al., 2002). In contrast, mitochondria contain an active manganese superoxide dismutase (MnSOD), which catalyzes the dismutation of O2radical dot− to H2O2 and oxygen (O2) (Macmillan-Crow & Cruthirds, 2001). Thus, mitochondria both create and clear free radicals. Of importance is that MnSOD blocks the formation of free radicals by acetaldehyde (Albano et al., 1994). The presence of MnSOD or other endogenous antioxidants reduces the amount of DNA damage (8-OH-dG) induced by high concentrations of hydroxy estradiols (Ambrosone, 2000 and Mobley et al., 1999). There is a genetic polymorphism in the MnSOD gene that causes an amino acid change from a valine to alanine, which predictably alters the secondary structure of the protein ( Shimoda-Matsubayashi et al., 1996) and affects the cellular allocation of the enzyme and mitochondrial transport of MnSOD into the mitochondrion ( Rosenblum et al., 1996). In a breast cancer case–control study in our laboratory, it was found that the MnSOD AA (variant allele) genotype was associated with increased breast cancer risk, especially in premenopausal women with low consumption of fruits and vegetables ( Ambrosone et al., 1999). Similar results were found for another study in a Finish Caucasian population ( Mitrunen et al., 2001b).

Mitochondrial DNA (mtDNA) is a target for ethanol-induced oxidative stress (Hoek et al., 2002 and Wieland and Lauterburg, 1995), leading to mtDNA mutations, which are present in approximately 40% of breast tumors (Bianchi et al., 1995, Richard et al., 2000 and Tan et al., 2002). Animal models have shown that chronic ethanol exposure leads to a cumulative effect of oxidative damage and mtDNA strand breaks (Hoek et al., 2002). In the mitochondria, base excision, mismatch, recombinational, and 8-oxoguanosine DNA glycosylase (OGG1) repair occur (Hoek et al., 2002).

Both ethanol and acetaldehyde reduce levels of GSTP1 ( Barnes et al., 2000) and glutathione ( Lieber, 1997), which subsequently leads to decreased clearance of ROS. The ethanol effect on glutathione peroxidase (GPX) activity can lead to mitochondrial structural and functional disturbances ( Hoek et al., 2002). A genetic polymorphism of GPX1 in codon 198, resulting in a substitution from leucine to proline, is associated with less oxidative damage to erythrocyte cell membranes ( Destro-Bisol et al., 1999), and the variant allele for this polymorphism was associated with increased lung cancer risk ( Ratnasinghe et al., 2000). Moreover, the leucine-containing allele is associated with breast cancer, and the loss of heterozygosity at the GPX1 locus is a frequent event, occurring in approximately 36% of breast tumors ( Hu & Diamond, 2003)

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

2.5. เอทานอล oxidative เครียด และ mitochondriaThe mitochondrial respiratory chain is probably the most important source of superoxide anion (O2radical dot−) (Hoek et al., 2002 and Ishii et al., 1997). Mitochondrial DNA damage induced by ethanol may impair mitochondrial function, increasing the oxidative stress in the cell. Uncontrolled mitochondrial formation of ROS leads to the activation of the mitochondrial permeability transition, increasing the sensitivity of cells to other proapoptotic or damage signals (Hoek et al., 2002). In contrast, mitochondria contain an active manganese superoxide dismutase (MnSOD), which catalyzes the dismutation of O2radical dot− to H2O2 and oxygen (O2) (Macmillan-Crow & Cruthirds, 2001). Thus, mitochondria both create and clear free radicals. Of importance is that MnSOD blocks the formation of free radicals by acetaldehyde (Albano et al., 1994). The presence of MnSOD or other endogenous antioxidants reduces the amount of DNA damage (8-OH-dG) induced by high concentrations of hydroxy estradiols (Ambrosone, 2000 and Mobley et al., 1999). There is a genetic polymorphism in the MnSOD gene that causes an amino acid change from a valine to alanine, which predictably alters the secondary structure of the protein ( Shimoda-Matsubayashi et al., 1996) and affects the cellular allocation of the enzyme and mitochondrial transport of MnSOD into the mitochondrion ( Rosenblum et al., 1996). In a breast cancer case–control study in our laboratory, it was found that the MnSOD AA (variant allele) genotype was associated with increased breast cancer risk, especially in premenopausal women with low consumption of fruits and vegetables ( Ambrosone et al., 1999). Similar results were found for another study in a Finish Caucasian population ( Mitrunen et al., 2001b).Mitochondrial DNA (mtDNA) is a target for ethanol-induced oxidative stress (Hoek et al., 2002 and Wieland and Lauterburg, 1995), leading to mtDNA mutations, which are present in approximately 40% of breast tumors (Bianchi et al., 1995, Richard et al., 2000 and Tan et al., 2002). Animal models have shown that chronic ethanol exposure leads to a cumulative effect of oxidative damage and mtDNA strand breaks (Hoek et al., 2002). In the mitochondria, base excision, mismatch, recombinational, and 8-oxoguanosine DNA glycosylase (OGG1) repair occur (Hoek et al., 2002).Both ethanol and acetaldehyde reduce levels of GSTP1 ( Barnes et al., 2000) and glutathione ( Lieber, 1997), which subsequently leads to decreased clearance of ROS. The ethanol effect on glutathione peroxidase (GPX) activity can lead to mitochondrial structural and functional disturbances ( Hoek et al., 2002). A genetic polymorphism of GPX1 in codon 198, resulting in a substitution from leucine to proline, is associated with less oxidative damage to erythrocyte cell membranes ( Destro-Bisol et al., 1999), and the variant allele for this polymorphism was associated with increased lung cancer risk ( Ratnasinghe et al., 2000). Moreover, the leucine-containing allele is associated with breast cancer, and the loss of heterozygosity at the GPX1 locus is a frequent event, occurring in approximately 36% of breast tumors ( Hu & Diamond, 2003)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

2.5 เอทานอลความเครียดออกซิเดชันและ mitochondria ห่วงโซ่การหายใจยลน่าจะเป็นแหล่งที่มาที่สำคัญที่สุดของแอนไอออน superoxide (O2radical dot-) (Hoek et al., 2002 และอิชิ et al., 1997) ความเสียหายยลดีเอ็นเอที่เกิดจากเอทานอลอาจทำให้เสียการทำงานยลความเครียดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นในเซลล์ ก่อยลไม่มีการควบคุมของ ROS นำไปสู่การเปิดใช้งานของการเปลี่ยนแปลงการซึมผ่านยล, การเพิ่มความไวของเซลล์สัญญาณอื่น ๆ proapoptotic หรือความเสียหาย (Hoek et al., 2002) ในทางตรงกันข้าม mitochondria ประกอบด้วยแมงกานีสที่ใช้งาน superoxide dismutase (MnSOD) ซึ่งกระตุ้น dismutation ของ O2radical dot- เพื่อ H2O2 และออกซิเจน (O2) (Macmillan-อีกาและ Cruthirds, 2001) ดังนั้น mitochondria ทั้งสร้างและอนุมูลอิสระที่ชัดเจน มีความสำคัญเป็นที่บล็อก MnSOD การก่อตัวของอนุมูลอิสระโดย acetaldehyde (อัลบา et al., 1994) การปรากฏตัวของสารต้านอนุมูลอิสระหรือ MnSOD ภายนอกอื่น ๆ จะช่วยลดปริมาณของความเสียหายของดีเอ็นเอ (8-OH-dG) ที่เกิดจากความเข้มข้นสูงของ estradiols ไฮดรอกซี (Ambrosone, 2000 และ Mobley et al., 1999) มีความแตกต่างทางพันธุกรรมในยีน MnSOD ที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงกรดอะมิโนจาก valine เพื่ออะลานีนซึ่งคาดการณ์เปลี่ยนแปลงโครงสร้างทุติยภูมิของโปรตีน (Shimoda-Matsubayashi et al., 1996) และมีผลต่อการจัดสรรเซลล์ของเอนไซม์และยล การขนส่งของ MnSOD เข้า mitochondrion นี้ (Rosenblum et al., 1996) ในการเป็นมะเร็งเต้านมกรณีศึกษาการควบคุมในห้องปฏิบัติการของเราก็พบว่า MnSOD AA (อัลลีลที่แตกต่างกัน) genotype มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนที่มีการบริโภคต่ำของผักและผลไม้ (Ambrosone et al., 1999 ) ผลที่คล้ายกันที่พบในการศึกษาอื่นในประชากรเสร็จสิ้นคนผิวขาว (Mitrunen et al., 2001b). ยลดีเอ็นเอ (mtDNA) เป็นเป้าหมายของความเครียดออกซิเดเอทานอลที่เกิดขึ้น (Hoek et al., 2002 และวีแลนด์และ Lauterburg, 1995) ที่นำไปสู่การกลายพันธุ์ mtDNA ซึ่งมีอยู่ประมาณ 40% ของเนื้องอกเต้านม (Bianchi et al., 1995, ริชาร์ด et al., 2000 และ Tan et al., 2002) รูปแบบสัตว์ได้แสดงให้เห็นว่าการได้รับเอทานอลเรื้อรังที่นำไปสู่ผลสะสมของความเสียหายออกซิเดชันและ mtDNA แบ่งสาระ (Hoek et al., 2002) ใน mitochondria, ตัดตอนฐานที่ไม่ตรงกัน, recombinational และ 8 oxoguanosine glycosylase ดีเอ็นเอ (OGG1) ซ่อมแซมเกิดขึ้น (Hoek et al., 2002). ทั้งสองเอทานอลและ acetaldehyde ลดระดับของ GSTP1 (บาร์นส์ et al., 2000) และกลูตาไธโอน ( ลีเบอร์ 1997) ซึ่งต่อมานำไปสู่การลดลงการกวาดล้างของ ROS ผลเอทานอลในกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเด (GPX) กิจกรรมสามารถนำไปสู่การรบกวนโครงสร้างและการทำงานยล (Hoek et al., 2002) ความแตกต่างทางพันธุกรรมของ GPX1 ใน codon 198 มีผลในการทดแทนจาก leucine การโพรลีนที่มีความเกี่ยวข้องกับความเสียหายออกซิเดชันน้อยที่จะเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดง (Destro-Bisol et al., 1999) และอัลลีลที่แตกต่างกันสำหรับความแตกต่างนี้มีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้น ความเสี่ยงโรคมะเร็งปอด (Ratnasinghe et al., 2000) นอกจากนี้อัลลีล leucine ที่มีความเกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งเต้านมและการสูญเสีย heterozygosity ที่ GPX1 สถานที่ที่เป็นเหตุการณ์บ่อยครั้งที่เกิดขึ้นในประมาณ 36% ของเนื้องอกเต้านม (Hu และเพชร, 2003)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

2.5 เอทานอล , เครียดออกซิเดชันและ mitochondria

ห่วงโซ่การหายใจของไมโตคอนเดรียอาจเป็นแหล่งที่สำคัญที่สุดของ Superoxide anion ( จุด o2radical − ) ( Hoek et al . , 2002 และ ชิ et al . , 1997 ) ยลดีเอ็นเอเสียหายและเอทานอลอาจบั่นทอนประสิทธิภาพการทำงาน การเพิ่มภาวะเครียดออกซิเดชันในเซลล์ที่ควบคุมการก่อตัวของรอส นำไปสู่การกระตุ้นของการเปลี่ยนผ่าน การเพิ่มความไวของเซลล์ proapoptotic อื่นหรือความเสียหายสัญญาณ ( Hoek et al . , 2002 ) ในทางตรงกันข้าม , ไมโตคอนเดรียประกอบด้วยใช้แมงกานีสซุปเปอร์ Dismutase ( mnsod )และของที่ dismutation o2radical จุด−เพื่อสลายและออกซิเจน ( O2 ) ( ฉบับกา& cruthirds , 2001 ) ดังนั้น , ไมโตคอนเดรียทั้งสร้าง และล้างอนุมูลอิสระ ที่สำคัญคือ mnsod บล็อกการก่อตัวของอนุมูลอิสระด้วยสาร ( albano et al . , 1994 )การปรากฏตัวของ mnsod ภายในอื่น ๆหรือสารต้านอนุมูลอิสระช่วยลดความเสียหายของดีเอ็นเอ ( 8-oh-dg ) และความเข้มข้นสูงของไฮดรอกซี estradiols ( ambrosone , 2000 และนักกอล์ฟ et al . , 1999 ) มี mnsod พันธุกรรมในยีนที่เป็นสาเหตุของการเปลี่ยนกรดอะมิโนจากวาลีนกับอะลานีน ซึ่งคาดจะเปลี่ยนแปลงโครงสร้างทุติยภูมิของโปรตีน ( ดะ matsubayashi et al . ,1996 ) และมีผลต่อการจัดสรรเซลล์ของเอนไซม์และการขนส่งของ mnsod เข้าไปในไมโทคอนเดรีย ( โรเซิ่นบลูม et al . , 1996 ) ในเต้านมมะเร็ง–ควบคุมกรณีศึกษาในห้องปฏิบัติการของเรา พบว่า mnsod ( allele genotype เป็น AA ตัวแปร ) เกี่ยวข้องกับการเพิ่มความเสี่ยงโรคมะเร็งเต้านม ,โดยเฉพาะในผู้หญิง premenopausal ที่มีการบริโภคต่ำของผักและผลไม้ ( ambrosone et al . , 1999 ) ผลที่คล้ายกันที่พบในการศึกษาอื่นในเสร็จสิ้น Caucasian ประชากร ( mitrunen et al . , 2001b ) .

ยลดีเอ็นเอ ( แสดง ) เป็นเป้าหมายสำหรับเอทานอลเกิดความเครียดออกซิเดชัน ( Hoek et al . , 2002 และวีเลินด์ และ lauterburg , 1995 ) แสดง ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ซึ่งมีอยู่ประมาณ 40 % ของมะเร็งเต้านม ( Bianchi et al . , 1995 , ริชาร์ด et al . , 2000 และ tan et al . , 2002 ) รูปแบบสัตว์ได้แสดงให้เห็นว่าการเอทานอลเรื้อรังนำไปสู่ผลสะสมของความเสียหายออกซิเดชันและแสดงเส้นแบ่ง ( Hoek et al . , 2002 ) ในไมโตคอนเดรีย ฐานที่ไม่ตรงกัน recombinational , , ,ไกลโคไซเลสดีเอ็นเอและ 8-oxoguanosine ( ogg1 ) ซ่อมเกิดขึ้น ( Hoek et al . , 2002 ) .

ทั้งเอทานอล และอะเซทัลดีไฮด์ ลดระดับ gstp1 ( Barnes et al . , 2000 ) และ กลูต้าไธโอน ( ลีเบอร์ , 1997 ) ซึ่งต่อมานำไปสู่การลดลงของรอส เอทานอลต่อกลูตาไธโอนเปอร์ออกซิเดส ( GPX ) กิจกรรมที่สามารถนำไปสู่การโครงสร้างและการทำงานผิดปกติ ( Hoek et al . , 2002 )เป็นพันธุกรรมของ gpx1 ใน codon 198 , ผลในการชดเชยจากลูซีนจะโพรลีนจะเกี่ยวข้องกับความเสียหายออกซิเดชันน้อยกว่าเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือดแดง ( แดสโทร bisol et al . , 1999 ) และกลุ่มตัวแปรรูปแบบนี้เกี่ยวข้องกับการเพิ่มความเสี่ยงโรคมะเร็งปอด ( ratnasinghe et al . , 2000 ) นอกจากนี้ ปัจจัยเสี่ยงต่างๆ ที่มีความสัมพันธ์กับมะเร็งเต้านมและการสูญเสียที่ gpx1 เฉพาะที่ตนมีเหตุการณ์บ่อย เกิดขึ้นในประมาณ 36% ของเนื้องอกเต้านม ( Hu &เพชร , 2003 )