เมืองมุกดาหารได้ก่อกำเนิดขึ้นในยุคนี้ โดยได้อพยพลงมาทางใต้ตามลำดับ จากเมืองไร่เมืองปุงบ้านน้ำน้อยอ้อยหนู ลงมาตามลำน้ำโขงและตั้งบ้านตั้งเมืองอยู่ ณ บ้านหลวงโพนสิม (บริเวณธาตุอิงฮ้งแขวงสุวรรณเขตในปัจจุบัน) เมื่อเจ้าสร้อยศรีสมุทรพุทชางกรู สถาปนานครจำปาศักดิ์ขึ้นในปี พ.ศ. 2256 จึงได้ตั้งเจ้าเมืองขึ้นคือ
• ตั้งเจ้าจันทร์สุริยวงษ์ เป็นเจ้าเมืองหลวงโพนสิม (ต่อมาได้อพยพมาตั้งเมืองมุกดาหาร)
• ตั้งให้ท้าวสุด เป็นพระชัยเชษฐฯ เจ้าเมืองหางโค (เมืองเชียงแตง)
• ตั้งให้เจ้าแก้วมงคล (จารย์แก้ว) เป็นเจ้าเมืองเมืองทง(ภายหลังเปลี่ยนนามเป็นเมืองสุวรรณภูมิ)
และต่อมาได้แยกเป็นเมืองร้อยเอ็ด สารคามกาฬสินธุ์ ขอนแก่น ฯลฯ
• ตั้งให้ท้าวมั่น เป็นหลวงเอกอาษาเจ้าเมืองสาลวัน (ต่อมาแยกเป็นเมืองสาลวัน เมืองคำทองใหญ่ เมืองคำทองน้อย ซึ่งอยู่ในแขวงสาลวันและแขวงวาปีคำทองในประเทศลาวปัจจุบัน)
• ตั้งให้อาจารย์โสม เป็นเจ้าเมืองอิ๊ดตะบือ (เมืองอัตบือ)
เมืองต่าง ๆ เหล่านี้ได้มีบุตรหลานสืบสกุลเป็นเจ้าเมืองต่อ ๆ กันมา และได้แตกแยกออกเป็นเมืองต่าง ๆ เพิ่มขึ้น
มากมาย ฝ่ายเมืองหลวงโพนสิม เมื่อเจ้าจันทร์สุริยวงษ์ถึงแก่กรรมแล้ว เจ้ากินรีได้เป็นเจ้าเมืองสืบต่อมาอีก
เมื่อเจ้ากินรีตั้งเมืองขึ้นใหม่ ตอนกลางคืนจะเห็นแก้วดวงหนึ่งสีสดใสลอยออกจากต้นตาล 7 ยอด แล้วลอยกลับมา
ที่ต้นตาลตอนเช้ามืดแทบทุกคืน เจ้ากินรีจึงเรียกนามแก้วศุภนิมิตรนั้นว่า แก้วมุกดาหาร เพราะอยู่ใกล้ห้วยบังมุก
(บัง แปลว่า ลำห้วย) อีกทั้ง ได้มีผู้พบเห็นไข่มุกอยู่ในหอยกาบ (หอยกี้)ในลำน้ำโขงอีกด้วย และตั้งนามเมืองว่า
เมืองมุกดาหาร เมื่อเดือน 4 ปีกุน พ.ศ. 2313(มุกดาหาร หมายถึง แก้วไข่มุก) เป็นต้นมา และมีเจ้าปกครอง
สืบต่อกันมาตามลำดับ รวม 8 คน