Folic acid handling by the human gu

Folic acid handling by the human gut: implications for food fortification
and supplementation1–3
Imran Patanwala, Maria J King, David A Barrett, John Rose, Ralph Jackson, Mark Hudson, Mark Philo, Jack R Dainty,
Anthony JA Wright, Paul M Finglas, and David E Jones
ABSTRACT
Background: Current thinking, which is based mainly on rodent
studies, is that physiologic doses of folic acid (pterylmonoglutamic
acid), such as dietary vitamin folates, are biotransformed in the
intestinal mucosa and transferred to the portal vein as the natural
circulating plasma folate, 5-methyltetrahydrofolic acid (5-MTHF)
before entering the liver and the wider systemic blood supply.
Objective: We tested the assumption that, in humans, folic acid is
biotransformed (reduced and methylated) to 5-MTHF in the intestinal
mucosa.
Design: We conducted a crossover study in which we sampled
portal and peripheral veins for labeled folate concentrations after
oral ingestion with physiologic doses of stable-isotope–labeled
folic acid or the reduced folate 5-formyltetrahydrofolic acid (5-
FormylTHF) in 6 subjects with a transjugular intrahepatic porto
systemic shunt (TIPSS) in situ. The TIPSS allowed blood samples
to be taken from the portal vein.
Results: Fifteen minutes after a dose of folic acid, 80 6 12% of
labeled folate in the hepatic portal vein was unmodified folic acid.
In contrast, after a dose of labeled 5-FormylTHF, only 4 6 18% of
labeled folate in the portal vein was unmodified 5-FormylTHF, and
the rest had been converted to 5-MTHF after 15 min (postdose).
Conclusions: The human gut appears to have a very efficient capacity
to convert reduced dietary folates to 5-MTHF but limited
ability to reduce folic acid. Therefore, large amounts of unmodified
folic acid in the portal vein are probably attributable to an extremely
limited mucosal cell dihydrofolate reductase (DHFR) capacity that
is necessary to produce tetrahydrofolic acid before sequential methylation
to 5-MTHF. This process would suggest that humans are
reliant on the liver for folic acid reduction even though it has a low
and highly variable DHFR activity. Therefore, chronic liver exposure
to folic acid in humans may induce saturation, which would
possibly explain reports of systemic circulation of unmetabolized
folic acid. This trial was registered at clinicaltrials.gov as
NCT02135393. Am J Clin Nutr 2014;100:593–9.
INTRODUCTION
Naturally occurring dietary folates are a group of water soluble
polyglutamate tetrahydrofolate B vitamins (mainly methyltetrahydrofolates
and formyltetrahydrofolates) that are vital single
carbon donors in human metabolism. A low folate status has been
associated with adverse health outcomes. In pregnancy, it is
unambiguously associated with increased risk of fetal neural tube
defects that can be reduced by periconceptual folic acid supplementation
(1). A low folate status has also been associated
with elevated plasma homocysteine, which has been a suggested
risk factor for cardiovascular disease, stroke, and dementia (2–4),
and altered DNA methylation and uracil-induced genomic instability,
which may increase risk of colorectal cancer in theory
(5) but perhaps not in practice (6). Therefore, an optimal dietary
intake of folate is important. An alternative approach, which would
give universal benefit, is to fortify food with folic acid. A number
of countries, including the United States, Canada, and Chile already
have mandatory programs of folic acid fortification of flour (7).
Concerns have been mounting about the safety of a persistent
exposure to folic acid that results in the circulation of unmetabolized
folic acid (8), including the potential for masking vitamin B-12
deficiency (9) and the acceleration of cognitive decline in the elderly
with a lowvitamin B-12 status (10, 11). An increase in the incidence
of prostate and other cancers was seen in studies performed to
address the hypothesis that folic acid supplementation reduces
cancer risk, and an increase in overall mortality was seen in patients
who were taking folic acid supplements (12–15).
That dietary folate is beneficial but supplemental folic acid may
have some detrimental effects is a paradox because both dietary
folates and folic acid are taken up by mucosal cells with a similar
affinity by the proton-coupled folate transporter (16), and the
absorptive mucosa simply rearranges 5-formyltetrahydrofolic acid
(5-FormylTHF)4 to 5-methyltetrahydrofolic acid (5-MTHF) before
transport to the serosal side (17) and transports 5-MTHF
1 From the Institute of Cellular Medicine, Newcastle University, Newcastle
upon Tyne, United Kingdom (IP, MH, and DEJ); the Institute of Food Research,
Norwich Research Park, Norwich, United Kingdom (MJK, MP, JRD,
AJAW, and PMF); the Centre for Analytical Bioscience, School of Pharmacy,
University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom (DAB); and
the Department of Radiology, Freeman Hospital, Newcastle upon Tyne,
United Kingdom (JR and RJ).
2 Supported by the UK Biotechnology and Biological Sciences Research
Council (grants BB/F014104/1 and BB/FO14457/1). This is an open access
article distributed under the CC-BY license (http://creativecommons.org/
licenses/by/3.0/).
3 Address correspondence to DE Jones, Institute of Cellular Medicine,
Fourth Floor,William Leech Building, Medical School, Framlington Place, Newcastle
upon Tyne NE20 0SU, United Kingdom. E-mail: [e-mail].
4 Abbreviations used: DHFR, dihydrofolate reductase; TIPSS, transjugular
intrahepatic porto systemic shunt; 5-FormylTHF, 5-formyltetrahydrofolic
acid; 5-MTHF, 5-methyltetrahydrofolic acid.
ReceivedNovember 21, 2013. Accepted for publication May 12, 2014.
First published online June 18, 2014; doi: 10.3945/ajcn.113.080507.
Am J Clin Nutr 2014;100:593–9. Printed in USA. 593
Downloaded from ajcn.nutrition.org by guest on November 17, 2015
unchanged. The generally accepted wisdom (derived from rodent
studies) is that physiologic doses of folic acid are biotransformed
in the intestinal absorptive mucosa and transferred to the hepatic
portal vein as 5-MTHF in the same way as dietary folates (18–
20). That this process may also be applicable to humans may have
been a misreading of an article that concluded “under physiological
conditions only 5-MTHF reaches the blood.” However,
the article referred to a study where only a small percentage of
ingested folate was folic acid (21). This apparent consensus was
challenged by studies that showed a significantly different systemic
plasma (labeled) 5-MTHF appearance after the ingestion of
single, physiologic doses of stable-isotope–labeled vitamin folates
and folic acid (22).
The aim of the current study was to identify the site of
biotransformation of folic acid in humans by sampling portal
venous blood from subjects with a transjugular intrahepatic
porto systemic shunt (TIPSS) in situ who were exposed to orally
ingested labeled folic acid or a physiologic dietary folate (formyltetrahydrofolic
acid).
SUBJECTS AND METHODS
Study design
In the current study, we used an opportunity offered by subjects
with an in situ TIPSS to directly investigate the metabolic
processing of folic acid and other folates by the intestinal tract.
All subjects were in a program of follow-up monitoring and had
stable liver cirrhosis. The physical location of the TIPSS (Figure
1) allows safe blood sampling from the hepatic portal vein,
thereby providing a unique insight into the metabolic fate of
folates immediately after passing through mucosal cells.
To be eligible for the study, participants had to have stable,
synthetic liver function without recent evidence of decompensation
(defined as liver-function inadequacy or active complications of
portal hypertension), be abstinent from alcohol, be free from
malignant disease, have normal gut permeability as evidenced
by the recovery of urinary lactulose and mannitol after an oral
test dose in the reference range, and have a patent TIPSS on their
last surveillance. Participants who were receiving folic acid
supplementation or taking vitamin B supplements were excluded.
Six subjects who had undergone a TIPSS insertion at the
Freeman Hospital, Newcastle on Tyne, United Kingdom, between
1992 and 2009 provided written, informed consent to take
part in the study. All studies were conducted according to the
guidelines laid down in the Declaration of Helsinki, and all
procedures involving human subjects were approved by the
Newcastle and North Tyneside 1 Research Ethics Committee
(08/H0906/82). The small sample size was a consequence of the
number of patients who were eligible in the hospital database
(n = 26). Of these subjects, 17 patients did not return their
expression of interest letter after one reminder. Of the other 9
subjects, one patients did not consent, one patient developed
severe cervical arthritis and could not lie flat, and one patient
had a neuropsychiatric illness during the screening phase.
The crossover study design allocated subjects with an in situ
TIPSS to randomly receive either a physiologic 500-nmol (220
mg folic acid equivalent) dose of 13C5-folic acid or 13C5-6S-5-
FormylTHF (Merck Eprova), with the label being carried by the
5 carbons of the glutamate moiety. Study days coincided with
the participant’s annual TIPSS surveillance checkup with
crossover dosing that occurred at the next annual checkup. After
an overnight fast, a routine TIPSS venogram was carried out by
experienced radiologists to confirm the patency of the TIPSS. A
catheter (65-cm 5Fr Beacon Tip Royal Flush Plus High Flow
Catheter; Cook Medical Europe Ltd) was placed in the portal
vein and flushed with 10 IU/mL heparin sodium solution
(Hepsal Wockhardt UK Ltd). The position of the portal catheter
was confirmed at the end of the procedure by using fluoroscopy.
A peripheral venous cannula was placed in a median cubital
fossa vein and flushed with a 0.9% sodium chloride solution.
Oral doses stored in a cold chain at 2208C were reconstitu

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กรดโฟลิคโดยลำไส้มนุษย์: ผลกระทบสำหรับอาหารระบบป้อมปราการsupplementation1- 3Patanwala แคโร คิงเจมาเรีย David A Barrett จอห์นโร Ralph Jackson ฮัด สันหมาย หมายมือสอง แจ็ค R อร่อยAnthony JA ไรท์ Paul M Finglas และ David E Jonesบทคัดย่อพื้นหลัง: ปัจจุบันคิด ซึ่งยึดส่วนใหญ่หนูศึกษา เป็น physiologic ที่ปริมาณของกรดโฟลิค (pterylmonoglutamicกรด), เช่นอาหารวิตามิน folates มี biotransformed ในการmucosa ของลำไส้ และโอนย้ายไปยังหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็นธรรมชาติหมุนเวียนพลาสมาโฟเลต กรด 5-methyltetrahydrofolic (5-MTHF)ก่อนที่จะใส่ตับและเลือดระบบกว้างกว่าอุปทานวัตถุประสงค์: เราทดสอบสมมติฐานว่า มนุษย์ กรดโฟลิคเป็นbiotransformed (ลด และ methylated) กับ 5-MTHF ในที่ลำไส้mucosaออกแบบ: ที่เราดำเนินการให้การศึกษาแบบไขว้เราตัวอย่างหลอดเลือดดำพอร์ทัล และอุปกรณ์ต่อพ่วงสำหรับความเข้มข้นของโฟเลตที่มีป้ายชื่อหลังจากกินปากกับ physiologic ปริมาณของคอกไอโซโทป – ป้ายกรดโฟลิคหรือโฟเลตลดกรด 5-formyltetrahydrofolic (5-FormylTHF) ในหัวข้อที่ 6 มีการ transjugular intrahepatic ปอร์ระบบแบ่งแม็กซ์ (TIPSS) ใน situ TIPSS อนุญาตให้ใช้ตัวอย่างเลือดควรจากหลอดเลือดดำพอร์ทัลผลลัพธ์: Fifteen นาทีหลังจากปริมาณของกรดโฟลิค 80 6 ร้อยละ 12โฟเลตที่มีป้ายชื่อในหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับมีกรดโฟลิค unmodifiedในทางตรงกันข้าม หลังจากปริมาณของป้ายที่ 5-FormylTHF เฉพาะ 4 6 18% ของโฟเลตที่มีป้ายชื่อในหลอดเลือดดำพอร์ทัลมี 5 unmodified-FormylTHF และส่วนเหลือได้ถูกแปลงไป 5 MTHF หลังจาก 15 นาที (postdose)บทสรุป: ลำไส้มนุษย์ดูเหมือนจะ มีความจุมากการแปลงลดอาหาร folates 5 MTHF แต่จำกัดความสามารถในการลดกรดโฟลิค ดังนั้น unmodified จำนวนมากกรดโฟลิคในหลอดเลือดดำพอร์ทัลอย่างคงมากจำกัดเซลล์ mucosal dihydrofolate reductase (DHFR) กำลังการผลิตที่จำเป็นต้องผลิตกรด tetrahydrofolic ก่อนปรับตามลำดับการ 5 MTHF กระบวนการนี้จะแนะนำว่า มนุษย์จะพึ่งพาตับสำหรับลดกรดโฟลิคแม้จะได้เป็นและตัวแปรสูง DHFR กิจกรรม ดังนั้น ความเสี่ยงตับเรื้อรังกับกรดโฟลิคในมนุษย์อาจก่อให้เกิดความอิ่มตัว ซึ่งจะอาจจะอธิบายรายงานของ systemic การหมุนเวียนของ unmetabolizedกรดโฟลิค ทดลองลงทะเบียนที่ clinicaltrials.gov ของเป็นNCT02135393 Am J Clin Nutr 2014; 100:593-9แนะนำธรรมชาติ folates อาหารที่เกิดขึ้นคือ กลุ่มละลายน้ำวิตามิน tetrahydrofolate B polyglutamate (ส่วนใหญ่ methyltetrahydrofolatesและ formyltetrahydrofolates) ที่มีความสำคัญเดียวผู้บริจาคคาร์บอนในเมแทบอลิซึมของมนุษย์ ได้รับสถานะโฟเลตต่ำเชื่อมโยงกับผลร้ายสุขภาพ ในการตั้งครรภ์เชื่อมโยงอย่างชัดเจนกับท่อ neural ครรภ์เสี่ยงข้อบกพร่องที่สามารถลดลงได้ โดย periconceptual แห้งเสริมกรดโฟลิค(1) . สถานะโฟเลตต่ำนอกจากนี้ยังมีการเชื่อมโยงมีพลาสม่ายกระดับ homocysteine ซึ่งได้รับการแนะนำปัจจัยเสี่ยง สำหรับโรคหัวใจและหลอดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง สมองเสื่อม (2-4),และปรับเปลี่ยนและ uracil เกิด genomic ขาดเสถียรภาพซึ่งอาจเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งลำไส้ในทางทฤษฎี(5) แต่อาจจะไม่ได้อยู่ในการปฏิบัติ (6) ดังนั้น ดีที่สุดอาหารสำหรับผู้ปริมาณของโฟเลตมีความสำคัญ มีวิธีอื่น ซึ่งจะให้ประโยชน์สากล เป็นอาหารที่ มีกรดโฟลิคเสริมสร้าง หมายเลขประเทศ รวมทั้งสหรัฐอเมริกา แคนาดา และชิลีแล้วมีโปรแกรมบังคับของกรดโฟลิคระบบป้อมปราการของแป้ง (7)มีการติดตั้งข้อสงสัยเกี่ยวกับความปลอดภัยของตัวแบบสัมผัสกับกรดโฟลิคที่มีผลในการแพร่กระจายของ unmetabolizedกรดโฟลิค (8), รวมถึงศักยภาพในการกำบังวิตามินบี-12ขาด (9) และความเร่งของการปฏิเสธการรับรู้ในผู้สูงอายุกับ lowvitamin ที่เป็นสถานะ B 12 (10, 11) การเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ต่อมลูกหมากและมะเร็งอื่น ๆ ที่เห็นในการดำเนินการเพื่อการศึกษาทฤษฏีว่าแห้งเสริมกรดโฟลิคช่วยลดเสี่ยงมะเร็ง และการเพิ่มขึ้นของการตายโดยรวมที่เห็นในผู้ป่วยที่ได้รับกรดโฟลิค (12 – 15) ผลิตภัณฑ์เสริมอาหารโฟเลทอย่างอาหารที่มีประโยชน์ แต่อาจเพิ่มเติมกรดโฟลิคมีบางผลผลดีเป็น paradox เป็นเพราะอาหารสำหรับทั้งผู้folates และกรดโฟลิคจะถูกใช้ โดยเซลล์ mucosal ด้วยความคล้ายคลึงกันความสัมพันธ์ โดยขนส่งควบคู่โปรตอนโฟ (16), และmucosa ดูดเพียงจัดกรด 5 formyltetrahydrofolic(5 FormylTHF) 4 ถึง 5 - methyltetrahydrofolic กรด (5-MTHF) ก่อนการขนส่งด้าน serosal (17) และขนส่ง 5-MTHFจากนิวคาสเซิลยา นิวคาสเซิลมหาวิทยาลัย สถาบันของมือถือเมื่อไทน์ สหราชอาณาจักร (IP, MH และเดช); วิจัยสถาบันอาหารอุทยานวิจัยนอริช นอริช สหราชอาณาจักร (MJK, MP, JRDAJAW และ PMF); ศูนย์วิเคราะห์ซื้อ โรงเรียนเภสัชกรรมมหาวิทยาลัยของน็อตติงแฮม น็อตติงแฮม สหราชอาณาจักร (เล็กน้อย); และภาควิชารังสีวิทยา โรงพยาบาลฟรีแมน นิวคาสเซิลอะพอนไทน์สหราชอาณาจักร (เจอาร์และ RJ)2 สนับสนุน โดยเทคโนโลยีชีวภาพสหราชอาณาจักรและวิจัยวิทยาศาสตร์ชีวภาพคณะ (ทุน BB/F014104/1 และ BB/FO14457/1) นี่คือการเข้าถึงแบบเปิดบทความที่เผยแพร่ภายใต้ CC โดยสิทธิ์การใช้งาน (ของ http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/)ติดต่ออยู่ 3 เดโจนส์ สถาบันของโทรศัพท์มือถือยาสี่โรงเรียนแพทย์ชั้น William ปลิงอาคาร Framlington สถาน นิวคาสเซิลเมื่อไทน์ NE20 0SU สหราชอาณาจักร อีเมล์: [e-mail]ใช้คำย่อที่ 4: DHFR, dihydrofolate reductase TIPSS, transjugularintrahepatic ปอร์ระบบแบ่งแม็กซ์ 5-FormylTHF, 5-formyltetrahydrofolicกรด 5-MTHF กรด 5 methyltetrahydrofolicReceivedNovember 21, 2013 ยอมรับตีพิมพ์วันที่ 12 พฤษภาคม 2014ก่อน เผยแพร่ออนไลน์ 18 มิถุนายน 2014 ดอย: 10.3945/ajcn.113.080507Am J Clin Nutr 2014; 100:593-9 พิมพ์ในสหรัฐอเมริกา 593ดาวน์โหลดจาก ajcn.nutrition.org ของโดยแขกเมื่อ 17 พฤศจิกายน 2015เปลี่ยนแปลง ภูมิปัญญายอมรับโดยทั่วไป (มาจากหนูศึกษา) คือปริมาณของกรดโฟลิค physiologic biotransformedใน mucosa ดูดลำไส้ และโอนย้ายไปตับหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็น 5-MTHF เดียวเป็นอาหาร folates (18-20) ได้ว่า กระบวนการนี้อาจใช้กับมนุษย์ได้การที่ misreading บทความที่สรุป "ใต้สรีรวิทยาเงื่อนไขเฉพาะ 5-MTHF ถึงเลือด" อย่างไรก็ตามบทความที่อ้างอิงถึงการศึกษาเพียงเล็กน้อยของโฟเลตติดเครื่องแล้วมีกรดโฟลิค (21) มีมติที่ชัดเจนนี้ท้าทาย โดยการศึกษาที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญแสดงให้เห็นว่าระบบลักษณะ 5 MTHF พลาสมา (ป้าย) หลังจากกินเดี่ยว physiologic ปริมาณของวิตามินที่คอกไอโซโทป – ป้าย folatesและกรดโฟลิค (22)จุดมุ่งหมายของการศึกษาปัจจุบันมีการ ระบุไซต์ของbiotransformation ของกรดโฟลิคในมนุษย์โดยสุ่มตัวอย่างเว็บไซต์เลือดดำจากเรื่องกับ transjugular ที่ intrahepaticปอร์โตระบบแบ่งแม็กซ์ (TIPSS) ใน situ ที่ได้สัมผัสกับเนื้อหากินกรดโฟลิคป้ายหรือ physiologic อาหารโฟ (formyltetrahydrofolicกรด)หัวเรื่องและวิธีการศึกษาออกแบบในการศึกษาปัจจุบัน เราใช้โอกาสที่นำเสนอ โดยเรื่องด้วยการ TIPSS ใน situ สืบตรงเผาผลาญการประมวลผลของกรดโฟลิคและ folates อื่น ๆ โดยทางเดินลำไส้เรื่องทั้งหมดที่อยู่ในการติดตามตรวจสอบ และมีตับแข็งตับมีเสถียรภาพ TIPSS (รูปสถานที่จริง1 สุ่มตัวอย่างเซฟเลือดจากหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับ ช่วยให้ให้ความเข้าใจเฉพาะในชะตากรรมเผาผลาญของfolates ทันทีหลังจากผ่านเซลล์ mucosalการมีสิทธิได้รับการศึกษา ผู้เรียนได้มีคอกตับสังเคราะห์ โดยหลักฐานล่าสุดของ decompensation(กำหนดเป็น inadequacy ฟังก์ชันตับหรือภาวะแทรกซ้อนที่ใช้งานอยู่ของพอร์ทัลเดช), เป็น abstinent จากแอลกอฮอล์ เป็นอิสระจากโรคร้ายแรง มี permeability ปกติไส้เป็นหลักฐานโดยการฟื้นตัวของ lactulose ท่อปัสสาวะและ mannitol หลังจากมีปากทดสอบยาในช่วงอ้างอิง และมี TIPSS เป็นสิทธิบัตรของพวกเขาการเฝ้าระวังที่สุด ผู้เรียนที่ได้รับกรดโฟลิคอาหารเสริมวิตามินบีแห้งเสริมหรือการถูกแยกออกเรื่องที่ 6 ที่มีเปลี่ยนการแทรก TIPSS ในการโรงพยาบาลฟรีแมน นิวคาสเซิลในไทน์ สหราชอาณาจักร ระหว่าง1992 และ 2009 ให้ยินยอม แจ้งความจะส่วนหนึ่งในการศึกษา ศึกษาทั้งหมดได้ดำเนินการตามแนวทางไว้ในปฏิญญาเฮลซิงกิ และทั้งหมดขั้นตอนที่เกี่ยวข้องกับเรื่องที่มนุษย์ได้รับการอนุมัติโดยการนิวคาสเซิลและเหนือ Tyneside กรรมการจริยธรรมการวิจัย 1(08/H0906/82) ขนาดตัวอย่างขนาดเล็กเป็นผลมาจากการจำนวนผู้ป่วยที่มีสิทธิในฐานข้อมูลของโรงพยาบาล(n = 26) เรื่องเหล่านี้ ผู้ป่วย 17 ได้ส่งคืนของพวกเขาค่าของตัวอักษรสนใจหลังจากจดหมายเตือนชำระเงินหนึ่ง 9 อื่น ๆเรื่อง หนึ่งผู้ป่วยมิได้ยินยอม หนึ่งผู้ป่วยได้รับการพัฒนาปากมดลูกอักเสบอย่างรุนแรง และไม่สามารถนอนแบน และผู้ป่วยหนึ่งมีเจ็บป่วย neuropsychiatric ระหว่างขั้นตอนการคัดกรองการออกแบบการเรียนแบบไขว้ปันส่วนเรื่องกับการใน situTIPSS สุ่มรับอย่างใดอย่างหนึ่งเป็น physiologic 500-nmol (220ปริมาณมิลลิกรัมกรดโฟลิคเทียบเท่า) ของ 13 C 5-กรดโฟลิคหรือ 13 C 5-6S-5 -FormylTHF (บริษัทเมอร์ค Eprova), ป้ายกำลังทำโดยการcarbons 5 ของ glutamate moiety วันศึกษาร่วมกับของผู้เรียนรายปี TIPSS เฝ้าระวังตรวจสอบด้วยไขว้กระบวนที่เกิดขึ้นในการตรวจสุขภาพประจำปีถัดไป หลังจากการค้างคืนได้อย่างรวดเร็ว venogram TIPSS ประจำตัวถูกดำเนินการโดยradiologists ประสบการณ์ยืนยัน patency ของ TIPSS Aพัฒนาโปรแกรมฐานข้อมูล (65 ซม 5Fr เบคอนแนะนำรอยัลฟลัชบวกสูงไหลพัฒนาโปรแกรมฐานข้อมูล อาหารทางการแพทย์ยุโรป จำกัด) ถูกวางไว้ในเว็บไซต์เส้นเลือด และล้าง ด้วยโซเดียม 10 IU/mL เฮพารินโซลูชั่น(Hepsal Wockhardt ราช อาณาจักร) ตำแหน่งของการพัฒนาโปรแกรมฐานข้อมูลพอร์ทัลได้รับการยืนยันในตอนท้ายของกระบวนการ โดยการใช้ fluoroscopyCannula ต่อหลอดเลือดดำต่อพ่วงถูกวางเป็นมัธยฐานมีเดียนแอ่งเส้นเลือด และล้าง ด้วยโซลูชันโซเดียมคลอไรด์ 0.9%เก็บในเย็นที่ 2208C ปริมาณปากถูก reconstitu

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การจัดการกรดโฟลิกโดยลำไส้ของมนุษย์:
ความหมายสำหรับการเติมสารอาหารและsupplementation1-3
Imran Patanwala มาเรียเจคิงเดวิดบาร์เร็ตต์, จอห์นโรส, ราล์ฟลแจ็คสัน, มาร์คฮัดสัน, มาร์ค Philo แจ็ค R อร่อย,
แอนโธนีเจไรท์, พอลเอ็ม Finglas และเดวิดอีโจนส์บทคัดย่อพื้นหลัง: ความคิดปัจจุบันซึ่งเป็นไปตามหลักหนูศึกษาคือการที่ปริมาณทางสรีรวิทยาของกรดโฟลิค (pterylmonoglutamic กรด) เช่นโฟเลตวิตามินอาหารเป็น biotransformed ในเยื่อบุลำไส้และโอนไปยังหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็นธรรมชาติการไหลเวียนของโฟเลตพลาสม่า, กรด 5 methyltetrahydrofolic (5 MTHF) ก่อนที่จะเข้าตับและเลือดระบบที่กว้างขึ้น. วัตถุประสงค์: เราได้ทดสอบสมมติฐานที่ว่าในมนุษย์, กรดโฟลิกเป็นbiotransformed (ลดลงและแอลกอฮอล์) ถึง 5-MTHF ในลำไส้เยื่อเมือก. การออกแบบ: เราดำเนินการศึกษาครอสโอเวอร์ที่เราทดลองพอร์ทัลและหลอดเลือดดำต่อพ่วงสำหรับความเข้มข้นของโฟเลตที่มีข้อความหลังจากที่การบริโภคในช่องปากด้วยยาที่มีเสถียรภาพทางสรีรวิทยาของไอโซโทปที่มีข้อความกรดโฟลิกหรือกรดโฟเลตลดลง5 formyltetrahydrofolic (5 FormylTHF ) ใน 6 วิชาที่มี intrahepatic transjugular porto แบ่งระบบ (TIPSS) ในแหล่งกำเนิด TIPSS ได้รับอนุญาตตัวอย่างเลือดจะนำมาจากหลอดเลือดดำพอร์ทัล. ผลการศึกษา: สิบห้านาทีหลังจากที่ปริมาณของกรดโฟลิค 80 6 12% ของโฟเลตที่มีข้อความในหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับเป็นกรดโฟลิคยังไม่แปร. ในทางตรงกันข้ามหลังจากที่ปริมาณของการติดป้ายที่ 5 -FormylTHF เพียง 4 6 18% ของโฟเลตที่มีข้อความในหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็นแปร5 FormylTHF และส่วนที่เหลือได้รับการแปลงเป็น5 MTHF หลังจาก 15 นาที (postdose). สรุป: ในลำไส้ของมนุษย์ดูเหมือนจะมีกำลังการผลิตที่มีประสิทธิภาพมากการแปลงอาหารโฟเลตที่ลดลงไป 5 MTHF แต่ จำกัดความสามารถในการลดกรดโฟลิค ดังนั้นจำนวนมากยังไม่แปรกรดโฟลิคในหลอดเลือดดำพอร์ทัลอาจจะเป็นส่วนที่เป็นอย่างมากเซลล์เยื่อเมือกจำกัด dihydrofolate reductase (DHFR) กำลังการผลิตที่มีความจำเป็นต้องผลิตกรดtetrahydrofolic ก่อน methylation ลำดับ5-MTHF กระบวนการนี้จะชี้ให้เห็นว่ามนุษย์พึ่งพาตับลดกรดโฟลิคแม้จะมีระดับต่ำสุดในกิจกรรมDHFR และตัวแปร ดังนั้นการเปิดรับตับเรื้อรังกรดโฟลิคในมนุษย์อาจทำให้เกิดการอิ่มตัวซึ่งจะอาจจะอธิบายได้ว่ารายงานของการไหลเวียนของระบบunmetabolized กรดโฟลิค การทดลองนี้ได้รับการจดทะเบียนเป็นที่ clinicaltrials.gov NCT02135393 Am J Clin Nutr 2014; 100: 593-9. บทนำเกิดขึ้นตามธรรมชาติในอาหารโฟเลตเป็นกลุ่มที่ละลายน้ำได้polyglutamate tetrahydrofolate วิตามินบี (ส่วนใหญ่ methyltetrahydrofolates และ formyltetrahydrofolates) ที่มีความสำคัญเดียวบริจาคคาร์บอนในการเผาผลาญของมนุษย์ สถานะโฟเลตต่ำได้รับการที่เกี่ยวข้องกับผลร้ายต่อสุขภาพ ในการตั้งครรภ์ก็จะเกี่ยวข้องอย่างไม่น่าสงสัยที่มีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของทารกในครรภ์ท่อประสาทข้อบกพร่องที่สามารถลดลงได้โดยการเสริมกรดโฟลิคpericonceptual (1) สถานะโฟเลตต่ำยังได้รับการที่เกี่ยวข้องกับพลาสม่า homocysteine ​​สูงซึ่งได้รับการแนะนำปัจจัยเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด, โรคหลอดเลือดสมองและภาวะสมองเสื่อม (2-4) และดีเอ็นเอ methylation เปลี่ยนแปลงและ uracil ที่เกิดความไม่แน่นอนของจีโนมซึ่งอาจเพิ่มความเสี่ยงของโรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ในทฤษฎี(5) แต่อาจจะไม่ได้ในทางปฏิบัติ (6) ดังนั้นการบริโภคอาหารที่ดีที่สุดปริมาณของโฟเลตเป็นสิ่งสำคัญ วิธีทางเลือกซึ่งจะให้ผลประโยชน์สากลคือการเสริมอาหารที่มีกรดโฟลิค จำนวนของประเทศรวมทั้งสหรัฐอเมริกาแคนาดาและชิลีแล้วมีโปรแกรมบังคับของป้อมปราการกรดโฟลิคของแป้ง(7). ความกังวลได้รับการติดตั้งเกี่ยวกับความปลอดภัยของถาวรการสัมผัสกับกรดโฟลิคที่ส่งผลให้การไหลเวียนของ unmetabolized โฟลิค กรด (8) รวมทั้งศักยภาพในการกำบังวิตามิน B-12 ขาด (9) และอัตราเร่งของการลดลงความรู้ความเข้าใจในผู้สูงอายุที่มีสถานะlowvitamin B-12 (10, 11) การเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ของการเกิดโรคมะเร็งต่อมลูกหมากและอื่น ๆ ที่เห็นในการศึกษาดำเนินการเพื่อที่อยู่สมมติฐานว่าการเสริมกรดโฟลิกช่วยลดความเสี่ยงโรคมะเร็งและการเพิ่มขึ้นของอัตราการเสียชีวิตโดยรวมที่เห็นในผู้ป่วยที่ได้รับการเสริมกรดโฟลิค(12-15). ที่ โฟเลตอาหารที่เป็นประโยชน์ แต่กรดโฟลิกเสริมอาจมีผลอันตรายบางอย่างเป็นความขัดแย้งเพราะทั้งอาหารโฟเลตและกรดโฟลิคจะถูกนำขึ้นมาจากเซลล์เยื่อเมือกที่มีความใกล้เคียงกันเป็นพี่น้องกันโดยขนส่งโฟเลตโปรตอนคู่(16) และเยื่อเมือกดูดซึมเพียงแค่จัดเรียงกรด 5 formyltetrahydrofolic (5 FormylTHF) 4 กรด 5 methyltetrahydrofolic (5 MTHF) ก่อนที่จะขนส่งไปยังด้านserosal นี้ (17) และลำเลียง 5 MTHF 1 จากสถาบัน Cellular แพทย์นิวคาสเซิมหาวิทยาลัยนิวคาสเซิupon Tyne, สห ราชอาณาจักร (IP, MH และเดช); สถาบันอาหารวิจัยวิชรีเสิร์ชพาร์ควิช, สหราชอาณาจักร (MJK ส, เจอาร์ดี, Ajaw และ PMF); ศูนย์เพื่อการวิเคราะห์ทางชีววิทยาศาสตร์โรงเรียนเภสัชศาสตร์มหาวิทยาลัยน็อตติงแฮม, สหราชอาณาจักร (DAB); และภาควิชารังสีวิทยาโรงพยาบาลฟรีแมน, Newcastle upon Tyne, สหราชอาณาจักร (JR และ RJ). 2 สนับสนุนโดยสหราชอาณาจักรเทคโนโลยีชีวภาพและวิทยาศาสตร์ชีวภาพวิจัยสภา(ทุน BB / F014104 / 1 และบีบี / FO14457 / 1) นี่คือการเปิดบทความกระจายภายใต้ใบอนุญาต CC-BY (http://creativecommons.org/ ใบอนุญาต / โดย / 3.0 /). 3 ที่อยู่ติดต่อเพื่อ DE โจนส์สถาบัน Cellular แพทยศาสตร์สี่ชั้น, วิลเลียมปลิงอาคารการแพทย์ โรงเรียน Framlington เพลส, นิวคาสเซิupon Tyne NE20 0SU, สหราชอาณาจักร . E-mail: [e-mail] 4 ย่อที่ใช้: DHFR, dihydrofolate reductase; TIPSS, transjugular intrahepatic porto ระบบปัด; 5 FormylTHF 5 formyltetrahydrofolic กรด; . 5 MTHF กรด 5 methyltetrahydrofolic ReceivedNovember 21 ปี 2013 ได้รับการยอมรับให้ตีพิมพ์วันที่ 12 พฤษภาคม 2014 ครั้งแรกที่ตีพิมพ์ออนไลน์ 18 มิถุนายน 2014; ดอย: 10.3945 / ajcn.113.080507. Am J Clin Nutr 2014; 100: 593-9 พิมพ์ในประเทศสหรัฐอเมริกา 593 ดาวน์โหลดจาก ajcn.nutrition.org โดยแขกรับเชิญใน 17 พฤศจิกายน 2015 ไม่เปลี่ยนแปลง ภูมิปัญญาที่ยอมรับโดยทั่วไป (มาจากหนูศึกษา) เป็น physiologic ว่าปริมาณของกรดโฟลิคเป็น biotransformed ในเยื่อบุลำไส้ดูดซึมและการถ่ายโอนไปยังตับหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็น 5 MTHF ในลักษณะเดียวกับการบริโภคอาหารโฟเลต (18- 20) ว่ากระบวนการนี้ก็อาจจะเป็นที่ใช้บังคับกับมนุษย์อาจจะได้รับการ misreading ของบทความที่สรุป "ภายใต้สรีรวิทยาเงื่อนไขเพียง 5 MTHF ถึงเลือด." แต่บทความที่อ้างถึงการศึกษาที่มีเพียงร้อยละขนาดเล็กของโฟเลตกินเป็นโฟลิคกรด (21) นี้ฉันทามติที่ชัดเจนถูกท้าทายโดยการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่าระบบที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญพลาสม่า(ติดป้าย) 5 MTHF ลักษณะหลังจากการบริโภคของซิงเกิ้ลในปริมาณที่ทางสรีรวิทยาของเสถียรภาพไอโซโทปที่มีข้อความโฟเลตวิตามินและกรดโฟลิค(22). จุดมุ่งหมายของการศึกษาในปัจจุบัน คือการระบุที่ตั้งของเปลี่ยนรูปทางชีวภาพของกรดโฟลิคในมนุษย์โดยการสุ่มตัวอย่างพอร์ทัลเลือดดำจากอาสาสมัครที่มีintrahepatic transjugular porto แบ่งระบบ (TIPSS) ในแหล่งกำเนิดที่ได้สัมผัสกับปากกินกรดโฟลิกที่มีข้อความหรืออาหารโฟเลตสรีรวิทยา(formyltetrahydrofolic กรด) วิชาและวิธีการรูปแบบการศึกษาในการศึกษาในปัจจุบันเราใช้โอกาสที่นำเสนอโดยวิชาที่มีในTIPSS แหล่งกำเนิดโดยตรงตรวจสอบการเผาผลาญอาหารการประมวลผลของกรดโฟลิคและโฟเลตอื่นๆ โดยระบบลำไส้. ทุกวิชาอยู่ในโปรแกรมของการตรวจสอบติดตาม และมีโรคตับแข็งที่มีเสถียรภาพ สถานที่ตั้งทางกายภาพของ TIPSS (รูปที่1) ช่วยให้การเก็บตัวอย่างเลือดที่ปลอดภัยจากหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับจึงให้มีความเข้าใจที่ไม่ซ้ำกันในชะตากรรมของการเผาผลาญของโฟเลตทันทีหลังจากผ่านเซลล์เยื่อเมือก. จึงจะมีสิทธิ์สำหรับการศึกษาที่ผู้เข้าร่วมจะต้องมีเสถียรภาพ , การทำงานของตับสังเคราะห์โดยไม่มีหลักฐานล่าสุดของ decompensation (หมายถึงความไม่เพียงพอทำงานของตับหรือภาวะแทรกซ้อนที่ใช้งานของความดันโลหิตสูงพอร์ทัล) จะดื่มสุราจากเครื่องดื่มแอลกอฮอล์เป็นอิสระจากโรคมะเร็งมีการซึมผ่านลำไส้ปกติเป็นหลักฐานจากการฟื้นตัวของlactulose ปัสสาวะและแมนนิทอลหลังจากที่ ปากปริมาณการทดสอบในช่วงการอ้างอิงและมีTIPSS สิทธิบัตรของพวกเขาในการเฝ้าระวังที่ผ่านมา ผู้เข้าร่วมที่ได้รับกรดโฟลิกเสริมหรือวิตามินอาหารเสริม B ได้รับการยกเว้น. หกอาสาสมัครที่ได้รับการแทรกที่ TIPSS โรงพยาบาลฟรีแมน, นิวคาสเซิไทน์, สหราชอาณาจักรระหว่างปี1992 และ 2009 ให้เขียนความยินยอมที่จะใช้เป็นส่วนหนึ่งในการศึกษา. การศึกษาทั้งหมดได้ดำเนินการตามแนวทางที่กำหนดไว้ในปฏิญญาเฮลซิงกิและทุกขั้นตอนที่เกี่ยวข้องกับมนุษย์ได้รับอนุมัติจากนิวคาสเซิและทวีปTyneside 1 คณะกรรมการจริยธรรมการวิจัย(08 / H0906 / 82) ขนาดกลุ่มตัวอย่างขนาดเล็กเป็นผลของจำนวนผู้ป่วยที่มีสิทธิในฐานข้อมูลของโรงพยาบาล(n = 26) ของอาสาสมัครเหล่านี้ผู้ป่วย 17 รายไม่ได้กลับมาของพวกเขาแสดงออกของตัวอักษรที่น่าสนใจหลังจากที่เตือน ของอีก 9 วิชาหนึ่งในผู้ป่วยที่ไม่ยินยอมผู้ป่วยรายหนึ่งที่พัฒนาโรคข้ออักเสบปากมดลูกอย่างรุนแรงและไม่สามารถนอนราบและผู้ป่วยมีอาการป่วยneuropsychiatric ในระหว่างขั้นตอนการตรวจคัดกรอง. วิชาจัดสรรการออกแบบการศึกษาครอสโอเวอร์ที่มีในแหล่งกำเนิดTIPSS เพื่อสุ่มรับ ทั้งทางสรีรวิทยา 500 nmol (220 มิลลิกรัมเทียบเท่ากรดโฟลิค) ปริมาณของกรดโฟลิค-13C5 หรือ 13C5-6S-5 FormylTHF (เมอร์ค Eprova) กับฉลากถูกดำเนินการโดย5 ก๊อบปี้ของครึ่งกลูตาเมต วันการศึกษาใกล้เคียงกับการเฝ้าระวัง TIPSS ประจำปีของผู้เข้าร่วมการตรวจสอบที่มีการใช้ยาครอสโอเวอร์ที่เกิดขึ้นในการตรวจสอบประจำปีต่อไป หลังจากอย่างรวดเร็วค้างคืนประจำ venogram TIPSS ได้ดำเนินการโดยนักรังสีวิทยามีประสบการณ์ในการยืนยันการแจ้งชัดของTIPSS ที่ สายสวน (65 ซม 5Fr Beacon เคล็ดลับ Royal Flush พลัสสูงไหลCatheter; คุกแพทย์ Europe Ltd) ถูกวางไว้ในพอร์ทัลหลอดเลือดดำและแดง10 IU / mL แก้ปัญหาโซเดียมเฮ(Hepsal Wockhardt UK Ltd) ตำแหน่งของสายสวนพอร์ทัลได้รับการยืนยันในตอนท้ายของขั้นตอนโดยใช้ส่อง. cannula ดำต่อพ่วงอยู่ในค่ามัธยฐาน cubital เส้นเลือดโพรงในร่างกายและล้างด้วยสารละลายโซเดียมคลอไรด์% 0.9. ปริมาณช่องปากที่เก็บไว้ในห่วงโซ่เย็นที่ 2208C เป็น reconstitu

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กรดโฟลิค จัดการ โดยไส้มนุษย์ สำหรับการเสริมอาหาร
3
) และ supplementation1 Imran patanwala มาเรียเจกษัตริย์เดวิดบาร์เร็ตต์ จอห์น โรส ราล์ฟ แจ็คสัน , มาร์ค ฮัดสัน , มาร์ครักแจ๊ค r "
, Anthony จาไรท์ พอลม finglas ดาวิดอีโจนส์

คิดนามธรรมพื้นหลัง ปัจจุบัน ซึ่งเป็นตามหลักในสัตว์ฟันแทะ
ศึกษาคือว่าปกติ doses ของกรดโฟลิค ( pterylmonoglutamic
acid ) เช่น โฟเลต วิตามิน อาหารเสริม จะ biotransformed ในเยื่อบุลำไส้
และโอนไปยังหลอดเลือดดำพอร์ทัลเป็นธรรมชาติ
หมุนเวียนพลาสม่า โฟเลท 5-methyltetrahydrofolic acid ( 5-mthf )
ก่อนเข้าสู่ตับ และเพิ่มระบบเลือด .
วัตถุประสงค์ : เราทดสอบสมมติฐานว่า ในมนุษย์ มีกรดโฟลิก
biotransformed ( ลดลงและ methylated ) 5-mthf ในเยื่อบุลำไส้
.
ออกแบบ : เราทำการศึกษาในตัวอย่างที่เราใช้พอร์ทัลและหลอดเลือดต่อพ่วงสำหรับป้าย

) หลังจากรับประทานโฟเลตกับช่องปากปกติ doses ของเจ็ดเทพโจรสลัด–ป้าย
กรดโฟลิกหรือโฟเลต 5-formyltetrahydrofolic ลดกรด ( 5 -
formylthf ) 6 คนด้วย
intrahepatic transjugular ปอร์โตระบบหลอดเลือด ( tipss ) ในแหล่งกำเนิด การ tipss อนุญาตตัวอย่างเลือด
จะเอามาจากหลอดเลือด .
ผลลัพธ์ : สิบห้านาทีหลังจากทานกรดโฟลิค , 80 6 12 %
ป้ายโฟเลตในหลอดเลือดดำพอร์ทัลตับถูกแปรกรดโฟลิก .
แต่หลังจากที่ยาป้าย 5-formylthf เพียง 4 6 18 %
ป้ายโฟเลตในหลอดเลือดถูกแปร 5-formylthf และ
ส่วนที่เหลือได้ถูกแปลงเป็น 5-mthf หลังจาก 15 นาที ( หลัง ) .
สรุป : ไส้มนุษย์ ดูเหมือนจะมีประสิทธิภาพมาก ความจุ
แปลงลดอาหารโฟเลต เพื่อ 5-mthf แต่จำกัด
ความสามารถในการลดกรดโฟลิค ดังนั้นจำนวนมากของกรดโฟลิคแปร
ในหลอดเลือดอาจจะเหลืออย่างมาก
จำกัด ( เซลล์ dihydrofolate เตส ( ตะกั่ว ) ความจุที่
เป็นสิ่งที่จำเป็นเพื่อผลิตกรด tetrahydrofolic ก่อนลำดับจากการ 5-mthf
. กระบวนการนี้จะชี้ให้เห็นว่ามนุษย์
พึ่งพาตับเพื่อลดกรดโฟลิค แม้ว่าจะมีน้อย
และกิจกรรมตะกั่วตัวแปรอย่างสูง ดังนั้น ตับเรื้อรังแสง
กับกรดโฟลิคในมนุษย์อาจทำให้เกิดความอิ่มตัวของสี ซึ่งจะ
อาจอธิบายรายงานของระบบการไหลเวียนโลหิตของ unmetabolized