2.2. Histone acetylation
Histone acetylation is a well-known modulator of higherorder
chromatin structure and often functions to promote
the accessibility of proteins to chromatin. It is becoming increasingly
clear that the acetylation and deacetylation of histone
tails are also tightly controlled at sites of DSBs, which is
underscored by the finding that several histone acetyltransferases (HATs), as well as histone deacetylases
(HDACs), assemble and operate at DSBs.
For example, H2AX is acetylated at K5 by the HAT TIP60 in
response to IR. This acetylation is required for the mono- and
poly-ubiquitylation of H2AX at K119, which is regulated by
TIP60 and UBC13 (see also section on ubiquitylation) (Ikura
et al., 2007). Both acetylation and ubiquitylation of H2AX trigger
the DNA damage-induced dissociation of H2AX from nucleosomes,
an event that occurs independently of S139
phosphorylation (Ikura et al., 2007). On the other hand,
H2AX is also constitutively acetylated at K36 by the p300/
CBP HATs (Jiang et al., 2010a). This mark is required for cells
to survive exposure to ionizing radiation. It operates independently
of gH2AX (Jiang et al., 2010a), yet through an unknown
mechanism.
Several examples of DNA damage-induced acetylation and
deacetylation of core histones have also been described. For
example, The nucleosome acetyltransferase of H4 (NuA4)
complex, which contains the TIP60 and TRRAP subunits
(Doyon and Cote, 2004), mediates acetylation of H4 in response
to DSBs, which is required for efficient recruitment
of repair proteins 53BP1, BRCA1, MDC1 and RAD51 and HR
(Murr et al., 2006). The need for TIP60-TRRAP recruitment
and HR could be partially overcome by forced chromatin relaxation
using various drugs, suggesting that the function of
TIP60-TRRAP in this context is to promote access of HR proteins
to DNA that is wrapped in chromatin. Besides HR, histone
acetylation also significantly stimulates NHEJ through
the actions of the homologous HATs p300 and CBP, which
are both recruited to DSBs, where they mediate acetylation
of several sites on H3 and H4 (Ogiwara et al., 2011). Indeed,
HAT inhibitor treatment and depletion of p300/CBP renders
cells highly sensitive to IR, suppresses efficient recruitment
of the KU complex to DSBs, and significantly impairs DSB repair
by NHEJ (Ogiwara et al., 2011).
Another example of histone acetylation involved in promoting
chromatin accessibility is the acetylation of H3K14,
2.2. ฮิสโตน acetylation
acetylation ฮิสโตนเป็น modulator รู้จักของ higherorder
โครงสร้างโครมาตินและฟังก์ชันมักจะส่งเสริม
ถึงของวิลเลียมโครมาติน มันจะกลายเป็นมากขึ้น
ล้างที่ acetylation และ deacetylation ของฮิสโตน
ยังแน่นควบคุมหางที่เว็บไซต์ของ DSBs ซึ่งเป็น
จัด โดยพบว่าหลาย acetyltransferases ฮิสโตน (หมวก), เช่นเดียวกับฮิสโตน deacetylases
(HDACs) รวบรวม และทำงานที่ DSBs .
ตัวอย่าง acetylated ที่ K5 H2AX โดย TIP60 หาดใหญ่ใน
การใด Acetylation นี้จำเป็นสำหรับโมโน - และ
โพลี ubiquitylation ของ H2AX ที่ K119 ซึ่งได้รับการควบคุมโดย
TIP60 และ UBC13 (โปรดดูส่วนบน ubiquitylation) (Ikura
et al., 2007) ทั้ง acetylation และ ubiquitylation ของทริกเกอร์ H2AX
ที่ดีเอ็นเอทำให้เกิดความเสียหาย dissociation ของ H2AX จาก nucleosomes,
ในเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นโดยอิสระจาก S139
phosphorylation (Ikura et al., 2007) บนมืออื่น ๆ,
H2AX constitutively ยังได้ถูก acetylated ที่ K36 โดย p300 /
CBP หมวก (Jiang et al., 2010a) เครื่องหมายนี้จำเป็นสำหรับเซลล์
จะสัมผัสกับรังสี ionizing อยู่รอด ดำเนินงานโดยอิสระ
ของ gH2AX (Jiang et al., 2010a), ผ่านยังโนเนม
กลไกการ
หลายตัวอย่างของดีเอ็นเอทำให้เกิดความเสียหาย acetylation และ
อธิบาย deacetylation histones หลักยัง สำหรับ
ตัวอย่าง acetyltransferase nucleosome ของ H4 (NuA4)
คอมเพล็กซ์ subunits TIP60 และ TRRAP ประกอบด้วย
(Doyon และโกตดิ 2004), mediates acetylation H4 ตอบ
เพื่อ DSBs ซึ่งจะต้องสรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพ
ของ 53BP1 โปรตีนซ่อมแซม BRCA1, MDC1 และ RAD51 และ HR
(Murr et al., 2006) ต้องการสรรหาบุคลากร TIP60 TRRAP
และ HR สามารถบางส่วนเอาชนะ โดยโครมาตินบังคับผ่อน
ใช้ยาต่าง ๆ แนะนำที่ทำงานของ
TIP60-TRRAP ในบริบทนี้คือการ ส่งเสริมการเข้าถึงของ HR โปรตีน
กับดีเอ็นเอที่ถูกห่อในโครมาติน นอกจาก HR ฮิสโตน
acetylation จะกระตุ้น NHEJ ผ่าน
การกระทำของ homologous หมวก p300 และ CBP ซึ่ง
ทั้งจะพิจารณาให้ DSBs ซึ่งพวกเขาบรรเทา acetylation
ไซต์หลายไซต์ H3 และ H4 (Ogiwara et al., 2011) แน่นอน,
หาดใหญ่ผลการรักษาและการลดลงของ p300/CBP ปัตย์
เซลล์สูงความไวต่อ IR สรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพที่ไม่ใส่
ของคู DSBs ซับซ้อน และอย่างมีนัยสำคัญแตกซ่อม DSB
โดย NHEJ (Ogiwara et al., 2011) .
ตัวอย่างอื่นของฮิสโตน acetylation เกี่ยวข้องในการส่งเสริม
ถึงโครมาตินเป็น acetylation ของ H3K14
การแปล กรุณารอสักครู่..
![](//thimg.ilovetranslation.com/pic/loading_3.gif?v=b9814dd30c1d7c59_8619)
2.2 สโตน acetylation
สโตน acetylation เป็นโมดูเลเตอร์ที่รู้จักกันดีของ higherorder
โครงสร้างโครมาติและมักจะฟังก์ชั่นเพื่อส่งเสริม
การเข้าถึงของโปรตีนโครมาติ มันจะกลายเป็นมากขึ้น
ที่ชัดเจนว่า acetylation และเบสิกของสโตน
หางยังมีการควบคุมอย่างแน่นหนาที่เว็บไซต์ของ DSBs ซึ่งเป็น
ขีดเส้นใต้โดยพบว่าหลาย acetyltransferases สโตน (หมวก) เช่นเดียวกับที่สโตน deacetylases
(HDACs) รวบรวมและทำงานที่ DSBs .
ตัวอย่างเช่น H2AX เป็น acetylated ที่ K5 โดย TIP60 หมวกใน
การตอบสนองต่อนักลงทุน acetylation นี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับขาวดำและ
โพลี ubiquitylation ของ H2AX ที่ K119 ซึ่งถูกควบคุมโดย
TIP60 และ UBC13 (ดูยังมีส่วนใน ubiquitylation) (Ikura
et al. 2007) ทั้ง acetylation และ ubiquitylation ของ H2AX เรียก
ทำลายดีเอ็นเอเหนี่ยวนำให้เกิดการแยกตัวออกจาก H2AX จาก nucleosomes,
เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นเป็นอิสระจาก S139
phosphorylation (Ikura et al. 2007) ในทางตรงกันข้าม,
H2AX ยัง acetylated constitutively ที่ K36 โดย p300 /
หมวก CBP (เจียง et al., 2010a) เครื่องหมายนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับเซลล์
เพื่อความอยู่รอดการสัมผัสกับรังสี จะดำเนินการเป็นอิสระ
ของ gH2AX (เจียง et al., 2010a) แต่ผ่านที่ไม่รู้จัก
กลไก
หลายตัวอย่างดีเอ็นเอ acetylation ความเสียหายที่เกิดขึ้นและ
เบสิกของ histones หลักนอกจากนี้ยังได้รับการอธิบาย สำหรับ
ตัวอย่างเช่น acetyltransferase nucleosome ของ H4 (NuA4)
ที่ซับซ้อนซึ่งมี TIP60 และ TRRAP หน่วยย่อย
(Doyon และ Cote, 2004), ไกล่เกลี่ย acetylation ของ H4 ในการตอบสนอง
การ DSBs ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการรับสมัครที่มีประสิทธิภาพ
ของโปรตีนซ่อมแซม 53BP1, BRCA 1, MDC1 และ RAD51 และทรัพยากรบุคคล
(Murr et al., 2006) ความต้องการสำหรับการรับสมัคร TIP60-TRRAP
และทรัพยากรบุคคลสามารถเอาชนะบางส่วนจากการผ่อนคลายโครมาบังคับให้
ใช้ยาต่างๆชี้ให้เห็นว่าการทำงานของ
TIP60-TRRAP ในบริบทนี้คือการส่งเสริมการเข้าถึงทรัพยากรของโปรตีน
กับดีเอ็นเอที่ถูกห่อในโครมาติ นอกจาก HR, สโตน
acetylation ยังช่วยกระตุ้นการอย่างมีนัยสำคัญ NHEJ ผ่าน
การกระทำของ p300 หมวกคล้ายคลึงกันและ CBP ซึ่ง
มีทั้งที่ได้รับคัดเลือกจะ DSBs ที่พวกเขาเป็นสื่อกลาง acetylation
ของเว็บไซต์หลาย H3 และ H4 (Ogiwara et al., 2011) อันที่จริง
การรักษายับยั้งหมวกและการสูญเสียของ p300 / CBP ทำให้
เซลล์มีความไวสูงที่จะ IR ยับยั้งการรับสมัครงานที่มีประสิทธิภาพ
ที่ซับซ้อน KU เพื่อ DSBs และอย่างมีนัยสำคัญบั่นทอนซ่อมแซม DSB
โดย NHEJ (Ogiwara et al., 2011)
ตัวอย่างของสโตน acetylation อีกส่วนเกี่ยวข้อง ในการส่งเสริม
การเข้าถึงเป็นโครมาติ acetylation ของ H3K14,
การแปล กรุณารอสักครู่..
![](//thimg.ilovetranslation.com/pic/loading_3.gif?v=b9814dd30c1d7c59_8619)
2.2 . หมอกแดดทิเลชัน
หมอกแดดทิเลชันเป็น Modulator ที่รู้จักกันดีโครงสร้างโครมาติน higherorder
และมักจะทำหน้าที่เพื่อส่งเสริมการเข้าถึงของโปรตีนในเซลล์ . มันเป็นมากขึ้น
ชัดเจนว่าเตรียมการกัน และของช่วย
หางยังคุมตัวไว้ที่เว็บไซต์ของ dsbs ซึ่ง
สถานการณ์โดยการฟ้องกลับฮิสโตนหลาย ( หมวก ) , รวมทั้งช่วย deacetylases
( hdacs ) ประกอบและการใช้งานที่ dsbs .
ตัวอย่างเช่น h2ax เป็นยาวที่เสียใจโดยหมวก tip60 ใน
ตอบสนอง IR การกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ Mono -
โพลี ubiquitylation ของ h2ax ที่ k119 ซึ่งถูกควบคุมโดย
และ tip60 ubc13 ( ดูในส่วน ubiquitylation ) ( ikura
et al . ,2007 ) ทั้งการกัน ubiquitylation ของ h2ax ทริกเกอร์และความเสียหายของดีเอ็นเอการแตกตัวของ
nucleosomes h2ax จาก , เหตุการณ์ที่เกิดขึ้นอย่างอิสระ s139
ฟอสโฟริเลชัน ( ikura et al . , 2007 ) บนมืออื่น ๆ ,
h2ax ยัง constitutively ยาวที่ k36 โดยรูปแบบ /
หมวก CBP ( เจียง et al . , 2010a ) เครื่องหมายนี้เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับเซลล์
เพื่อความอยู่รอดการเปิดรับรังสี .บริษัทอิสระ
ของ gh2ax ( เจียง et al . , 2010a ) ผ่านกลไกยังไม่ทราบ
.
หลายตัวอย่างของความเสียหายของดีเอ็นเอและการการกัน
เลชันหลักฮิสโตนส์ยังได้รับการอธิบาย สำหรับ
เช่น acetyltransferase นิวคลีโอโซมของ H4 ( nua4 )
ซับซ้อน ซึ่งประกอบด้วยหน่วยย่อยและ tip60 trrap
( doyon และโกต , 2004 ) , mediates ทิเลชันของการไป dsbs H4
,ซึ่งเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการสรรหาบุคลากรที่มีประสิทธิภาพในการซ่อมแซม 53bp1
โปรตีน BRCA1 และ mdc1 , , rad51 และ HR
( murr et al . , 2006 ) ต้องการรับสมัครพนักงานฝ่าย tip60-trrap
ได้บางส่วน เอาชนะ โดยบังคับ
ผ่อนคลายการใช้ยาต่าง ๆ แนะนำว่า การทำงานของ
tip60-trrap ในบริบทนี้คือการส่งเสริมการเข้าถึงของ HR โปรตีน
ดีเอ็นเอที่ห่อหุ้มในการ . นอกจากนี้ HR , หมอกแดด
การกันอย่างมีนัยสำคัญที่กระตุ้น nhej ผ่าน
การกระทําของหมวกและความคล้ายคลึงของเทอซึ่ง
มีทั้งคัดเลือกเพื่อ dsbs ที่พวกเขาไกล่เกลี่ยทิเลชัน
เว็บไซต์หลายและ H3 H4 ( โอกิวาระ et al . , 2011 ) แน่นอน การรักษา และการใช้หมวก
/ ตรวจสอบของทำให้เซลล์ไวต่อ IR , ยับยั้ง
สรรหาอย่างมีประสิทธิภาพของกู dsbs ที่ซับซ้อน ,มีบกพร่อง
ซ่อมบ โดย nhej ( โอกิวาระ et al . , 2011 ) .
อีกตัวอย่าง ที่เกี่ยวข้องในการส่งเสริมการเข้าถึงหมอกแดดทิเลชัน
โครมาติน เป็น h3k14 ทิเลชันของ ,
การแปล กรุณารอสักครู่..
![](//thimg.ilovetranslation.com/pic/loading_3.gif?v=b9814dd30c1d7c59_8619)