The anti-neoplastic agent didemnin

The anti-neoplastic agent didemnin B from the Caribbean tunicate Trididemnum solidum was the first marine
drug to be clinically tested in humans. Because of its limited supply and its complex cyclic depsipeptide structure,
considerable challenges were encountered during didemnin B’s development that continue to limit aplidine (dehydrodidemnin B), which is currently being evaluated in numerous clinical trials. Herein we show that the didemnins are bacterial products produced by the marine α-proteobacteria Tistrella mobilis and Tistrella bauzanensis via a unique post-assembly line maturation process. Complete genome sequence analysis of the 6,513,401 bp T. mobilis strain KA081020-065 with its five circular replicons revealed the putative didemnin biosynthetic gene cluster (did) on the 1,126,962 bp megaplasmid pTM3. The did locus encodes a 13-module hybrid non-ribosomal peptide synthetase−polyketide synthase enzyme complex organized in a collinear arrangement for the synthesis of the fatty acylglutamine ester derivatives didemnins X and Y rather than didemnin B as first anticipated. Imaging mass spectrometry of T. mobilis bacterial colonies captured the time-dependent extracellular conversion of the didemnin X and Y precursors to didemnin B, in support of an unusual post-synthetase activation mechanism. Significantly, the discovery of the didemnin biosynthetic gene cluster may provide a long-term solution to the supply problem that presently hinders this group of marine natural products and pave the way for the genetic engineering of new didemnin congeners.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บริษัทตัวแทนการป้องกัน neoplastic didemnin B จาก solidum Trididemnum tunicate แคริบเบียนมีทะเลครั้งแรกยาที่จะทดสอบทางคลินิกในมนุษย์ เนื่องจากอุปทานของจำกัดและโครงสร้างซับซ้อนวัฏจักร depsipeptideพบกับความท้าทายมากในระหว่างการพัฒนา didemnin B ที่ยังคงจำกัด aplidine (dehydrodidemnin B), ซึ่งเป็นอยู่ในขณะนี้กำลังประเมินในการทดลองทางคลินิกมากมาย ซึ่งเราแสดงว่า didemnins ที่เป็นผลิตภัณฑ์แบคทีเรียผลิตโดย mobilis ทางทะเลด้วยกองทัพ-proteobacteria Tistrella bauzanensis Tistrella ผ่านกระบวนการสายการประกอบหลังเฉพาะพ่อแม่ ทำการวิเคราะห์จีโนมของ 6,513,401 bp ต. mobilis สายพันธุ์ KA081020-065 กับ replicons ของวงกลมห้าเปิดเผย putative didemnin ยีน biosynthetic คลัสเตอร์ (ไม่ได้) ใน megaplasmid pTM3 1,126,962 ของ bp การได้โลกัสโพลจแมปไฮบริโม 13 เพปไทด์ไม่ ribosomal synthetase−polyketide synthase เอนไซม์ที่ซับซ้อนจัดจัดเรียง collinear สำหรับสร้างการ acylglutamine ไขมันเอสอนุพันธ์ didemnins X และ Y แทนที่คาดว่า didemnin B เป็นครั้งแรก ภาพของอาณานิคมแบคทีเรีย mobilis ต.โตรเมทรีจับขึ้นอยู่กับเวลาการแปลง extracellular didemnin X และ Y precursors เพื่อ didemnin B สนับสนุนกลไกปกติ synthetase หลังเปิดใช้งานการ อย่างมีนัยสำคัญ การค้นพบของคลัสเตอร์ยีน biosynthetic didemnin อาจให้การแก้ไขระยะยาวปัญหาอุปทานที่ทำปัจจุบันนี้กลุ่มผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทางทะเล และไต่พันธุวิศวกรรมของ congeners didemnin ใหม่

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ป้องกันเนื้องอก ตัวแทน didemnin B จากแคริบเบียนเพรียงหัวหอม trididemnum solidum เป็นยาเสพติดทางทะเล
แรกที่จะทดสอบทางคลินิกในมนุษย์ เนื่องจากโครงสร้างที่ซับซ้อนของซัพพลาย จำกัด และ depsipeptide วัฏจักร
ความท้าทายมากที่พบระหว่าง didemnin การพัฒนาที่ยังคง จำกัด aplidine ( dehydrodidemnin B )ถาม currently being evaluated 2002 จ๋า . ในที่นี้เราจะแสดงให้เห็นว่า didemnins เป็นผลิตภัณฑ์ที่ผลิตโดยแบคทีเรียทางทะเลแอลฟาและโพรทีโอแบคทีเรีย tistrella mobilis tistrella bauzanensis ผ่านเฉพาะโพสต์ประกอบการกระบวนการ ลำดับจีโนมที่สมบูรณ์การวิเคราะห์ 6513401 BP Tka081020-065 mobilis สายพันธุ์ที่มีห้าวงกลม replicons พบกรดอะมิโน didemnin ร่วมกลุ่มยีน ( ทำ ) ใน 1126962 BP megaplasmid ptm3 .การทำตนของ Intel โมดูลไฮบริด 13 ไม่เทสเทสโดย บริษัท เวสเทิร์น เปปไทด์ ไรโบโซมเอนไซม์เชิงซ้อนจัดใน collinear จัดสำหรับการสังเคราะห์อนุพันธ์เอสเทอร์ ไขมัน acylglutamine didemnins X และ Y มากกว่า didemnin B เป็นครั้งแรกที่ ภาพมวลสารของแบคทีเรียโคโลนีจับเวลา mobilis และการแปลงของ didemnin X และ Y สารตั้งต้นเพื่อ didemnin B , ในการสนับสนุนการโพสต์ปกติเทสระบบ อย่างมากการค้นพบของ didemnin ร่วมกลุ่มยีนอาจให้แก้ปัญหาระยะยาวเพื่อจัดหาปัญหาที่ปัจจุบันขัดขวางกลุ่มผลิตภัณฑ์ธรรมชาติทางทะเล และปูทางสำหรับพันธุวิศวกรรม congeners didemnin ใหม่