Tay–Sachs disease is an autosomal r

Tay–Sachs disease is an autosomal recessive neurodegenerative disorder occurring due to impaired activity of β-hexosaminidase-A (EC 3.2.1.52), resulting from the mutation in HEXA gene. Very little is known about the molecular pathology of TSD in Indian children except for a few mutations identified by us. The present study is aimed to determine additional mutations leading to Tay–Sachs disease in nine patients confirmed by the deficiency of β-hexosaminidase-A (< 2% of total hexosaminidase activity for infantile patients) in leucocytes. The enzyme activity was assessed by using substrates 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-β-d-glucosamine and 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-β-d-glucosamine-6-sulfate for total-hexosaminidase and hexosaminidase-A respectively, and heat inactivation method for carrier detection. The exons and exon–intron boundaries of the HEXA gene were bi-directionally sequenced on an automated sequencer. ‘In silico’ analyses for novel mutations were carried out using SIFT, Polyphen2 and MutationT@ster software programs. The structural study was carried out by UCSF Chimera software using the crystallographic structure of β-hexosaminidase-A (PDB-ID: 2GJX) as the template. Our study identified four novel mutations in three cases. These include a compound heterozygous missense mutation c.524A>C (D175A) and c.805G>C (p.G269R) in one case; and one small 1 bp deletion c.426delT (p.F142LfsX57) and one splice site mutation c.459+4A>C in the other two cases respectively. None of these mutations were detected in 100 chromosomes from healthy individuals of the same ethnic group. Three previously reported missense mutations, (i) c.532C>T (p.R178C), (ii) c.964G>T (p.D322Y), and (iii) c.1385A>T (p.E462V); two nonsense mutations (i) c.709C>T (p.Q237X) and (ii) c.1528C>T (p.R510X), one 4 bp insertion c.1277_1278insTATC (p.Y427IfsX5) and one splice site mutation c.459+5G>A were also identified in six cases. We observe from this study that novel mutations are more frequently observed in Indian patients with Tay–Sachs disease with clustering of ~ 73% of disease causing mutations in exons 5 to 12. This database can be used for a carrier rate screening in the larger population of the country.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โรค Tay – แซคส์เป็นโรคเกี่ยวกับระบบประสาทแก่นสานต์ autosomal ที่เกิดขึ้นเนื่องจากกิจกรรมที่บกพร่องของβ-hexosaminidase-A (EC 3.2.1.52), เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนเฮกซ่า น้อยมากที่รู้จักกันเกี่ยวกับทางพยาธิวิทยาโมเลกุลของ TSD ในเด็กอินเดียยกเว้นกี่พันธุ์ระบุ โดยเรา ในการวิจัยนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบเพิ่มเติมพันธุ์นำไปสู่โรค Tay – แซคส์ในเก้าผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยัน โดยการขาดของβ-hexosaminidase- (hexosaminidase รวมกิจกรรมสำหรับผู้ป่วยแบบเด็ก ๆ < 2%) ในเม็ดเลือดขาว รับการประเมิน โดยใช้พื้นผิว 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-β-d-glucosamine และ 4-methylumbelliferyl-N-acetyl-β-d-glucosamine-6-sulfate สำหรับรวม hexosaminidase และ hexosaminidase A ตามลำดับ วิธีเลิกความร้อนสำหรับผู้ให้บริการการตรวจสอบกิจกรรมเอนไซม์ Exons และขอบเขต exon – intron ของยีนเฮกซ่าได้สองทิศทาง sequenced บน sequencer การอัตโนมัติ 'ในรูปดอกไม้' วิเคราะห์สำหรับนวนิยายกลายพันธุ์ได้ดำเนินการใช้โปรแกรมซอฟต์แวร์ SIFT, Polyphen2 และ MutationT@ster การศึกษาโครงสร้างดำเนินการ โดยใช้โครงสร้างของβ-hexosaminidase-A crystallographic ซอฟต์แวร์ความฝัน UCSF (PDB-ID: 2GJX) เป็นแม่แบบ ศึกษาของเราพบสี่นวนิยายการกลายพันธุ์ในสามกรณี เหล่านี้รวมถึงการกลายพันธุ์ missense heterozygous สาร c.524A > C (D175A) และ c.805G > C (p.G269R) ในกรณีหนึ่ง และหนึ่งขนาดเล็ก 1 bp ลบ c.426delT (p.F142LfsX57) และหนึ่งประกบ c.459+4A ไซต์กลายพันธุ์ > C ในทั้งสองกรณีตามลำดับ ไม่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้พบในโครโมโซม 100 จากบุคคลที่มีสุขภาพของกลุ่มชาติพันธุ์เดียวกัน สามรายงานพันธุ์ missense, c.532C (i) > T (p.R178C), c.964G (ii) > T (p.D322Y), และ (iii) c.1385A > T (p.E462V); สองเรื่องไร้สาระพันธุ์ (i) c.709C > T (p.Q237X) และ (ii) c.1528C > T (p.R510X), c.1277_1278insTATC แทรกหนึ่ง 4 bp (p.Y427IfsX5) และหนึ่งประกบ c.459+5G ไซต์กลายพันธุ์ > A ยังถูกระบุให้ใช้ในกรณีที่หก เราสังเกตได้จากการศึกษานี้นิยายที่กลายพันธุ์ได้มีปฏิบัติบ่อยครั้งมากขึ้นในผู้ป่วยโรค Tay – แซคส์ด้วย clustering ของอินเดีย ~ 73% ของโรคที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ใน exons 5 12 ฐานข้อมูลนี้สามารถใช้สำหรับอัตราการให้บริการตรวจคัดกรองในประชากรขนาดใหญ่ของประเทศ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โรค Tay-Sachs เป็น autosomal ถอยความผิดปกติของระบบประสาทที่เกิดขึ้นเนื่องจากกิจกรรมการด้อยค่าของβ-hexosaminidase-A (EC 3.2.1.52) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน HEXA น้อยมากที่รู้เกี่ยวกับพยาธิวิทยาโมเลกุลของศูนย์รับฝากหลักทรัพย์ในเด็กอินเดียยกเว้นไม่กี่กลายพันธุ์ที่ระบุโดยเรา การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบการกลายพันธุ์เพิ่มเติมที่นำไปสู่การเกิดโรค Tay-Sachs ในผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันเก้าจากการขาดβ-hexosaminidase-A (ที่ <2% ของกิจกรรม hexosaminidase รวมสำหรับผู้ป่วยในวัยแรกเกิด) ในเม็ดเลือดขาว กิจกรรมของเอนไซม์ได้รับการประเมินโดยใช้พื้นผิว 4 Methylumbelliferyl-N-acetyl-β-D-glucosamine และ 4 Methylumbelliferyl-N-acetyl-β-D-glucosamine-6-ซัลเฟตสำหรับการรวม-hexosaminidase และ hexosaminidase-A ตามลำดับและ วิธีการใช้งานความร้อนสำหรับการตรวจสอบผู้ให้บริการ exons และเอกซ์ซอน-intron ขอบเขตของยีน HEXA ได้สองทิศทางติดใจในซีเควนอัตโนมัติ 'ใน silico' การวิเคราะห์การกลายพันธุ์นวนิยายถูกดำเนินการโดยใช้ร่อน, Polyphen2 และ MutationT @ STER โปรแกรม การศึกษาโครงสร้างได้ดำเนินการโดยซอฟต์แวร์ UCSF ฝันโดยใช้โครงสร้างผลึกของβ-hexosaminidase-A (PDB-ID: 2GJX) เป็นแม่แบบ การศึกษาของเราระบุสี่การกลายพันธุ์ในนิยายสามกรณี เหล่านี้รวมถึงสารกลายพันธุ์ missense heterozygous c.524A> C (D175A) และ c.805G> C (p.G269R) ในกรณีหนึ่ง; และเป็นหนึ่งในขนาดเล็ก 1 bp ลบ c.426delT (p.F142LfsX57) และการกลายพันธุ์ประกบเว็บไซต์ c.459 + 4A> ซีในอีกสองกรณีตามลำดับ ไม่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้ถูกตรวจพบใน 100 โครโมโซมจากบุคคลที่มีสุขภาพของกลุ่มชาติพันธุ์เดียวกัน สามรายงานก่อนหน้านี้การกลายพันธุ์ missense (i) c.532C> T (p.R178C), (ii) c.964G> T (p.D322Y) และ (iii) c.1385A> T (p.E462V); สองเรื่องไร้สาระการกลายพันธุ์ (i) c.709C> T (p.Q237X) และ (ii) c.1528C> T (p.R510X) หนึ่งใน 4 bp แทรก c.1277_1278insTATC (p.Y427IfsX5) และเป็นหนึ่งในเว็บไซต์ประกบกลายพันธุ์ C 459 + 5G> นอกจากนี้ยังมีการระบุในหกกรณี เราสังเกตจากการศึกษานี้ว่าการกลายพันธุ์นวนิยายจะสังเกตเห็นบ่อยครั้งมากขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคอินเดีย Tay-Sachs กับการจัดกลุ่มของ ~ 73% ของการเกิดโรคที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ใน exons 5 ถึง 12 ฐานข้อมูลนี้สามารถนำมาใช้สำหรับการตรวจคัดกรองอัตราการให้บริการในประชากรที่มีขนาดใหญ่ ของประเทศ.

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ต่าย ซึ่งเป็นยีนด้อย ( โรค Neurodegenerative โรคที่เกิดขึ้นเนื่องจากการกิจกรรมของบีตา - hexosaminidase-a ( EC 3.2.1.52 ) ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนของเ . น้อยมากที่เป็นที่รู้จักกันเกี่ยวกับพยาธิวิทยาโมเลกุลของ TSD ในเด็กอินเดียยกเว้นบางเรื่องที่ระบุโดยเรา การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาความรู้เพิ่มเติมนำไปสู่เตย– Sachs โรคเก้า ผู้ป่วยได้รับการยืนยันโดยการขาดบีตา - hexosaminidase-a ( < 2 % ของกิจกรรม hexosaminidase รวมสำหรับผู้ป่วยเด็ก ) ใน leucocytes . กิจกรรมของเอนไซม์ถูกประเมินโดยใช้พื้นผิว 4-methylumbelliferyl-n-acetyl - บีตา - d-glucosamine และ 4-methylumbelliferyl-n-acetyl - บีตา - d-glucosamine-6-sulfate สำหรับ hexosaminidase ทั้งหมดและ hexosaminidase-a ตามลำดับ และเมื่อใช้ความร้อนเพื่อตรวจหาพาหะ ฆ iNtRON และจำกัดขอบเขตของหกชนิดยีนถูกบี directionally ลำดับในมูลค่า . " " สำหรับการกลายพันธุ์ในการวิเคราะห์โครงข่ายใหม่ทดลองใช้ , กรอง polyphen2 และโปรแกรมซอฟต์แวร์ ster mutationt @ . การศึกษาโครงสร้างที่ดำเนินการโดย UCSF คิเมร่า ซอฟต์แวร์ที่ใช้โครงสร้างทางของบีตา - hexosaminidase-a ( pdb-id : 2gjx ) เป็นแม่แบบ ผลการศึกษาระบุสี่นวนิยายการกลายพันธุ์ ใน 3 กรณี เหล่านี้รวมถึงสารสร้างมิ ซ็นต์การกลายพันธุ์ c.524a > C ( d175a ) และ c.805g > C ( p.g269r ) ในคดีหนึ่ง และขนาดเล็ก 1 BP การลบ c.426delt ( p.f142lfsx57 ) และหนึ่งต่อเว็บไซต์ของ c.459 + 4A > C ในอีกสองราย ตามลำดับ ไม่มีการกลายพันธุ์เหล่านี้ถูกตรวจพบใน 100 โครโมโซมจากบุคคลสุขภาพของกลุ่มชาติพันธุ์เดียวกัน 3 รายงานก่อนหน้านี้มิ ซ็นต์การกลายพันธุ์ , ( ผม ) c.532c > T ( p.r178c ) , ( 2 ) c.964g > T ( p.d322y ) และ ( 3 ) c.1385a > T ( p.e462v ) ; สองเรื่องไร้สาระ ( ผม ) c.709c > T ( p.q237x ) และ ( 2 ) c.1528c > T ( p.r510x ) หนึ่ง 4 คู่ แทรก c.1277_1278instatc ( p.y427ifsx5 ) และหนึ่งต่อเว็บไซต์ของ c.459 + 5 > ยังระบุใน 6 ราย เราสังเกตจากการศึกษานี้สร้างใหม่บ่อย พบในผู้ป่วยที่มีไตและโรคกับอินเดียจะมีการจัดกลุ่มของ ~ 73 % ของโรคที่ก่อให้เกิดการกลายพันธุ์ในโค 5 ถึง 12 ฐานข้อมูลนี้สามารถใช้สำหรับผู้ให้บริการในอัตราการตรวจคัดกรองประชากรขนาดใหญ่ของประเทศ