How a Microbe Resists Its Own Antib

How a Microbe Resists Its Own Antibiotics
Researchers reveal the molecular mechanisms of Streptomyces platensis’s defense from its own antibiotics, which inhibit fatty acid synthesis in other microbes.

In the mid-2000s, scientists identified two novel antimicrobial compounds in the bacterium Streptomyces platensis, each of which target a different enzyme involved in fatty acid synthesis in other microbes. Platensimycin and platencin are now being explored as a new class of antibiotics. Research published today (February 20) in Chemistry & Biology from investigators at the University of Wisconsin-Madison and The Scripps Research Institute in Jupiter, Florida, details the mechanism by which S. platensis protects itself from its own antibiotics: the bacterium employs an enzyme during fatty acid synthesis that is unaffected by the compounds.

“It is a nice piece of work and is perhaps one of the first complete demonstrations of antibiotic resistance mechanisms from genome sequencing information,” microbiologist Julian Davies, a professor emeritus at the University of British Columbia who was not involved in the work, told The Scientist in an e-mail.

“The novelty is in the detail here,” agreed David Hopwood, former head of the genetics department and now emeritus fellow at the John Innes Centre, who also did not participate in the research. “It tells us a lot of interesting things about fatty acid biosynthesis in bacteria . . . [and] about the way that the antibiotics interact with [that] pathway.”

Since researchers first identified platensimycin and platencin, they have questioned how the compounds do not disrupt the synthesis of S. platensis’s own fatty acids. “If the organism is making an antibiotic which is potentially lethal, it has to protect itself,” Hopwood said. “So almost always an antibiotic producer has self-protecting mechanisms.”

To identify those mechanisms, Scripps microbiologist Ben Shen and his colleagues performed bioinformatics analyses of the open reading frames in the genomes of two strains of S. platensis and identified four genes that, based on their homology to enzymes of known function and their apparent lack of a role in antibiotic biosynthesis, the researchers hypothesized may confer resistance to platensimycin and platencin. Follow-up experiments revealed that the enzyme PtmP3, which is resistant to the antibiotics, had replaced two fatty acid biosynthesis enzymes, FabF and FabH, which are normally inhibited by the compounds, and expression of PtmP3 in the normally susceptible S. albus rendered the bacteria resistant to both antibiotics. Moreover, S. platensis’s FabF had evolved structural changes so as to be resistant to platensimycin, serving as “a second form of self-resistance,” the authors wrote.

Similar self-resistance mechanisms were previously identified in other bacteria—for example, in Pantoea agglomerans, which produces the antimicrobial compound andrimid. “The way the producing bacterium copes with this dilemma is to make its own enzyme resistant to the inhibitor,” microbiologist and biochemist John Cronan at the University of Illinois at Urbana-Champaign, who was not involved in the work, wrote in an e-mail. “[T]his is essentially the same message that the Shen paper reports.”

Whether the findings could inform platensimycin and platencin development efforts remains to be seen, however. “[B]oth compounds have poor pharmacokinetics,” Cronan noted. “They have too high a rate of clearance in the body and gram negative bacteria are resistant due to efflux pumps. . . . As far as the future of these compounds my guess is that they will fail (or have already failed).”

Nevertheless, Shen and his colleagues are hopeful that understanding how S. platensis protects itself will yield insight that could aid the development of platensimycin and platencin.

“Development of resistance in pathogenic bacteria has widely been attributed to horizontal gene transfer from nonpathogenic bacteria with one potential source being antibiotic-producing bacteria that developed highly effective mechanisms to avoid suicide,” the authors wrote in their paper. “Understanding self-resistance mechanisms within [platensimycin] and [platencin] producing organisms therefore is imperative for predicting, determining, and thereby managing, potential resistance that could develop with any future use of [these drugs] or their derivatives in the clinic.”

R.M. Peterson et al., “Mechanisms of self-resistance in the platensimycin and platencin producing Streptomyces platensis MA7327 and MA7339 strains,” Chemistry & Biology,  2014.

Tags

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

วิธี Microbe พยายามขัดขวางยาของตนเองนักวิจัยเปิดเผยกลไกระดับโมเลกุลของ Streptomyces platensis ป้องกันจากยาของตนเอง ซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆในตัวกลาง-2000s นักวิทยาศาสตร์ระบุสองนวนิยายสารต้านจุลชีพในแบคทีเรีย Streptomyces platensis เป้าหมายที่แต่ละเอนไซม์ต่าง ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆ Platensimycin และ platencin ตอนนี้กำลังอุดมเป็นคลาสใหม่ของยาปฏิชีวนะ วิจัยเผยแพร่วันนี้ (20 กุมภาพันธ์) ในวิชาเคมีและชีววิทยาจากสืบสวนมหาวิทยาลัยของวิสคอนซินเมดิสันและ สถาบันวิจัย Scripps ในดาวพฤหัสบดี ฟลอริด้า รายละเอียดกลไก โดยที่ S. platensis ปกป้องตัวเองจากยาของตัวเอง: แบคทีเรียใช้เป็นเอนไซม์ในการสังเคราะห์กรดไขมันที่เป็นผลกระทบจากสาร"มันเป็นชิ้นงานดี และเป็นบางทีหนึ่งของกลไกการต้านทานยาปฏิชีวนะจากจีโนมลำดับข้อมูลสมบูรณ์ชุมนุมแรก microbiologist Julian เดวีส์ อาจารย์ emeritus ที่มหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบียซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการผลิต บอกว่า นักวิทยาศาสตร์ที่ในอีเมล์"นวัตกรรมที่เป็นรายละเอียดที่นี่ ตกลง David Hopwood อดีตหัวหน้าภาควิชาพันธุศาสตร์และเพื่อน emeritus ขณะจอห์น Innes เซ็นเตอร์ ที่ยัง ไม่ได้มีส่วนร่วมในการวิจัย "จะบอกสิ่งที่น่าสนใจมากเกี่ยวกับการสังเคราะห์กรดไขมันในแบคทีเรีย... [และ] เกี่ยวกับวิธีการให้ยาปฏิชีวนะที่โต้ตอบกับทางเดิน [ที่]"Since researchers first identified platensimycin and platencin, they have questioned how the compounds do not disrupt the synthesis of S. platensis’s own fatty acids. “If the organism is making an antibiotic which is potentially lethal, it has to protect itself,” Hopwood said. “So almost always an antibiotic producer has self-protecting mechanisms.”To identify those mechanisms, Scripps microbiologist Ben Shen and his colleagues performed bioinformatics analyses of the open reading frames in the genomes of two strains of S. platensis and identified four genes that, based on their homology to enzymes of known function and their apparent lack of a role in antibiotic biosynthesis, the researchers hypothesized may confer resistance to platensimycin and platencin. Follow-up experiments revealed that the enzyme PtmP3, which is resistant to the antibiotics, had replaced two fatty acid biosynthesis enzymes, FabF and FabH, which are normally inhibited by the compounds, and expression of PtmP3 in the normally susceptible S. albus rendered the bacteria resistant to both antibiotics. Moreover, S. platensis’s FabF had evolved structural changes so as to be resistant to platensimycin, serving as “a second form of self-resistance,” the authors wrote.กลไกต้านทานตนเองเหมือนที่ระบุไว้ก่อนหน้านี้ในแบคทีเรียอื่น ๆ — เช่น Pantoea agglomerans ในซึ่งผลิต andrimid ผสมจุลินทรีย์ "แบบแบคทีเรีย producing copes ด้วยความลำบากใจนี้คือการ ทำให้ตัวเองเอนไซม์ทนต่อสารยับยั้งที่, " microbiologist และ biochemist Cronan จอห์นที่มหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ที่เออร์บานาแชมเพน ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับการทำงาน เขียนในอีเมล์ "[T] ของเขาคือเป็นข้อความเดียวที่รายงานกระดาษเชิน"ไม่ว่าผลการวิจัยสามารถแจ้งความพยายามพัฒนา platensimycin และ platencin ยังคงได้ อย่างไรก็ตาม "[B] สารประกอบอื่น ๆ มีเภสัชจลนศาสตร์ดี Cronan กล่าว "พวกเขามีอัตราสูงเกินไปของเคลียร์ในร่างกาย และแบคทีเรียกรัมลบเนื่องจากปั๊ม efflux ทน... เป็นที่อนาคตของสารประกอบฉันเดา ได้ว่า พวกเขาจะล้มเหลว (หรือมีแล้วล้มเหลว) "อย่างไรก็ตาม เชินและเพื่อนร่วมงานของเขาจะมีความหวังที่เข้าใจว่า S. platensis ปกป้องตัวเองจะได้ความเข้าใจที่สามารถช่วยพัฒนาของ platensimycin และ platencin“Development of resistance in pathogenic bacteria has widely been attributed to horizontal gene transfer from nonpathogenic bacteria with one potential source being antibiotic-producing bacteria that developed highly effective mechanisms to avoid suicide,” the authors wrote in their paper. “Understanding self-resistance mechanisms within [platensimycin] and [platencin] producing organisms therefore is imperative for predicting, determining, and thereby managing, potential resistance that could develop with any future use of [these drugs] or their derivatives in the clinic.”R.M. Peterson et al., “Mechanisms of self-resistance in the platensimycin and platencin producing Streptomyces platensis MA7327 and MA7339 strains,” Chemistry & Biology, 2014.Tags

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

วิธีจุลินทรีย์ทนต่อยาปฏิชีวนะของตัวเอง
นักวิจัยเผยให้เห็นกลไกระดับโมเลกุลของการป้องกัน Streptomyces platensis จากยาปฏิชีวนะของตัวเองซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆ . ในช่วงกลางยุค 2000 นักวิทยาศาสตร์ระบุสองสารประกอบยาต้านจุลชีพในนิยายแบคทีเรีย Streptomyces platensis แต่ละ ซึ่งกำหนดเป้าหมายการทำงานของเอนไซม์ที่แตกต่างกันมีส่วนร่วมในการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆ Platensimycin และ platencin ตอนนี้ถูกสำรวจเป็นคลาสใหม่ของยาปฏิชีวนะ วิจัยเผยแพร่ในวันนี้ (20 กุมภาพันธ์) ในวิชาเคมีและชีววิทยาจากนักวิจัยที่มหาวิทยาลัยวิสคอนซินเมดิสันและสถาบันวิจัยดีบุกใน Jupiter รายละเอียดกลไกที่ S. platensis ปกป้องตัวเองจากการใช้ยาปฏิชีวนะของตัวเอง: แบคทีเรียพนักงานเอนไซม์ ในระหว่างการสังเคราะห์กรดไขมันที่ได้รับผลกระทบจากสาร. "มันเป็นชิ้นที่ดีของการทำงานและอาจจะเป็นหนึ่งในการสาธิตครั้งแรกที่สมบูรณ์ของกลไกการต้านทานยาปฏิชีวนะจากข้อมูลลำดับจีโนม" จุลชีววิทยาจูเลียนเดวีส์ศาสตราจารย์กิตติคุณที่มหาวิทยาลัยบริติช โคลัมเบียที่ไม่ได้มีส่วนร่วมในการทำงานของนักวิทยาศาสตร์บอกว่าใน e-mail. "ความแปลกใหม่อยู่ในรายละเอียดที่นี่" ตกลงที่เดวิดเคยอดีตหัวหน้าภาควิชาพันธุศาสตร์และตอนนี้เพื่อนกิตติคุณที่จอห์นอินส์ศูนย์ที่ยัง ไม่ได้มีส่วนร่วมในการวิจัย "มันบอกเรามากสิ่งที่น่าสนใจเกี่ยวกับการสังเคราะห์กรดไขมันในแบคทีเรีย . . [และ] เกี่ยวกับวิธีการที่ยาปฏิชีวนะโต้ตอบกับ [ที่] ทางเดิน. " ตั้งแต่ครั้งแรกที่นักวิจัยระบุ platensimycin และ platencin พวกเขาได้ถามว่าสารประกอบที่ไม่ส่งผลกระทบต่อการสังเคราะห์กรดไขมันตัวเอง S. platensis ของ "ถ้าชีวิตคือการทำให้ยาปฏิชีวนะซึ่งเป็นอาจถึงตายก็มีที่จะปกป้องตัวเอง" เคยกล่าวว่า "ดังนั้นมักจะผลิตยาปฏิชีวนะได้ปกป้องตนเองกลไก." เพื่อระบุกลไกเหล่านั้นดีบุกจุลชีววิทยาเบน Shen และเพื่อนร่วมงานของเขาดำเนินรสวิเคราะห์กรอบการแสดงกำลังเปิดอยู่ในจีโนมของทั้งสองสายพันธุ์ของเอสไปรูไลนาและมีการระบุยีนที่สี่, ขึ้นอยู่กับที่คล้ายคลึงกันของพวกเขาเพื่อการทำงานของเอนไซม์ที่รู้จักและขาดความชัดเจนของพวกเขามีบทบาทในการสังเคราะห์ยาปฏิชีวนะนักวิจัยตั้งสมมติฐานอาจมอบความต้านทานต่อ platensimycin และ platencin การทดลองการติดตามพบว่าเอนไซม์ PtmP3 ซึ่งเป็นดื้อต่อยาปฏิชีวนะได้แทนที่สองเอนไซม์สังเคราะห์กรดไขมัน, FabF และ FabH ซึ่งถูกยับยั้งโดยปกติสารและการแสดงออกของ PtmP3 ในความอ่อนไหวตามปกติเอสอัลบัสแสดงผล แบคทีเรียที่ดื้อต่อยาปฏิชีวนะทั้งสอง นอกจากนี้เอสไปรูไลนาของ FabF มีวิวัฒนาการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างเพื่อที่จะทนต่อ platensimycin ทำหน้าที่เป็น "รูปแบบที่สองของตัวเองต้านทาน" ผู้เขียนเขียน. กลไกการต้านทานตนเองที่คล้ายกันถูกระบุก่อนหน้านี้ในแบคทีเรียอื่น ๆ ตัวอย่างเช่นใน Pantoea agglomerans ซึ่งผลิต andrimid สารประกอบยาต้านจุลชีพ "วิธีการผลิตแบคทีเรีย copes กับภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกนี้คือการทำให้เอนไซม์ของตัวเองที่ทนต่อการยับยั้ง" จุลชีววิทยาชีวเคมีและจอห์น Cronan ที่มหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ Urbana-Champaign ที่ไม่ได้มีส่วนร่วมในการทำงานเขียนไว้ใน e- อีเมล "[T] เป็นของเขาเป็นหลักข้อความเดียวกับที่รายงานกระดาษ Shen." ไม่ว่าผลการวิจัยสามารถแจ้ง platensimycin และความพยายามในการพัฒนา platencin คงที่จะเห็น แต่ "[B] สารประกอบ Oth มียาไม่ดี" Cronan ตั้งข้อสังเกต "พวกเขามีสูงเกินไปอัตราการกวาดล้างในร่างกายและแบคทีเรียแกรมเชิงลบจะทนเนื่องจากปั๊มไหล . . . เท่าที่อนาคตของสารเหล่านี้ฉันเดาว่าพวกเขาจะล้มเหลว (หรือมีการล้มเหลวแล้ว). " อย่างไรก็ตาม Shen และเพื่อนร่วมงานของเขามีความหวังว่าการทำความเข้าใจวิธี S. platensis ปกป้องตัวเองจะให้ข้อมูลเชิงลึกที่สามารถช่วยพัฒนาและ platensimycin platencin. "การพัฒนาของความต้านทานในแบคทีเรียก่อโรคได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางมาประกอบกับการถ่ายโอนยีนแนวนอนจากเชื้อแบคทีเรียก่อโรคที่มีแหล่งที่มีศักยภาพหนึ่งเป็นเชื้อแบคทีเรียยาปฏิชีวนะการผลิตที่พัฒนากลไกที่มีประสิทธิภาพสูงในการหลีกเลี่ยงการฆ่าตัวตาย" ผู้เขียนเขียนไว้ในกระดาษของพวกเขา "ความเข้าใจกลไกการต้านทานตนเองภายใน [platensimycin] และ [platencin] การผลิตสิ่งมีชีวิตดังนั้นจึงมีความจำเป็นในการทำนาย, การกำหนดและจึงจัดการความต้านทานที่มีศักยภาพที่สามารถพัฒนากับการใช้งานในอนาคตของ [ยาเสพติดเหล่านี้] หรืออนุพันธ์ของพวกเขาในคลินิก." RM Peterson et al., "กลไกของตัวเองต้านทานใน platensimycin และ platencin ผลิต Streptomyces platensis MA7327 และสายพันธุ์ MA7339," เคมีและชีววิทยา, 2014. แท็ก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ว่าจุลินทรีย์ต่อต้านของตัวเองยาปฏิชีวนะ
นักวิจัยเผยกลไกระดับโมเลกุลของการป้องกันของ Streptomyces platensis จากยาปฏิชีวนะของตัวเองซึ่งยับยั้งการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆ .

ใน mid-2000s นักวิทยาศาสตร์ระบุสองนวนิยายจุลชีพสารในเชื้อ Streptomyces platensis ,ซึ่งแต่ละเป้าหมายที่แตกต่างกันเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องในการสังเคราะห์กรดไขมันในจุลินทรีย์อื่น ๆ และ platensimycin platencin ตอนนี้กําลังสํารวจเป็นคลาสใหม่ของยาปฏิชีวนะ งานวิจัยที่ตีพิมพ์เผยแพร่ในวันนี้ ( 20 กุมภาพันธ์ ) ใน&ชีววิทยาเคมีจากนักวิจัยที่มหาวิทยาลัยวิสคอนซิน แมดิสันและ Scripps วิจัยสถาบันในจูปิเตอร์ รัฐฟลอริดา รายละเอียดกลไกซึ่ง S .เรียนป้องกันตัวเองจากยาปฏิชีวนะของตัวเอง : แบคทีเรียมีเอนไซม์ในการสังเคราะห์กรดไขมันที่ถูกผลกระทบจากสาร

" มันเป็นชิ้นที่ดีของงาน และอาจเป็นหนึ่งในแรกที่สมบูรณ์ของกลไกการต้านทานยาปฏิชีวนะจากลำดับข้อมูลพันธุกรรม " นักจุลชีววิทยา จูเลียน เดวีส์ศาสตราจารย์เกียรติคุณ มหาวิทยาลัยบริติช โคลัมเบีย ที่ไม่ได้มีส่วนร่วมในงาน กับนักวิทยาศาสตร์ในอีเมลล์

" นวัตกรรมในรายละเอียดที่นี่ ตกลง เดวิด ฮ็อปวูด อดีตหัวหน้าภาควิชาและสาขาพันธุศาสตร์ ตอนนี้เพื่อนที่ศูนย์จอห์น นเนส ผู้ที่ยังไม่ได้มีส่วนร่วมในการวิจัย ." มันบอกเราได้หลายอย่างที่น่าสนใจเกี่ยวกับวิถีการสังเคราะห์กรดไขมันในแบคทีเรีย . . . . . . . [ และ ] เกี่ยวกับวิธียาปฏิชีวนะโต้ตอบกับ [ ที่ ] . .

เนื่องจากนักวิจัยระบุก่อน platensimycin platencin และพวกเขาสงสัยว่าสารประกอบที่ไม่ขัดขวางการสังเคราะห์ของ S . platensis เองกรดไขมัน" ถ้าชีวิตคือการได้รับยาปฏิชีวนะที่อาจถึงตายก็ต้องปกป้องตัวเอง " ฮ็อปวูดกล่าว " ดังนั้นมักจะเป็นยาปฏิชีวนะที่ผลิตได้ด้วยตนเอง การปกป้องกลไก "

เพื่อระบุกลไกเหล่านั้นเสนอนักจุลชีววิทยาเบนชินและเพื่อนร่วมงานของเขาแสดงรสนการวิเคราะห์กรอบเปิดอ่านในจีโนมของทั้งสองสายพันธุ์ของ sเรียนและระบุสี่ยีนนั้น ขึ้นอยู่กับตัวของเอนไซม์ที่รู้จักหน้าที่ และการขาดความชัดเจนของบทบาทในการพัฒนายาปฏิชีวนะ นักวิจัยตั้งสมมติฐานอาจหารือและความต้านทานต่อ platensimycin platencin . ติดตามผลการทดลองพบว่าเอนไซม์ ptmp3 ซึ่งต้านทานต่อยาปฏิชีวนะได้แทนที่สองเกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์กรดไขมัน และ fabh fabf , เอนไซม์ซึ่งโดยปกติจะถูกยับยั้งโดยสาร และการแสดงออกของ ptmp3 ในปกติเสี่ยง S . อัลบัสให้แบคทีเรียทนทั้งยาปฏิชีวนะ นอกจากนี้ ยังได้พัฒนาเปลี่ยนแปลงโครงสร้าง S . platensis fabf เพื่อทนต่อ platensimycin ให้ " 2 รูปแบบ ความต้านทานของตนเอง , " ผู้เขียนเขียน

ที่คล้ายกันตนเองต้านทานกลไกเคยระบุในแบคทีเรียอื่น ๆ ตัวอย่างเช่น ใน pantoea agglomerans ซึ่งผลิตสารต้านจุลชีพ andrimid . " วิธีการผลิตแบคทีเรีย copes กับวิกฤตนี้คือเพื่อให้ตนเองเอนไซม์ป้องกันสารยับยั้ง และจอห์น โครแนน " นักจุลชีววิทยาชีวเคมีที่มหาวิทยาลัยอิลลินอยส์ Urbana Champaign ,ที่ไม่ได้มีส่วนร่วมในงานเขียนในอีเมลล์ " [ T ] ของเขาเป็นหลักเหมือนกัน ข้อความที่ Shen กระดาษรายงาน . "

ว่าผลการวิจัย สามารถแจ้ง platensimycin platencin ความพยายามพัฒนาและยังคงที่จะเห็น แต่อย่างไรก็ตาม " [ b ] oth สารประกอบมีคนจนเภสัชจลนศาสตร์ " โครแนนไว้" พวกเขามีสูงเกินอัตราการกวาดล้างในร่างกายและป้องกันแบคทีเรียแกรมลบเนื่องจากการปั๊ม . . . . . . . . เท่าที่ฉันเดาอนาคตของสารประกอบเหล่านี้ก็คือพวกเขาจะล้มเหลว ( หรือมีอยู่แล้วล้มเหลว ) "

แต่ชินและเพื่อนร่วมงานของเขาที่มีความเข้าใจว่า S