TNF (Tumor Necrosis Factor) is a mu

TNF (Tumor Necrosis Factor) is a multifunctional proinflammatory cytokine, with effects on lipid metabolism, coagulation, insulin resistance, and endothelial function. TNF has been considered as an anti-cancer agent since its discovery two decades ago. Members of the TNFR (TNF Receptor) superfamily can send both survival and death signals to cells (Ref.1). TNF family members play important roles in various physiological and pathological processes, including cell proliferation, differentiation, apoptosis, modulation of immune responses and induction of inflammation. TNF acts through two receptors, TNFR1 (TNF Receptor-1) and TNFR2 (TNF Receptor-2). TNFR1 is expressed by all human tissues and is the major signaling receptor for TNF-Alpha. TNFR2 is mostly expressed in immune cells and mediates limited biological responses. TNFR2 binds both TNF-Alpha and TNF-Beta.

TNF-Alpha, a pro-inflammatory cytokine, is produced by many cell types, including macrophages, lymphocytes, fibroblasts and keratinocytes, in response to inflammation, infection, and other environmental stresses. TNF-Alpha induces a heterogeneous array of biological effects according to cell type. TNF-Alpha acts by binding to its receptors, TNFR1 (p55) and TNFR2 (p75), on the cell surface. Most cells express TNFR1, which is believed to be the major mediator of the cytotoxicity of TNF-Alpha (Ref.2). Binding of TNF-Alpha to its two receptors, TNFR1 and TNFR2, results in recruitment of signal transducers that activate at least three distinct effectors. Through complex signaling cascades and networks, these effectors lead to the activation of Caspases and two transcription factors, Activation Protein-1 and NF-KappaB (Nuclear Factor-KappaB) (Ref.3). Initially, TRADD (TNFR-Associated Death Domain) protein, binds to TNFR1. Then, TRADD recruits FADD (Fas-Associated Death Domain), RAIDD (RIP-Associated ICH-1/CED-3-homologous protein with a Death Domain), MADD (MAPK Activating Death Domain) and RIP (Receptor-Interacting Protein). Binding of TRADD and FADD to TNFR1 leads to the recruitment, oligomerization, and activation of Caspase8. Activated Caspase8 subsequently initiates a proteolytic cascade that includes other Caspases (Caspases3,6,7) and ultimately induces apoptosis. Caspase8 also cleaves BID (BH3 Interacting Death Domain). tBID (Truncated BID) disrupts the outer mitochondrial membrane to cause release of the pro-apoptotic factors CytoC (Cytochrome-C). CytoC that is released from the intermembrane space binds to APAF1 (Apoptotic Protease Activating Factor-1), which recruits Caspase9 and in turn can proteolytically activate Caspase3. A novel 61-kDa protein kinase RIP2 is related to RIP that is a component of TNFR1 which mediates the recruitment of Caspase death proteases. Overexpression of RIP2 signaled both NF-KappaB activation and cell death.

TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor-2) has been implicated in the activation of two distinct pathways that leads to the activation of Activation Protein-1 via the JNK (Jun NH2-terminal Kinase), MEKK (MEK Kinase), p38 and, together with RIP, NF-KappaB activation, via the NIK (NF-KappaB-Inducing Kinase). TNF-Alpha has been shown to activate MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases): ERK1 and ERK2 (Extracellular signal-Regulated Kinases). Overexpression of SODD (Silencer Of Death Domains), a 60 kDa protein, associated with the DD of TNFRI suppresses TNF-induced cell death and NF-KappaB activation demonstrating its role as a negative regulatory protein for these signaling pathways.

TNFR2 is the receptor for TNF-Beta. TNF-Beta is produced by activated lymphocytes and can be cytotoxic to many tumor and other cells. In neutrophils, endothelial cells and osteoclasts TNF-Beta can lead to activation while in many other cell types it can lead to increased expression of MHC and adhesion molecules (Ref.4). TNF signaling has been implicated in many other diseases including: multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and TRAPS (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome). A better understanding of TNF and its relatives should eventually result in the development of small molecules that can successfully inhibit and modulate the biological activity of these cytokines and thereby provide new avenues for therapeutic intervention.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

TNF (อัตราการตายเฉพาะส่วนเนื้องอก) เป็นการโดย proinflammatory อย่างไร cytokine มีผลต่อการเผาผลาญไขมัน เฟน ต้านทานอินซูลิน และฟังก์ชันที่บุผนังหลอดเลือด TNF ได้รับการพิจารณาเป็นตัวแทนป้องกันมะเร็งตั้งแต่การค้นพบเมื่อสองทศวรรษที่ผ่านมา สมาชิกของ superfamily TNFR (ตัวรับ TNF) สามารถส่งสัญญาณตายและรอดเซลล์ (Ref.1) สมาชิกในครอบครัว TNF เล่นบทบาทสำคัญในทางพยาธิวิทยา และสรีรวิทยากระบวนการต่าง ๆ รวมถึงการแพร่หลายของเซลล์ สร้างความแตกต่าง apoptosis เอ็มตอบสนองภูมิคุ้มกันและการเหนี่ยวนำของ TNF ทำหน้าที่ผ่านสอง receptors, TNFR1 (ตัวรับ TNF-1) และ TNFR2 (ตัวรับ TNF-2) TNFR1 จะแสดง โดยเนื้อเยื่อมนุษย์ทั้งหมด และเป็นหลักการกับดวงวิญญาณตัวรับ TNF Alpha TNFR2 ส่วนใหญ่จะแสดงในเซลล์ภูมิคุ้มกัน และ mediates การตอบสนองทางชีวภาพจำกัด TNFR2 binds TNF Alpha และ TNF BetaTNF-Alpha, a pro-inflammatory cytokine, is produced by many cell types, including macrophages, lymphocytes, fibroblasts and keratinocytes, in response to inflammation, infection, and other environmental stresses. TNF-Alpha induces a heterogeneous array of biological effects according to cell type. TNF-Alpha acts by binding to its receptors, TNFR1 (p55) and TNFR2 (p75), on the cell surface. Most cells express TNFR1, which is believed to be the major mediator of the cytotoxicity of TNF-Alpha (Ref.2). Binding of TNF-Alpha to its two receptors, TNFR1 and TNFR2, results in recruitment of signal transducers that activate at least three distinct effectors. Through complex signaling cascades and networks, these effectors lead to the activation of Caspases and two transcription factors, Activation Protein-1 and NF-KappaB (Nuclear Factor-KappaB) (Ref.3). Initially, TRADD (TNFR-Associated Death Domain) protein, binds to TNFR1. Then, TRADD recruits FADD (Fas-Associated Death Domain), RAIDD (RIP-Associated ICH-1/CED-3-homologous protein with a Death Domain), MADD (MAPK Activating Death Domain) and RIP (Receptor-Interacting Protein). Binding of TRADD and FADD to TNFR1 leads to the recruitment, oligomerization, and activation of Caspase8. Activated Caspase8 subsequently initiates a proteolytic cascade that includes other Caspases (Caspases3,6,7) and ultimately induces apoptosis. Caspase8 also cleaves BID (BH3 Interacting Death Domain). tBID (Truncated BID) disrupts the outer mitochondrial membrane to cause release of the pro-apoptotic factors CytoC (Cytochrome-C). CytoC that is released from the intermembrane space binds to APAF1 (Apoptotic Protease Activating Factor-1), which recruits Caspase9 and in turn can proteolytically activate Caspase3. A novel 61-kDa protein kinase RIP2 is related to RIP that is a component of TNFR1 which mediates the recruitment of Caspase death proteases. Overexpression of RIP2 signaled both NF-KappaB activation and cell death.TRAF2 (TNF Receptor-Associated Factor-2) has been implicated in the activation of two distinct pathways that leads to the activation of Activation Protein-1 via the JNK (Jun NH2-terminal Kinase), MEKK (MEK Kinase), p38 and, together with RIP, NF-KappaB activation, via the NIK (NF-KappaB-Inducing Kinase). TNF-Alpha has been shown to activate MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinases): ERK1 and ERK2 (Extracellular signal-Regulated Kinases). Overexpression of SODD (Silencer Of Death Domains), a 60 kDa protein, associated with the DD of TNFRI suppresses TNF-induced cell death and NF-KappaB activation demonstrating its role as a negative regulatory protein for these signaling pathways.TNFR2 is the receptor for TNF-Beta. TNF-Beta is produced by activated lymphocytes and can be cytotoxic to many tumor and other cells. In neutrophils, endothelial cells and osteoclasts TNF-Beta can lead to activation while in many other cell types it can lead to increased expression of MHC and adhesion molecules (Ref.4). TNF signaling has been implicated in many other diseases including: multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, and TRAPS (TNF-Receptor-Associated Periodic Syndrome). A better understanding of TNF and its relatives should eventually result in the development of small molecules that can successfully inhibit and modulate the biological activity of these cytokines and thereby provide new avenues for therapeutic intervention.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

TNF (เนื้องอกเนื้อร้ายปัจจัย) เป็นไซโตไคน์ proinflammatory มัลติฟังก์ชั่ที่มีผลกระทบต่อการเผาผลาญไขมันแข็งตัว, ความต้านทานต่ออินซูลินและการทำงานของหลอดเลือด ทีเอ็นเอฟได้รับการพิจารณาเป็นสารต้านมะเร็งตั้งแต่การค้นพบที่ผ่านมาสองทศวรรษที่ผ่านมา สมาชิกของ TNFR (TNF ตัวรับ) superfamily สามารถส่งทั้งสัญญาณการอยู่รอดและตายไปยังเซลล์ (Ref.1) TNF สมาชิกในครอบครัวมีบทบาทสำคัญในกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิต่าง ๆ รวมทั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์แตกต่าง, การตาย, การปรับการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและการเหนี่ยวนำของการอักเสบ TNF กระทำผ่านสองผู้รับ TNFR1 (ตัวรับ TNF-1) และ TNFR2 (TNF-ตัวรับ 2) TNFR1 จะแสดงโดยเนื้อเยื่อของมนุษย์และเป็นตัวรับสัญญาณที่สำคัญสำหรับ TNF-อัลฟา TNFR2 จะแสดงส่วนใหญ่อยู่ในเซลล์ภูมิคุ้มกันและการตอบสนองทางชีวภาพไกล่เกลี่ย จำกัด TNFR2 ผูกทั้ง TNF-อัลฟาและ TNF-Beta. TNF-อัลฟาไซโตไคน์โปรอักเสบซึ่งเกิดจากเซลล์ชนิดจำนวนมากรวมทั้งขนาดใหญ่, เซลล์เม็ดเลือดขาวและเซลล์ keratinocytes ในการตอบสนองต่อการอักเสบติดเชื้อและความเครียดสิ่งแวดล้อมอื่น ๆ TNF-อัลฟาก่อให้เกิดการอาร์เรย์ที่แตกต่างกันของผลกระทบทางชีวภาพตามประเภทของเซลล์ TNF-อัลฟาทำหน้าที่โดยจับกับตัวรับของ TNFR1 (p55) และ TNFR2 (p75) บนผิวเซลล์ เซลล์ส่วนใหญ่แสดงความ TNFR1 ซึ่งเชื่อว่าจะเป็นสื่อกลางที่สำคัญของการเป็นพิษของ TNF-อัลฟา (Ref.2) ผูกพันของ TNF-อัลฟาสองรับของ TNFR1 TNFR2 และผลในการจัดหาของก้อนสัญญาณที่เปิดใช้งานอย่างน้อยสามเอฟเฟคที่แตกต่างกัน น้ำตกผ่านการส่งสัญญาณที่ซับซ้อนและเครือข่าย effectors เหล่านี้นำไปสู่การกระตุ้นการทำงานของ caspases และสองถอดความปัจจัยที่เปิดใช้งานโปรตีนที่ 1 และ NF-KappaB (นิวเคลียร์ปัจจัย-KappaB) (Ref.3) ในขั้นต้น TRADD (TNFR-เกี่ยวข้องตาย Domain) โปรตีนผูกกับ TNFR1 จากนั้นชักชวน TRADD FADD (Fas-เกี่ยวข้องตาย Domain) RAIDD (RIP-เกี่ยวข้อง ICH-1 / โปรตีน CED-3-คล้ายคลึงกับความตาย Domain) MADD (MAPK การเปิดใช้งานโดเมนตาย) และ RIP (ตัวรับ-โต้ตอบโปรตีน) ผูกพันของ TRADD และ FADD TNFR1 จะนำไปสู่การสรรหาบุคลากรที่ oligomerization และกระตุ้นการทำงานของ Caspase8 เปิดใช้งาน Caspase8 ต่อมาเริ่มต้นน้ำตกที่มีโปรตีนอื่น ๆ caspases (Caspases3,6,7) และในที่สุดก่อให้เกิดการตายของเซลล์ Caspase8 ยังแข็งกระด้าง BID (BH3 โต้ตอบตาย Domain) tBID (ตัด BID) รบกวนเยื่อยลนอกที่จะทำให้เกิดการเปิดตัวของปัจจัยโปร apoptotic CytoC (Cytochrome-C) CytoC ที่จะถูกปล่อยออกจากพื้นที่ intermembrane ผูกกับ APAF1 (กระบวนการตายของโปรติเอสเปิดใช้ปัจจัย-1) ซึ่งชักชวน Caspase9 และในทางกลับ proteolytically สามารถเปิดใช้งาน Caspase3 โปรตีนไคเนสนวนิยาย 61 กิโลดาลตัน RIP2 เกี่ยวข้องกับ RIP ที่เป็นส่วนประกอบของ TNFR1 ที่ไกล่เกลี่ยการรับสมัครของ Caspase โปรตีเอสตาย แสดงออกของ RIP2 สัญญาณทั้งการกระตุ้น NF-KappaB และการตายของเซลล์. TRAF2 (TNF-ตัวรับปัจจัยที่เกี่ยวข้อง-2) ได้รับการที่เกี่ยวข้องในการเปิดใช้งานที่แตกต่างกันสองทางเดินที่นำไปสู่การเปิดใช้งานการเปิดใช้งานโปรตีน 1 ผ่าน JNK นี้ (มิถุนายน NH2- ขั้วไคเนส) MEKK (MEK ไคเนส) p38 และร่วมกับ RIP การเปิดใช้งาน NF-KappaB ผ่าน NIK (NF-KappaB ชักนำไคเนส) TNF-อัลฟาได้รับการแสดงเพื่อเปิดใช้งาน MAPKs (Activated ไมโตเจนโปรตีนไคเนส): ERK1 และ ERK2 (นอกสัญญาณควบคุมไคเนส) แสดงออกของ SODD (Silencer Of Death โดเมน) ซึ่งเป็นโปรตีน kDa 60, ที่เกี่ยวข้องกับ DD ของ TNFRI ยับยั้งการเปิดใช้งาน TNF เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์และ NF-KappaB แสดงให้เห็นถึงบทบาทของการเป็นโปรตีนที่กำกับดูแลเชิงลบสำหรับเส้นทางการส่งสัญญาณเหล่านี้. TNFR2 เป็นตัวรับสำหรับ TNF-Beta TNF-Beta เป็นที่ผลิตโดยเซลล์เม็ดเลือดขาวเปิดใช้งานและสามารถเป็นพิษต่อเซลล์เนื้องอกจำนวนมากและเซลล์อื่น ๆ ในนิวโทรฟิเซลล์บุผนังหลอดเลือดและ osteoclasts TNF-Beta สามารถนำไปสู่การเปิดใช้งานในขณะที่เซลล์ชนิดอื่น ๆ อีกมากมายที่จะสามารถนำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกและโมเลกุล MHC การยึดเกาะ (Ref.4) การส่งสัญญาณทีเอ็นเอฟได้รับการเกี่ยวข้องในโรคอื่น ๆ อีกมากมายรวมไปถึง: หลายเส้นโลหิตตีบโรคอัลไซเมและดัก (TNF-ตัวรับ-เกี่ยวข้องธาตุซินโดรม) ความเข้าใจที่ดีขึ้นของ TNF และญาติของตนในที่สุดก็จะส่งผลในการพัฒนาของโมเลกุลขนาดเล็กที่ประสบความสำเร็จและสามารถยับยั้งการปรับกิจกรรมทางชีวภาพของ cytokines เหล่านี้และจะช่วยให้ช่องทางใหม่สำหรับการแทรกแซงการรักษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

TNF ( Tumor Necrosis Factor ) เป็นมัลติฟังก์ชั่ proinflammatory ไซโตไคน์กับผลกระทบต่อการเผาผลาญไขมันตะกอน อินซูลิน และการทำงานของบุ . TNF ได้รับถือว่าเป็นสารต้านมะเร็ง ตั้งแต่การค้นพบสองทศวรรษที่ผ่านมา สมาชิกของ tnfr ( TNF receptor ) ซูเปอร์แฟมิลีสามารถส่งทั้งรอดและตายของเซลล์สัญญาณ ( ref.1 )สมาชิกในครอบครัวมีบทบาทสำคัญในการเพิ่มขึ้นของกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิต่าง ๆ รวมทั้งเซลล์ proliferation การเกิด apoptosis การมอดูเลตและการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันให้เกิดการอักเสบ TNF กระทำผ่านสองตัวรับ tnfr1 , ( TNF receptor-1 ) และ tnfr2 ( TNF receptor-2 ) tnfr1 แสดงโดยเนื้อเยื่อของมนุษย์และเป็นหลักสำหรับการเพิ่มขึ้นของตัวรับอัลฟาtnfr2 ส่วนใหญ่จะแสดงออกในเซลล์ภูมิคุ้มกันและ mediates จำกัดการตอบสนองทางชีวภาพ tnfr2 ผูกทั้ง TNF อัลฟาและ TNF beta

TNF alpha , ไซโตไคน์ pro-inflammatory , ผลิตโดยเซลล์ macrophages หลายประเภท รวมทั้งเม็ดเลือดขาว , fibroblasts และคีราติโนไซต์ในการตอบสนองต่อการอักเสบ ติดเชื้อ และความเครียดสิ่งแวดล้อมอื่น ๆบริษัทอาร์เรย์ที่แตกต่างกันของเม็ดเลือดขาว ทำให้ผลกระทบทางชีวภาพตามชนิดของเซลล์ การกระทำโดยรวมของ TNF alpha ตัวรับ tnfr1 , ( p55 ) และ tnfr2 ( p75 ) บนผิวเซลล์ บริการ tnfr1 เซลล์มากที่สุด ซึ่งเชื่อว่าเป็นคนกลางที่สำคัญของความเป็นพิษของ TNF alpha ( ref.2 ) ผูกพันของ TNF alpha ของสองตัวรับ tnfr1 tnfr2 , และ ,ผลลัพธ์ในการใช้ตัวแปลงสัญญาณที่แตกต่างกันอีกครั้งหนึ่งอย่างน้อยสาม ผ่านที่ซับซ้อนและการเชื่อมโยงเครือข่ายอีกครั้งหนึ่งเหล่านี้นำไปสู่การ caspases และสองปัจจัยการถอดความ protein-1 , เปิดใช้งานและ NF kappab ( ปัจจัย kappab นิวเคลียร์ ) ( ref.3 ) ตอนแรก tradd ( tnfr เกี่ยวข้องการตายโดเมน ) โปรตีนจับกับ tnfr1 . จากนั้นtradd รับสมัคร fadd ( FAS ที่เกี่ยวข้องความตายโดเมน ) , raidd ( ตัดที่เกี่ยวข้อง ich-1 / ced-3-homologous โปรตีนกับความตายที่โดเมน ) , madd ( mapk กระตุ้นความตายโดเมน ) และตัด ( ตัวรับโต้ตอบโปรตีน ) นักผูก tradd fadd tnfr1 เพื่อการสรรหาและการเซชัน , และเปิดใช้งานของ caspase8 .เปิดใช้งาน caspase8 ต่อมาเริ่มระน้ำตกที่มี caspases อื่นๆ ( caspases3,6,7 ) และในที่สุดก่อให้เกิดการตาย . caspase8 ยังคลีฟส์ประมูล ( bh3 การโต้ตอบความตายโดเมน ) tbid ( ตัด ) ) รบกวนด้านนอกยลเยื่อเพราะปล่อยโปรกลุ่มที่มีปัจจัย cytoc ( cytochrome-c )cytoc ที่ออกมาจาก intermembrane พื้นที่ผูกกับ apaf1 ( กลุ่มที่มีการเปิดใช้งานโปร factor-1 ) ซึ่งพนักงาน caspase9 และจะสามารถเปิดใช้งาน proteolytically caspase3 . นวนิยาย 61 kDa โปรตีนไคเนส rip2 เกี่ยวข้องกับตัดที่เป็นส่วนประกอบของ tnfr1 ที่ mediates รับสมัครทางความตายแคสเปส . overexpression ของ rip2 สัญญาณทั้ง NF kappab กระตุ้นและเซลล์ตาย

traf2 ( TNF receptor ที่เกี่ยวข้อง factor-2 ) เข้าไปพัวพัน กับการแตกต่างกันสองเส้นทางที่นำไปสู่การกระตุ้น protein-1 ผ่าน jnk ( จุน nh2 terminal kinase ) mekk ( เม็ก kinase ) , P38 , พร้อมกับฉีก , NF kappab กระตุ้นผ่านทางนิค ( NF kappab inducing kinase ) TNF alpha ได้ถูกแสดงเพื่อเปิดใช้งาน mapks ( ปรากฎเปิดไคเนสโปรตีน ) :และ erk1 erk2 ( extracellular สัญญาณควบคุมยา ) overexpression ของ sodd ( เสียงของโดเมนความตาย ) , โปรตีน 60 kDa ที่เกี่ยวข้องกับ DD ของ tnfri ยับยั้ง TNF ให้เกิดการตายของเซลล์และ NF kappab แสดงให้เห็นถึงบทบาทการเป็นโปรตีนด้านลบเหล่านี้สัญญาณเซลล์

tnfr2 เป็นรีเซพเตอร์สำหรับ TNF BetaTNF beta ที่ผลิตโดยการกระตุ้นเม็ดเลือดขาว และสามารถทำลายเซลล์มะเร็งเนื้องอกและเซลล์อื่น ๆ ในนิวโทรฟิล เซลล์เยื่อบุเซลล์ออสติโอค TNF beta และสามารถนำไปสู่การกระตุ้นในขณะที่เซลล์อื่น ๆอีกมากมาย มันสามารถนำไปสู่การเพิ่มการแสดงออกของโมเลกุล MHC และการยึดติด ( ref.4 ) ส่งสัญญาณ TNF เข้าไปพัวพัน กับโรคอื่น ๆอีกมากมายรวมทั้งหลายเส้นโลหิตตีบโรค