AbstractMilk has been recognized to

Abstract
Milk has been recognized to represent a functionally active nutrient system promoting neonatal growth of mammals. Cell growth is regulated by the nutrient-sensitive kinase mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1). There is still a lack of information on the mechanisms of mTORC1 up-regulation by milk consumption. This review presents milk as a materno-neonatal relay system functioning by transfer of preferential amino acids, which increase plasma levels of glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), insulin, growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) for mTORC1 activation. Importantly, milk exosomes, which regularly contain microRNA-21, most likely represent a genetic transfection system enhancing mTORC1-driven metabolic processes. Whereas human breast milk is the ideal food for infants allowing appropriate postnatal growth and species-specific metabolic programming, persistent high milk signaling during adolescence and adulthood by continued cow´s milk consumption may promote mTORC1-driven diseases of civilization.

Keywords: Branched-chain amino acids; Diseases of civilization; Glucose-dependent insulinotropic polypeptide; Glucagon-like peptide-1; Exosomal microRNA; Leucine; MicroRNA-21; Milk; mTORC1; Postnatal growth; Tryptophan
Introduction
Milk is a highly specialized, complex nutrient system developed by mammalian evolution to promote postnatal growth. In contrast to feeding artificial infant formula, only human milk allows appropriate metabolic programming and protects against diseases of civilization in later life [1]. However, continued consumption of cow´s milk and dairy products during adolescence and adulthood is an evolutionarily novel behavior that may have long-term adverse effects on human health [2]. It is the intention of this review article to unravel milk´s functionality as a signaling system of evolution. The mechanisms of milk signaling presented here have been elucidated by translational research of the endocrine effects of cow´s milk consumption as well as individual protein components of bovine milk (whey protein and casein) on human subjects. The crucial function of milk of all mammals is to promote postnatal growth and to assure appropriate species-specific postnatal metabolic programming. On the molecular level, cell growth, cell proliferation, protein- and lipid synthesis, anabolic metabolic processes, and inhibition of autophagy are mediated by the nutrient-sensitive kinase mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) [3-5]. mTORC1 is activated by branched-chain amino acids, especially leucine, the most abundant amino acid of whey proteins, growth factors like insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1), and sufficient cellular energy sensed by AMP-activated kinase (AMPK) [3,5,6]. Cow´s milk (subsequently termed “milk”) appears to promote mTORC1 signaling by providing amino acids that function as endocrine messengers to increase IGF-1 and insulin secretion as well as by milk-derived exosomal regulatory microRNAs (miRs), especially miR-21, which attenuates the inhibitory effects of various tumor suppressor proteins like phosphatase and tensin homolog (PTEN), Sprouty 1 and 2 and programmed cell death 4 (PDCD4) on mTORC1-signaling.

Amino acid signaling of milk
Tryptophan-GH-IGF-1-mTORC1 pathway
Milk provides substantial amounts of tryptophan easily hydrolyzed from α-lactalbumin in milk´s whey protein fraction. Tryptophan promotes pituitary serotonin synthesis [7], which increases growth hormone (GH) secretion [8]. GH stimulates hepatic IGF-1 synthesis. Both, GH and IGF-1 have been shown to increase by milk consumption [9]. Casein proteins are rich sources of tryptophan, too. Casein in comparison to whey protein has been shown to differentially increase hepatic IGF-1 synthesis [10]. There is substantial epidemiological evidence that milk consumption efficiently elevates IGF-1 plasma levels by 20 to 30% in comparison to non-dairy consumers [9-14].

Leucine-insulin-mTORC1 pathway
Water soluble, easily hydrolysable whey proteins in comparison to all other animal-derived structural muscle proteins provide highest amounts of the branched-chain amino acids (BCAAs) leucine, isoleucine and valine, which raise postprandial insulin plasma levels within minutes [15-17]. Furthermore, whey proteins induce the secretion of the incretin glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), which in concert with insulinotropic BCAAs co-stimulates insulin secretion of pancreatic β-cells [15,16]. Milk proteins, especially leucine, stimulate the release of the intestinal incretin glucagon-like peptide-1 (GLP-1) [18]. It has previously been shown that leucine stimulates insulin secretion by β-cells due to its metabolism by oxidative decarboxylation and the ability of leucine to allosterically activate glutamate dehydrogenase (GDH) by β-cell mitochondria [19-21]. Xu et al. [22] demonstrated that leucine induced translation initiation by phosphorylation of 4E-BP-1 (formerly termed PHAS-I) and S6K, through the mTORC1-signaling pathway of pancreatic β-cells. In β-cells, leucine activates mTORC1 [19,20] that regulates insulin secretion and β-cell mass expansion [23-25]. Leucine not only increases insulin secretion but also enhances insulin signaling in insulin target tissues [26]. Chronic leucine supplementation elevated basal IRS-1 phosphorylation on tyrosine 632 and improved insulin-stimulated Akt and mTOR phosphorylation in liver, skeletal muscle and adipose tissue of rats fed a high fat diet [26]. In human skeletal muscle direct evidence has been provided that whey protein intake raised mTORC1 activity [27]. Thus, milk-derived BCAAs, especially leucine, appear to function as important messengers of mammalian lactation promoting insulin secretion and β-cell mass expansion required for appropriate mTORC1-driven postnatal growth.

Tryptophan-GIP-GH-IGF-1-mTORC1 pathway
Tryptophan deficiency has profound inhibitory effects on protein synthesis, RNA translation and growth [28]. Intragastric addition of tryptophan to early-weaned piglets increased intestinal GIP secretion [29]. Whey proteins and caseins are rich protein sources of tryptophan. Test meals of 16.7 g and 18.2 g whey protein to healthy young adults substantially increased GIP secretion and postprandial plasma GIP concentrations [15,16], further supported by own data on postprandial plasma GIP levels of 10 healthy young adults (8 males, 2 females, mean age 25 yrs) after 30 g whey protein intake (Figure 1). Hydrolyzed peptides of whey protein competitively inhibit the GIP inactivating enzyme dipeptidyl peptidase IV, thereby extending GIP bioactivity [30]. GIP may not only signal via the entero-insular axis stimulating insulin secretion but also enhances GH secretion of the somatotroph cells of the pituitary, which express the GIP-receptor (GIPR) [31]. GIPR activation elevates cAMP, which drives GH-promoter activity [31]. Thus, GIP not only responds to dietary glucose but may function as a whey (tryptophan)-dependent GH-stimulating hormone that activates both pancreatic insulin as well as hepatic IGF-1 synthesis for mTORC1-dependent protein and lipid synthesis required for cell growth. Remarkably, deletion of tryptophan from a hepatocyte culture medium substantially decreased IGF-1 synthesis [32]. In accordance, Rich-Edwards et al. [9] demonstrated that milk consumption of children increased serum GH and IGF-1 levels and shifted the somatotropic axis to higher levels. Furthermore, it has been demonstrated in ovine hepatocyte cultures that IGF-1 synthesis clearly depends on amino acid availability in a dose dependent manner [33]. In a rat hepatocyte primary culture, IGF-1 mRNA expression was dependent on amino acid availability [34]. Furthermore, the essential amino acid content of the diet is critical for the optimal restoration of IGF-1 after fasting, when protein intake is reduced [35]. Recent evidence has been provided that post-exercise replenishment of essential amino acids plus carbohydrate significantly increased leucine and free IGF-1 serum levels of 8 young healthy males [36]. Insulin increases hepatic IGF-1 synthesis and enhances free IGF-1 bioactivity by inhibition of hepatic insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) [37-39]. IGFBP-2 may be subject to dual control, with GH and amino acid availability serving as the primary regulators [40,41]. Thus, milk-derived amino acids provide a sophisticated regulatory network (GH, insulin and amino acids, especially leucine and tryptophan) that stimulates downstream IGF-1-signaling.

thumbnailFigure 1. Mean (± SD) postprandial leucine, tryptophan and insulin serum levels and postprandial GIP plasma levels after a 30 g whey protein drink (WD) of 10 healthy volunteers (8 males, 2 females, mean age 25.6 ± 6.0 yrs).
Amino acid-IGF-1-insulin-mTORC1 pathway promoting cell growth
As demonstrated above milk-derived amino acids up-regulate the secretory activity of the pituitary gland (GH secretion), the liver (IGF-1 secretion), the pancreatic β-cells (insulin secretion), the intestinal enteroendocrine K-cells (GIP secretion), and L-cells (GLP-1 secretion). Milk proteins in comparison to all other animal proteins provide the highest postprandial levels of the BCAAs leucine, isoleucine and valine [15,16,42]. Milk-driven insulin/IGF-1 signaling combined with leucine abundance provides optimal conditions for up-regulation of mTORC1 mediating accelerated growth and proliferation of peripheral cells of the milk recipient. Persistent milk consumption and dairy-enriched Western diet thus represents a fundamental stimulus for continued mTORC1 activation with all its adverse consequences in adolescence and adulthood [43].

MicroRNA signaling of milk
The role of milk´s exosomal microRNAs
Secreted microRNAs (miRs) represent a newly recognized most important layer of gene regulation in eukaryocytes, which play

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อนมได้รับรู้ถึงระบบธาตุอาหารบริเวณงานส่งเสริมการเจริญเติบโตของทารกแรกเกิดของเลี้ยงลูกด้วยนม เจริญเติบโตของเซลล์จะถูกกำหนด โดยกลไกการทำเป้าหมาย kinase สารสำคัญของ rapamycin ซับซ้อน 1 (mTORC1) ยังมีการขาดข้อมูลเกี่ยวกับกลไกระเบียบขึ้น mTORC1 โดยการใช้นม บทความนี้นำเสนอนมเป็นระบบรีเลย์ materno ทารกแรกเกิดทำงาน โดยการโอนต้องกรดอะมิโน ซึ่งเพิ่มระดับพลาสมากลูโคสขึ้นอยู่กับ insulinotropic polypeptide (GIP), กลูคากอนเช่นเพปไทด์-1 (GLP-1), อินซูลิน ฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) และอินซูลินเช่นปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1) สำหรับการเรียกใช้ mTORC1 สำคัญ นม exosomes ซึ่งประกอบด้วยประจำ microRNA 21 จะแสดงระบบ transfection พันธุกรรมเพิ่มกระบวนการเผาผลาญขับ mTORC1 มนุษย์นมเป็น อาหารเหมาะสำหรับทารกให้เจริญเติบโต postnatal ที่เหมาะสมและเขียนโปรแกรมเผาผลาญ species-specific นมสูงแบบตามปกติในช่วงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ได้ โดยปริมาณนม cow´s อย่างต่อเนื่องอาจส่งเสริมการขับเคลื่อน mTORC1 โรคของอารยธรรมคำสำคัญ: Branched โซ่กรดอะมิโน โรคของอารยธรรม ขึ้นอยู่กับกลูโคส insulinotropic polypeptide กลูคากอนเช่นเพปไทด์-1 Exosomal microRNA Leucine MicroRNA-21 นม mTORC1 เติบโต postnatal ทริปโตเฟนแนะนำนมจะสูงเฉพาะ ซับซ้อนธาตุอาหารระบบพัฒนา โดยวิวัฒนาการ mammalian เพื่อส่งเสริมการเจริญเติบโต postnatal ตรงข้ามการให้อาหารทารกสูตรเทียม เฉพาะมนุษย์นมช่วยให้เขียนโปรแกรมที่เหมาะสมที่เผาผลาญ และป้องกันโรคของอารยธรรมในชีวิตภายหลัง [1] อย่างไรก็ตาม บริโภคต่อผลิตภัณฑ์นมและผลิตภัณฑ์นม cow´s ในช่วงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ได้มีลักษณะเป็นนวนิยาย evolutionarily ที่อาจส่งผลระยะยาวต่อสุขภาพ [2] มันเป็นเจตนาของบทความนี้ทบทวนเพื่อคลี่คลายการ milk´s ฟังก์ชันการทำงานระบบ signaling ของวิวัฒนาการ กลไกของนมตามปกติแสดงได้ถูก elucidated โดย translational research ผลต่อมไร้ท่อของปริมาณนม cow´s เป็นโปรตีนแต่ละคอมโพเนนต์ของวัวนม (โปรตีนเวย์และเคซีน) ในเรื่องมนุษย์ ฟังก์ชันสำคัญนมเลี้ยงลูกด้วยนมทั้งหมดคือ การส่งเสริมการเจริญเติบโต postnatal และมั่นสม species-specific โปรแกรมเผาผลาญ postnatal ในระดับโมเลกุล เซลล์เจริญเติบโต การงอกของเซลล์ โปรตีนและไขมันสังเคราะห์ กระบวนการเผาผลาญ anabolic และยับยั้ง autophagy มี mediated โดย kinase สารสำคัญกลไกการทำเป้าหมายของ rapamycin 1 ที่ซับซ้อน (mTORC1) [3-5] เรียกใช้การ mTORC1 ด้วยกรดอะมิโนโซ่ branched โดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine กรดอะมิโนที่อุดมสมบูรณ์ที่สุดของเวย์โปรตีน ปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นอินซูลิน และอินซูลินเช่นปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1), และโทรศัพท์มือถือพลังงานเพียงพอที่ทรง โดยใช้ AMP kinase (AMPK) [3,5,6] นม Cow´s (ต่อมาเรียกว่า "นม") ปรากฏขึ้นเพื่อ mTORC1 ตามปกติ โดยให้กรดอะมิโนที่ทำงานเป็นเพราะต่อมไร้ท่อเพื่อเพิ่มการหลั่งอินซูลินและ IGF-1 ที่ เป็นนมมา exosomal กำกับดูแล microRNAs (miRs), โดยเฉพาะอย่างยิ่งมีร์-21 ซึ่ง attenuates ผลลิปกลอสไขของโปรตีนตัวป้องกันไฟเกินเนื้องอกต่างๆ เช่น homolog ฟอสฟาเตสและ tensin (PTEN), Sprouty 1 และ 2 และโปรแกรมเซลล์ตาย 4 (PDCD4) บนสัญญาณ mTORC1กรดอะมิโนที่ตามปกติของนมทริปโตเฟน-GH-IGF-1-mTORC1 ทางเดินนมช่วยให้พบจำนวน hydrolyzed ง่าย ๆ จากด้วยกองทัพ-lactalbumin ในเศษ milk´s เวย์โปรตีนทริปโตเฟน ทริปโตเฟนส่งเสริมค้น serotonin สังเคราะห์ [7], ซึ่งช่วยเพิ่มการหลั่งฮอร์โมนเจริญเติบโต (GH) [8] GH กระตุ้นตับสังเคราะห์ IGF-1 , GH และ IGF-1 ได้รับการแสดงเพื่อเพิ่มปริมาณน้ำนม [9] เคซีนโปรตีนเป็นแหล่งอุดมของทริปโตเฟน เกินไป เคซีน โดยเวย์โปรตีนได้รับการแสดงเพื่อเพิ่ม differentially ตับสังเคราะห์ IGF-1 [10] ไม่พบหลักฐานความว่า ปริมาณนมได้อย่างมีประสิทธิภาพยกระดับระดับพลาสมา IGF-1 20-30% โดยผู้บริโภคไม่ใช่นม [9-14]ทางเดิน leucine-อินซูลิน-mTORC1น้ำที่ละลายน้ำ โปรตีนจากนม hydrolysable ง่าย ๆ โดยโปรตีนสัตว์มากล้ามเนื้อโครงสร้างอื่นให้ยอดสูงสุดของกรดอะมิโนโซ่ branched (BCAAs) leucine, isoleucine และวาลี น ซึ่งเพิ่มระดับอินซูลิน postprandial พลาสม่านาที [15-17] นอกจากนี้ เวย์โปรตีนก่อให้เกิดการหลั่งของ incretin insulinotropic ขึ้นอยู่กับระดับน้ำตาลใน polypeptide (GIP), ซึ่งในคอนเสิร์ตด้วย insulinotropic BCAAs ร่วมกระตุ้นการหลั่งอินซูลินของตับอ่อนβ-เซลล์ [15,16] โปรตีนนม โดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine กระตุ้นการย่อยของลำไส้ incretin กลูคากอนเช่นเพปไทด์- (GLP-1) [18] มันมีก่อนหน้านี้ถูกแสดง leucine ที่ช่วยกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน โดยβเซลล์เนื่องจากการเผาผลาญ oxidative decarboxylation และสามารถของ leucine allosterically เรียกใช้ glutamate dehydrogenase (เฮ) โดยเซลล์β mitochondria [19-21] Xu et al. [22] สาธิต leucine ที่เกิดเริ่มต้นแปล โดย phosphorylation ของ 4e-fe กลไก-BP-1 (เดิม เรียกว่า PHAS-ฉัน) และ S6K ผ่านทางเดินสัญญาณ mTORC1 βเซลล์ตับอ่อน ในเซลล์β leucine เรียกใช้ mTORC1 [19,20] ที่กำหนดอินซูลินหลั่งและเซลล์βโดยรวมขยายตัว [23-25] Leucine ไม่หลั่งอินซูลินเพิ่มขึ้น แต่ยัง ช่วยเพิ่มอินซูลินตามปกติในเนื้อเยื่อเป้าหมายอินซูลิน [26] Leucine เรื้อรังแห้งเสริมยก phosphorylation IRS-1 โรคบน tyrosine 632 และเพิ่มอินซูลินถูกกระตุ้น Akt และ mTOR phosphorylation ในอีก ตับกล้ามเนื้อและมันเปลวของหนูเลี้ยงอาหารไขมันสูง [26] ในกล้ามเนื้ออีกคน หลักฐานโดยตรงมีการให้ที่เวย์โปรตีนบริโภคยก mTORC1 กิจกรรม [27] ดังนั้น นมได้รับ BCAAs โดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine ปรากฏการ ทำงานเป็นผู้สื่อสารที่สำคัญของด้านการให้นม mammalian ส่งเสริมอินซูลินหลั่งและเซลล์βโดยรวมขยายตัวต้องการสำหรับที่เหมาะสม mTORC1 ขับเคลื่อน postnatal เติบโตทางเดิน Tryptophan-GIP-GH-IGF-1-mTORC1Tryptophan deficiency has profound inhibitory effects on protein synthesis, RNA translation and growth [28]. Intragastric addition of tryptophan to early-weaned piglets increased intestinal GIP secretion [29]. Whey proteins and caseins are rich protein sources of tryptophan. Test meals of 16.7 g and 18.2 g whey protein to healthy young adults substantially increased GIP secretion and postprandial plasma GIP concentrations [15,16], further supported by own data on postprandial plasma GIP levels of 10 healthy young adults (8 males, 2 females, mean age 25 yrs) after 30 g whey protein intake (Figure 1). Hydrolyzed peptides of whey protein competitively inhibit the GIP inactivating enzyme dipeptidyl peptidase IV, thereby extending GIP bioactivity [30]. GIP may not only signal via the entero-insular axis stimulating insulin secretion but also enhances GH secretion of the somatotroph cells of the pituitary, which express the GIP-receptor (GIPR) [31]. GIPR activation elevates cAMP, which drives GH-promoter activity [31]. Thus, GIP not only responds to dietary glucose but may function as a whey (tryptophan)-dependent GH-stimulating hormone that activates both pancreatic insulin as well as hepatic IGF-1 synthesis for mTORC1-dependent protein and lipid synthesis required for cell growth. Remarkably, deletion of tryptophan from a hepatocyte culture medium substantially decreased IGF-1 synthesis [32]. In accordance, Rich-Edwards et al. [9] demonstrated that milk consumption of children increased serum GH and IGF-1 levels and shifted the somatotropic axis to higher levels. Furthermore, it has been demonstrated in ovine hepatocyte cultures that IGF-1 synthesis clearly depends on amino acid availability in a dose dependent manner [33]. In a rat hepatocyte primary culture, IGF-1 mRNA expression was dependent on amino acid availability [34]. Furthermore, the essential amino acid content of the diet is critical for the optimal restoration of IGF-1 after fasting, when protein intake is reduced [35]. Recent evidence has been provided that post-exercise replenishment of essential amino acids plus carbohydrate significantly increased leucine and free IGF-1 serum levels of 8 young healthy males [36]. Insulin increases hepatic IGF-1 synthesis and enhances free IGF-1 bioactivity by inhibition of hepatic insulin-like growth factor-binding protein-1 (IGFBP-1) [37-39]. IGFBP-2 may be subject to dual control, with GH and amino acid availability serving as the primary regulators [40,41]. Thus, milk-derived amino acids provide a sophisticated regulatory network (GH, insulin and amino acids, especially leucine and tryptophan) that stimulates downstream IGF-1-signaling.thumbnailFigure 1 หมายถึง (± SD) postprandial leucine ทริปโตเฟนและอินซูลินระดับ serum และระดับพลาสมา GIP postprandial หลัง 30 กรัมเวย์โปรตีนดื่ม (WD) ของอาสาสมัครที่มีสุขภาพดี 10 (8 ชาย หญิง 2 หมายถึง อายุ 25.6 ± 6.0 ปี)กรดอะมิโน-IGF-1-อินซูลิน-mTORC1 ทางเดินที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์ดังกล่าวมานม กรดอะมิโนขึ้นควบคุมกิจกรรม secretory ต่อมใต้สมอง (หลั่ง GH), ตับ (หลั่ง IGF-1), ตับอ่อนβ-เซลล์ (หลั่งอินซูลิน) enteroendocrine ลำไส้เซลล์ K (GIP หลั่ง), และ L-เซลล์ (GLP 1 หลั่ง) นมโปรตีน โดยโปรตีนสัตว์อื่น ๆ ให้ postprandial ระดับสูงสุดของ BCAAs leucine, isoleucine และวาลีน [15,16,42] นมขับอินซูลิน IGF-1 ตามปกติรวมกับ leucine มากแสดงเงื่อนไขที่เหมาะสมสำหรับขึ้นระเบียบของ mTORC1 เป็นสื่อกลางเร่งการเจริญเติบโตและการงอกของเซลล์อุปกรณ์ต่อพ่วงของผู้รับนม ใช้แบบนมและนมอุดมไปอาหารจึงแสดงกระตุ้นพื้นฐานสำหรับการเรียกใช้ mTORC1 อย่างต่อเนื่องมีผลร้ายทั้งหมดในวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ได้ [43]MicroRNA ตามปกตินมบทบาทของ milk´s exosomal microRNAsMicroRNAs secreted (miRs) แสดงการรับรู้ใหม่ชั้นสำคัญของยีนควบคุมใน eukaryocytes การเล่น

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อนมได้รับการยอมรับให้เป็นตัวแทนของระบบสารอาหารที่ใช้งานหน้าที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของทารกแรกเกิดของสัตว์ เจริญเติบโตของเซลล์ถูกควบคุมโดยไคเนสสารอาหารที่ไวต่อเป้าหมายของกลไกที่ซับซ้อน rapamycin 1 (mTORC1) นอกจากนี้ยังขาดข้อมูลเกี่ยวกับกลไกของ mTORC1 ขึ้นการควบคุมการบริโภคนม รีวิวนี้มีการจัดนมเป็นระบบการถ่ายทอด Materno-ทารกแรกเกิดการทำงานโดยการโอนเงินของกรดอะมิโนที่ให้สิทธิพิเศษที่เพิ่มระดับพลาสม่าของกลูโคสขึ้นอยู่กับ insulinotropic polypeptide (GIP) glucagon เหมือนเปปไทด์-1 (GLP-1) อินซูลินฮอร์โมนการเจริญเติบโต ( GH) และอินซูลินเช่นปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1) สำหรับการเปิดใช้ mTORC1 ที่สำคัญ exosomes นมซึ่งมีประจำ microRNA-21 ส่วนใหญ่เป็นตัวแทนของระบบทางพันธุกรรม transfection เสริมสร้าง mTORC1 ขับเคลื่อนกระบวนการเผาผลาญอาหาร ในขณะที่น้ำนมแม่เป็นอาหารที่เหมาะสำหรับการเจริญเติบโตของทารกหลังคลอดที่ช่วยให้เหมาะสมและชนิดเฉพาะการเขียนโปรแกรมการเผาผลาญสัญญาณนมสูงแบบถาวรในช่วงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่จากการบริโภคนม cow's อย่างต่อเนื่องอาจส่งเสริมโรค mTORC1 ขับเคลื่อนของอารยธรรม. คำสำคัญ: กิ่งโซ่ กรดอะมิโน; โรคของอารยธรรม; ขึ้นอยู่กับกลูโคส insulinotropic polypeptide; glucagon เหมือนเปปไทด์ 1; Exosomal microRNA; Leucine; microRNA-21; นม; mTORC1; การเจริญเติบโตหลังคลอด; โพรไบโอบทนำนมเป็นความเชี่ยวชาญสูงระบบสารอาหารที่ซับซ้อนที่พัฒนาโดยวิวัฒนาการเลี้ยงลูกด้วยนมที่จะส่งเสริมการเจริญเติบโตหลังคลอด ในทางตรงกันข้ามกับการให้อาหารทารกสูตรเทียมนมของมนุษย์เพียง แต่ช่วยให้การเขียนโปรแกรมการเผาผลาญอาหารที่เหมาะสมและป้องกันโรคของอารยธรรมในชีวิตต่อมา [1] อย่างไรก็ตามการบริโภคอย่างต่อเนื่องของนม cow's และผลิตภัณฑ์นมในช่วงวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่เป็นนวนิยายวิวัฒนาการพฤติกรรมที่อาจมีผลกระทบในระยะยาวต่อสุขภาพของมนุษย์ [2] มันเป็นความตั้งใจของบทความตรวจสอบนี้จะคลี่คลาย milk's การทำงานเป็นระบบการส่งสัญญาณของวิวัฒนาการ กลไกของการส่งสัญญาณนมที่นำเสนอนี้ได้รับการอธิบายโดยงานวิจัยของผลกระทบต่อมไร้ท่อของการบริโภคนม cow's เป็นส่วนประกอบของโปรตีนส่วนบุคคลของวัวนม (เวย์โปรตีนและเคซีน) ในเรื่องของมนุษย์ ฟังก์ชั่นที่สำคัญของนมเลี้ยงลูกด้วยนมทั้งหมดคือการส่งเสริมการเจริญเติบโตหลังคลอดและเพื่อให้มั่นใจว่าสายพันธุ์เฉพาะที่เหมาะสมหลังคลอดการเขียนโปรแกรมการเผาผลาญอาหาร ในระดับโมเลกุลเจริญเติบโตของเซลล์เพิ่มจำนวนเซลล์, โปรตีนและการสังเคราะห์ไขมันกระบวนการเผาผลาญอาหาร anabolic และยับยั้งการ autophagy เป็นผู้ไกล่เกลี่ยโดยไคเนสสารอาหารที่ไวต่อเป้าหมายของกลไกที่ซับซ้อน rapamycin 1 (mTORC1) [5/3] mTORC1 ใช้งานได้โดยห่วงโซ่กิ่งกรดอะมิโนโดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine, กรดอะมิโนที่มีมากที่สุดของโปรตีนเวย์, ปัจจัยการเจริญเติบโตเช่นอินซูลินและอินซูลินเช่นปัจจัยการเจริญเติบโต-1 (IGF-1) และพลังงานของเซลล์เพียงพอรู้สึกโดยไคเนสแอมป์เปิดใช้งาน (AMPK) [3,5,6] นม Cow's (ต่อมาเรียกว่า "นม") จะปรากฏขึ้นเพื่อส่งเสริมการส่งสัญญาณ mTORC1 โดยการให้กรดอะมิโนที่ทำงานเป็นผู้ส่งสารต่อมไร้ท่อที่จะเพิ่ม IGF-1 และการหลั่งอินซูลินเช่นเดียวกับ exosomal นมที่ได้มาจากการกำกับดูแล microRNAs (Mirs) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง miR- 21 ซึ่งลดทอนผลกระทบยับยั้งโปรตีนต้านมะเร็งต่างๆเช่น phosphatase และ tensin homolog (PTEN) Sprouty ที่ 1 และ 2 และการตายของเซลล์โปรแกรม 4 (PDCD4) บน mTORC1-สัญญาณ. อะมิโนสัญญาณกรดนมโพรไบโอ-GH-IGF-1 ทางเดิน -mTORC1 นมมีจำนวนมากของโพรไบโอไฮโดรไลซ์ได้อย่างง่ายดายจากα-lactalbumin ในส่วนเวย์โปรตีน milk's โพรไบโอส่งเสริมการสังเคราะห์เซโรโทนิมใต้สมอง [7] ซึ่งจะเป็นการเพิ่มฮอร์โมนการเจริญเติบโต (GH) หลั่ง [8] GH ช่วยกระตุ้นตับ IGF-1 การสังเคราะห์ ทั้งสอง GH และ IGF-1 ได้รับการแสดงที่จะเพิ่มขึ้นจากการบริโภคนม [9] โปรตีนเคซีนเป็นแหล่งที่อุดมไปด้วยโพรไบโอเกินไป เคซีนในการเปรียบเทียบกับเวย์โปรตีนได้รับการแสดงที่แตกต่างกันเพิ่มตับ IGF-1 สังเคราะห์ [10] มีหลักฐานทางระบาดวิทยาที่สำคัญว่าการบริโภคนมได้อย่างมีประสิทธิภาพยกระดับพลาสมา IGF-1 โดย 20-30% เมื่อเทียบกับผู้บริโภคที่ไม่ใช่นม [9-14]. Leucine อินซูลิน mTORC1 ทางเดินน้ำที่ละลายน้ำได้อย่างง่ายดายhydrolysable โปรตีนเวย์เมื่อเปรียบเทียบกับ ที่ได้จากสัตว์อื่น ๆ โปรตีนกล้ามเนื้อโครงสร้างให้เป็นจำนวนเงินที่สูงที่สุดของห่วงโซ่กิ่งกรดอะมิโน (BCAAs) leucine isoleucine และ valine ซึ่งยกระดับพลาสม่าอินซูลินภายหลังตอนกลางวันภายในไม่กี่นาที [15-17] นอกจากนี้โปรตีนเวย์ทำให้เกิดการหลั่งของ incretin กลูโคสขึ้นอยู่กับ insulinotropic polypeptide นี้ (GIP) ซึ่งในคอนเสิร์ตด้วย BCAAs insulinotropic ร่วมช่วยกระตุ้นการหลั่งอินซูลินของเซลล์β-ตับอ่อน [15,16] โปรตีนนมโดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine กระตุ้นการเปิดตัวของลำไส้ glucagon incretin เหมือนเปปไทด์ 1 (GLP-1) [18] มันได้รับก่อนหน้านี้แสดงให้เห็น leucine ที่ช่วยกระตุ้นการหลั่งอินซูลินจากเซลล์β-เนื่องจากการเผาผลาญอาหารของตนโดย oxidative decarboxylation และความสามารถของ leucine ที่จะเปิดใช้งาน allosterically dehydrogenase กลูตาเมต (GDH) โดย mitochondria βเซลล์ [19-21] Xu et al, [22] แสดงให้เห็นว่า leucine เหนี่ยวนำให้เกิดการเริ่มต้นการแปลโดย phosphorylation ของ 4E-BP-1 (เดิมเรียกว่า PHAs-I) และ S6K ผ่านทางเดิน mTORC1 ส่งสัญญาณของเซลล์β-ตับอ่อน ในβเซลล์, leucine ป็ mTORC1 [19,20] ที่ควบคุมการหลั่งอินซูลินและการขยายตัวของมวลβเซลล์ [23-25] Leucine ไม่เพียง แต่เพิ่มการหลั่งอินซูลิน แต่ยังช่วยเพิ่มการส่งสัญญาณอินซูลินในเนื้อเยื่อเป้าหมายอินซูลิน [26] เสริม leucine เรื้อรังยกระดับฐาน phosphorylation กรมสรรพากร 1 ซายน์ 632 และปรับปรุงอินซูลินกระตุ้น phosphorylation สิ้นคิดและ mTOR ในตับกล้ามเนื้อโครงกระดูกและเนื้อเยื่อไขมันของหนูที่เลี้ยงด้วยอาหารที่มีไขมันสูง [26] ในกล้ามเนื้อโครงร่างมนุษย์หลักฐานโดยตรงได้รับการระบุว่าการบริโภคโปรตีนเวย์ยกกิจกรรม mTORC1 [27] ดังนั้น BCAAs นมที่ได้มาโดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine ปรากฏทำงานเป็นผู้สื่อสารที่สำคัญของการให้นมเลี้ยงลูกด้วยนมส่งเสริมการหลั่งอินซูลินและการขยายตัวของมวลβเซลล์ที่จำเป็นสำหรับการที่เหมาะสม mTORC1 ขับเคลื่อนการเจริญเติบโตหลังคลอด. โพรไบโอ-GIP-GH-IGF-1-mTORC1 เดินโพรไบโอขาดมีผลอย่างลึกซึ้งต่อการยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนแปลอาร์เอ็นเอและการเจริญเติบโต [28] นอกจากนี้กระเพาะอาหารของโพรไบโอเพื่อลูกสุกรหย่านมต้นเพิ่มขึ้นหลั่ง GIP ลำไส้ [29] เวย์โปรตีนและ caseins เป็นแหล่งโปรตีนที่อุดมไปด้วยโพรไบโอ อาหารทดสอบ 16.7 กรัมและ 18.2 กรัมโปรตีนเวย์กับคนหนุ่มสาวที่มีสุขภาพดีเพิ่มขึ้นอย่างมากหลั่ง GIP และความเข้มข้นของพลาสม่า GIP ภายหลังตอนกลางวัน [15,16] การสนับสนุนเพิ่มเติมจากข้อมูลของตัวเองในภายหลังตอนกลางวันพลาสม่าระดับ GIP 10 คนหนุ่มสาวที่มีสุขภาพดี (8 เพศชาย 2 หญิง อายุเฉลี่ย 25 ปี) หลังจาก 30 กรัมปริมาณโปรตีนเวย์ (รูปที่ 1) เปปไทด์ไฮโดรไลซ์เวย์โปรตีนที่สามารถแข่งขันได้ยับยั้งการยับยั้งเอนไซม์ GIP dipeptidyl peptidase IV จึงขยาย GIP ทางชีวภาพ [30] GIP อาจไม่เพียง แต่ส่งสัญญาณผ่านแกน Entero-โดดเดี่ยวกระตุ้นการหลั่งอินซูลิน แต่ยังช่วยเพิ่มการหลั่ง GH ของเซลล์ของต่อมใต้สมอง somatotroph ซึ่งแสดง GIP-รับ (GIPR) [31] การเปิดใช้งาน GIPR ยกค่ายที่ไดรฟ์กิจกรรม GH-ก่อการ [31] ดังนั้น GIP ไม่เพียง แต่ตอบสนองต่อระดับน้ำตาลในอาหาร แต่อาจทำงานเป็นเวย์ (โพรไบโอ) -dependent ฮอร์โมน GH กระตุ้นที่เปิดใช้งานทั้งอินซูลินในตับอ่อนเช่นเดียวกับการสังเคราะห์ IGF-1 ตับโปรตีน mTORC1 ขึ้นอยู่กับและการสังเคราะห์ไขมันที่จำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ อย่างน่าทึ่งลบโพรไบโอจากอาหารเลี้ยงเชื้อลดลงอย่างมีนัยสำคัญ hepatocyte IGF-1 สังเคราะห์ [32] ตามรวยเอ็ดเวิร์ดและอัล [9] แสดงให้เห็นว่าการบริโภคนมของเด็กที่เพิ่มขึ้นในซีรั่ม GH และ IGF-1 ระดับและขยับแกน somatotropic ระดับที่สูงขึ้น นอกจากนี้ยังได้รับการพิสูจน์ในวัฒนธรรม hepatocyte แกะที่ IGF-1 การสังเคราะห์อย่างชัดเจนขึ้นอยู่กับความพร้อมของกรดอะมิโนในปริมาณลักษณะอนุ [33] ในวัฒนธรรมหลักของตับหนู IGF-1 แสดงออกขึ้นอยู่กับความพร้อมของกรดอะมิโน [34] นอกจากนี้ปริมาณกรดอะมิโนจำเป็นของอาหารเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการฟื้นฟูที่ดีที่สุดของ IGF-1 หลังจากการอดอาหารเมื่อปริมาณโปรตีนจะลดลง [35] หลักฐานที่ผ่านมาได้รับการให้บริการที่เติมเต็มหลังออกกำลังกายของกรดอะมิโนจำเป็นบวกคาร์โบไฮเดรตเพิ่มขึ้นอย่างมากและ leucine ฟรี IGF-1 ระดับซีรั่มของเพศชายที่มีสุขภาพดี 8 หนุ่ม [36] อินซูลินเพิ่มตับ IGF-1 การสังเคราะห์และช่วยเพิ่มฟรี IGF-1 ทางชีวภาพโดยการยับยั้งการเจริญเติบโตของอินซูลินเช่นตับปัจจัยที่มีผลผูกพันโปรตีน-1 (IGFBP-1) [37-39] IGFBP-2 อาจจะควบคุมคู่กับ GH และอะมิโนกรดความพร้อมทำหน้าที่เป็นหน่วยงานกำกับดูแลหลัก [40,41] ดังนั้นนมกรดอะมิโนที่ได้มาให้เครือข่ายการกำกับดูแลที่มีความซับซ้อน (GH, อินซูลินและกรดอะมิโนโดยเฉพาะอย่างยิ่ง leucine และโพรไบโอ) ที่ช่วยกระตุ้นการล่อง IGF-1-สัญญาณ. thumbnailFigure 1. ค่าเฉลี่ย (± SD) leucine โพรไบโอภายหลังตอนกลางวันและอินซูลินระดับซีรั่ม และระดับพลาสม่า GIP ภายหลังตอนกลางวันหลังจาก 30 กรัมเครื่องดื่มเวย์โปรตีน (WD) 10 อาสาสมัครสุขภาพดี (8 เพศชาย 2 เพศหญิงอายุเฉลี่ย 25.6 ± 6.0 ปี). อะมิโนกรด IGF-1-อินซูลิน mTORC1 เส้นทางส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์แสดงให้เห็นว่าดังกล่าวข้างต้นนมที่ได้มาจากกรดอะมิโนขึ้นควบคุมกิจกรรมการหลั่งของต่อมใต้สมอง (GH หลั่ง) ตับ (IGF-1 หลั่ง) เซลล์β-ตับอ่อน (หลั่งอินซูลิน) ที่ enteroendocrine ลำไส้ K-เซลล์ (หลั่ง GIP) และ L-เซลล์ (GLP-1 หลั่ง) โปรตีนนมเมื่อเปรียบเทียบกับโปรตีนจากสัตว์อื่น ๆ ให้อยู่ในระดับสูงสุดภายหลังตอนกลางวันของ leucine isoleucine BCAAs และ valine [15,16,42] อินซูลินที่ขับเคลื่อนด้วยนม / IGF-1 ส่งสัญญาณบวกกับความอุดมสมบูรณ์ leucine มีเงื่อนไขที่เหมาะสมสำหรับการขึ้นระเบียบของ mTORC1 mediating การเจริญเติบโตและการเร่งการแพร่กระจายของเซลล์ต่อพ่วงของผู้รับนม การบริโภคนมและอาหารที่ถาวรนมที่อุดมตะวันตกจึงหมายถึงการกระตุ้นเศรษฐกิจพื้นฐานสำหรับการเปิดใช้ mTORC1 ยังคงมีผลกระทบทั้งหมดที่ไม่พึงประสงค์ในวัยรุ่นและวัยผู้ใหญ่ [43]. ส่งสัญญาณ microRNA นมบทบาทของmicroRNAs milk's exosomal หลั่ง microRNAs (Mirs) เป็นตัวแทนของ ได้รับการยอมรับใหม่ชั้นที่สำคัญที่สุดของการควบคุมของยีนใน eukaryocytes ซึ่งเล่น

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

นมนามธรรม
ได้รับการยอมรับที่จะเป็นตัวแทนของธาตุอาหารในระบบการส่งเสริมการเจริญเติบโตของทารกแรกเกิดติดอยู่ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม การเจริญเติบโตของเซลล์ที่ถูกควบคุมโดยกลไกเป้าหมายของราปาไมซินพบว่าสารอาหารที่ละเอียดอ่อนซับซ้อน 1 ( mtorc1 ) ยังคงมีการขาดข้อมูลเกี่ยวกับกลไกของ mtorc1 ของการบริโภคนมรีวิวนี้นำเสนอนมเป็น materno เกิดระบบการทำงานโดยการถ่ายทอดตำแหน่งกรดอะมิโน ซึ่งเพิ่มระดับพลาสมากลูโคสขึ้นอยู่กับ insulinotropic พอลิเพปไทด์ ( GIP ) , glucagon เหมือน peptide-1 ( glp-1 ) , อินซูลิน , ฮอร์โมนการเจริญเติบโต ( GH ) และ factor-1 การเจริญเติบโตการ ( IGF-1 ) สำหรับ mtorc1 กระตุ้น คือ นม exosomes ซึ่งประกอบด้วย microrna-21 เป็นประจำ ,ส่วนใหญ่เป็นตัวแทนของพันธุกรรมสำหรับระบบการ mtorc1 ขับเคลื่อนกระบวนการเผาผลาญ ส่วนนมของมนุษย์เป็นอาหารที่เหมาะสำหรับทารกหลังคลอดให้เหมาะสมการเจริญเติบโตและการเผาผลาญเผ่าพันธุ์ - เฉพาะโปรแกรมถาวรสูงนมส่งสัญญาณระหว่างวัยรุ่นและผู้ใหญ่ โดยต่อการบริโภคน้ำนมวัวใหม่อาจส่งเสริม mtorc1 ขับไล่โรคอารยธรรม

คำสำคัญ :กิ่งโซ่กรดอะมิโน ; โรคอารยธรรม กลูโคส ( insulinotropic polypeptide ; glucagon เหมือน peptide-1 ; exosomal MIC ; ลูซีน ; microrna-21 ; นม ; mtorc1 ; การเจริญเติบโตหลังคลอด แนะนำทริป

นมเป็นสารอาหารพิเศษสูง ระบบที่ซับซ้อนที่พัฒนาโดยวิวัฒนาการของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพื่อส่งเสริมการเจริญเติบโตหลังคลอด . ในทางตรงกันข้ามกับการให้อาหารทารกสูตรสังเคราะห์มนุษย์นมช่วยให้การเขียนโปรแกรมการเผาผลาญอาหารที่เหมาะสมและป้องกันโรคอารยธรรมในชีวิต [ 1 ] อย่างไรก็ตาม ต่อการบริโภคของนมและผลิตภัณฑ์จากนม วัวใหม่ในช่วงวัยรุ่นและผู้ใหญ่เป็น evolutionarily นวนิยายพฤติกรรมที่อาจมีผลกระทบต่อสุขภาพของมนุษย์ในระยะยาว [ 2 ]มันคือความตั้งใจของบทความรีวิวนี้จะแก้นมใหม่การทํางานเป็นระบบส่งสัญญาณของวิวัฒนาการ กลไกของนม สัญญาณที่แสดงที่นี่ได้รับการอธิบายโดยแปลงานวิจัยของต่อมไร้ท่อผลของการบริโภคน้ำนมวัวใหม่เช่นเดียวกับนมโคแต่ละส่วนประกอบโปรตีน ( whey โปรตีนเคซีนและ ) โดยใช้มนุษย์ฟังก์ชันที่สำคัญของน้ำนมของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเพื่อส่งเสริมการเจริญเติบโตของกลุ่มและเพื่อให้มั่นใจว่าเหมาะสมเผ่าพันธุ์ - เฉพาะกลุ่มเกี่ยวกับการเขียนโปรแกรม ในระดับโมเลกุล , การเจริญเติบโตของเซลล์ เซลล์ proliferation และสังเคราะห์โปรตีน - ไขมัน anabolic กระบวนการเผาผลาญ ,